JP2002286713A - バイオ流体多噴射器システムの品質管理機構及び方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 プリントされた生物学的分析物の品質管理を
保証する方法および機構を提供する。 【解決手段】 複数の個別流体滴噴射器を備える多噴射
器システムに充填された種々のバイオ流体は、基板１７
２上に流体滴１７４としてプリントされる。バイオ流体
は、少なくともキャリア流体と、試験に使用される生物
物質と、蛍光色素などのマーカとを含む。バイオ流体滴
で構成される生物学的分析物１７０がプリントされる
と、マーカを検出可能なスキャナ１７６により走査さ
れ、各流体滴に対する署名出力信号が求められる。この
署名出力は、バイオ流体に含まれる個々の蛍光マーカか
らの信号を表している。次に、前記走査により求めた署
名出力を、対応する流体滴噴射器に充填されたバイオ流
体に対する予想信号出力と比較し、品質管理を行う。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、多噴射器システム
における品質管理の機構及び方法に関し、より詳細に
は、前記多噴射器システムから噴射した複数のバイオ流
体滴で構成される、プリントされた生物学的分析物（bi
ological assay）の品質維持に関する。

【０００２】

【従来の技術】生物学、遺伝学、薬理学及び医学に関す
る試験など多くの科学試験では、バイオ流体滴の連続す
なわちアレイを使用し、このアレイに対して試験を実施
する。試験によっては、数千ものバイオ流体滴を、予め
知られた多種の特有バイオ流体を含む単一基板上に滴下
することができる。例えば、遺伝的欠陥や他の生化学的
異常を検査する現在の生物学試験では、個々のバイオ流
体を基板上に数千配置する場合もある。予め滴下したこ
れらの流体滴上にさらなるバイオ流体を滴下することに
より相互作用が開始する。その後、このように処理した
生物学的分析物を、流体の物理的特性の変化を観察する
目的で走査する。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記生物学的分析物に
欠陥がある場合、この生物学的分析物を用いて行った試
験は無効となり、試験は正確さを欠くとともに潜在的に
危険な結果を招く。したがって、生物学的分析では適当
なバイオ流体が適切な位置に適量滴下されていることが
重要である。

【０００４】しかしながら、大型滴の分析物（large-dr
op assay）に対して経済的な手法で高品質を保証する、
品質管理の機構及び方法は現在のところ存在しない。

【課題を解決するための手段】本発明は、プリントされ
た生物学的分析物における品質管理を保証する方法及び
機構を提供する。個別の流体滴噴射器を複数備える多噴
射器システムには、種々のバイオ流体が充填されてい
る。バイオ流体には、少なくともキャリア流体(carrier
fluid)と試験に用いられる生物物質と蛍光色素などの
マーカとが含まれる。各流体滴噴射器に充填されたバイ
オ流体に関するデータが、そのバイオ流体の予想される
署名出力（signature output）とともに記憶される。よ
り特定的には、署名出力とはバイオ流体内に含まれる蛍
光マーカの個々の１つから発した信号を表す。バイオ流
体滴で構成される生物学的分析物がプリントされると、
前記マーカを検出可能なスキャナでこの生物学的分析物
を走査し、生物学的分析物の各滴に対する実際の署名出
力信号を求める。続いて、比較処理を行い、走査によっ
て得た実際の署名出力を、対応する流体滴噴射器に充填
されたバイオ流体の予想される署名出力信号と比較す
る。あるいは、生物物質自体にマーカで標識をつけ、そ
れがバイオ流体に含まれることを確証するようにしても
よい。上記比較処理の実行により、適切な生物物質を含
むバイオ流体が適切な流体滴噴射器に充填され、かつそ
の流体滴噴射器が適正に機能していることを確認するこ
とができる。

【０００５】

【発明の実施の形態】図１には、生物学的分析物を高濃
度でプリントできる多噴射器システム（ＭＥＳ）が示さ
れている。本実施形態の多噴射器システム１０は、１０
行のアレイから構成され、各行に１００の流体滴噴射ユ
ニットが含まれる。より特定的には、本実施形態では、
流体滴噴射ユニット１２を第１の行における第１の噴射
器としてもよい。この場合、流体滴噴射器１４は第１行
の１００番目の噴射器であり、流体滴噴射器１６は１０
行目の第１の噴射器であり、流体滴噴射器１８は１０行
目の１００番目の噴射器である。便宜上、図にはこのア
レイの１０００の噴射器のうち選択されたものだけが示
されている。なお、上記以外の数の噴射器を備える多噴
射器システムであっても、本発明の着想による効果を同
様に有する。

【０００６】多噴射器システム１０の流体滴噴射器は、
高濃度の流体滴を噴射できる種々の噴射器の任意のもの
でよい。例えば、かかる流体滴噴射器には、単一部材型
圧電流体滴噴射器、単一部材型音響流体滴噴射器、２部
材型圧電流体滴噴射器、ならびに２部材型音響流体滴噴
射器を含む。

【０００７】ここに説明するバイオ流体噴射ユニット
は、少量のバイオ流体で機能する。例えば、１実施形態
においては、噴射器は、充満時に５０〜１５０マイクロ
リットルのバイオ流体を収容するメイン貯蔵部と、充満
時に５〜２５マイクロリットルのバイオ流体を収容する
噴射貯蔵部とを含む。このように、流体滴噴射ユニット
は極めて少量のバイオ流体で動作する。バイオ流体滴自
体はピコリットルの範囲にしてもよく、このような噴射
器の場合、流体滴の量に関し精度にプラスマイナス２０
％〜プラスマイナス３０％の公差がある。使用されるバ
イオ流体の多くが高価であるため、噴射されるバイオ流
体滴が少量であるのは、流体滴噴射ユニットの有益な特
徴となる。また、必要なのはごく少量のバイオ流体なの
で、使い捨て噴射ユニットを使用するというオプション
も望ましい。

【０００８】また、ここで説明する流体滴噴射ユニット
は高い効率で動作するので、バイオ流体の残留はほとん
ど発生しない。これは、噴射ユニット自体の動作側面
と、噴射ユニットの動作に必要なのがごく少量のバイオ
流体であるという事実の両方による効果である。より詳
細には、システム内部に残留があっても、もともと少量
のバイオ流体のみが使用されているので、動作における
高効率が得られる。好ましい１実施形態において、高効
率とは通常動作において８０％以上のバイオ流体が使用
されることを意味する。

【０００９】上記の説明では、メイン貯蔵部には５０〜
１５０マイクロリットル、噴射貯蔵部には５〜２５マイ
クロリットルのバイオ流体が充填されるとしたが、これ
らの量は、使用する流体滴の大きさ、実行するプリンテ
ィング量、使用するバイオ流体の種類ならびに他のパラ
メータにより変わることもある。

【００１０】再び図１のＭＥＳ１０の構成を参照する
と、円錐端を有するツーリングピン２２，２４，２６の
組が加工されたツーリングプレート２０が示されてい
る。これらのピンはツーリングプレートに正確に組み込
まれ、選択的に流体滴噴射器(例えば噴射器１２〜１８)
と係合する。ピン２２〜２６の使用により、圧電流体滴
噴射装置のノズルまたは音響流体滴噴射装置の開口部を
確実に適切に位置あわせできる。なお、流体滴噴射器１
２〜１８は、圧電式流体滴噴射器、音響型流体滴噴射
器、またはその他の適当な流体滴噴射器のいずれかを表
すものである。

【００１１】ツーリングプレート２０は、スチールまた
は他の適当な材料で作成できる。ツーリングプレート２
０の上面にはプリント回路（PC）基板２８が設けられ、
このPC基板２８の表面から、電源接続ピン３０及び接地
返還接続ピン（ground return connection pin）３２が
延びている。これらの接続ピン３０及び３２は、その一
端部が流体滴噴射器１４に係合し、他端部がＰＣ基板２
８に係合している。電源接続ピン３０はＰＣ基板２８上
に配置された電気トレース３４にさらに接続され、電気
トレース３４はコントローラすなわち駆動チップ３６に
接続されている。コントローラすなわち駆動チップ３６
は、電気トレース３４及び電源接続ピン３０を介して流
体滴噴射器１４に選択的に動力を供給する。さらに詳細
に後述するように、この選択的な動力の供給により、流
体滴噴射器１４が動作する。

【００１２】図示されるように、流体滴噴射器１４は、
その機構が圧電式滴噴射器であるか、音響型滴噴射器で
あるか、または他の噴射器タイプであるかによって、ノ
ズルまたは開口部３８のいずれかを含む。さらに、生物
学的分析物のプリントに使用されるバイオ流体の供給用
充填口４０が設けられている。鎖線で示される充填機構
４１により噴射器を充填してもよい。なお、充填はその
場(オンサイト)で行ってもよいが、好ましい実施形態で
は、充填機構４１により噴射器をオフサイトで充填した
後、充填した噴射器をシステムに設置する。また、ＭＥ
Ｓ１０の異なる噴射器に異なるバイオ流体を充填しても
よい。ツーリングピン２２〜２６及び噴射器の位置合わ
せ溝または開口部を適切に配置することにより、システ
ム１０に対する個々の流体滴噴射器の全体的な配置を、
理想的な配置の何千分の１インチの範囲に確保できる。

【００１３】図２は、ＭＥＳ１０の単一の流体滴噴射器
１４の側面図である。ツーリングプレート２０は、既に
説明したツーリングピン２２及び２４を含む。ピン２６
は、ピン２２の後方に位置するためこの図では見えな
い。ツーリングプレート２０の上面には、貫通穴４２及
び４４を有するＰＣ基板２８が設けられている。ピン２
６用のさらなる貫通穴も同様に設けられている。この図
により明らかなように、接続ピン３０及び３２は、ＰＣ
基板２８の表面から延び、流体滴噴射器１４に適当な位
置にて係合している。例えば、コントローラ３６からの
動力を受ける接続ピン３０は、圧電式または音響型いず
れかの滴噴射器のトランスデューサに機能的に係合して
いる。動力の供給によって噴射器１４が作動し、流体滴
４６が噴射される。接地コンタクトは接続ピン３２によ
り行われる。接続ピン３０及び３２はいずれもばね力を
持つ機構であるポゴピンとして設計できる。よって、ツ
ーリングピン２２，２４，２６の上部に設けられた流体
滴噴射器１４が、対応する位置合わせ穴をピン２２〜２
６のそれぞれが通過するように押下されると、接続ピン
３０及び３２と流体滴噴射器１４とがばね結合し、上述
したような電気的な接触が実現する。

【００１４】基板５０の裏面に静電圧４８を供給するこ
とにより、流体滴を基板へのまっすぐな経路から逸ら
す、流体滴４６への重力および粘性抵抗（viscous dra
g）の影響を相殺することができる。静電圧４８の使用
により強力な引力が供給され、基板５０に滴下される流
体滴４６の配置精度が高まる。このような流体滴の飛沫
は重要な概念であるが、これはわずかな位置合わせミス
によっても流体滴どうしの相互汚染（cross-contaminat
ion）や、すでに発現した生物学的分析物の読み取りミ
スを招く可能性があるためである。

【００１５】図３は、別の多噴射器システム５２の選択
された流体滴噴射器１４の側面図である。この実施形態
においては、回路基板５４がＭＥＳ５２の最も下方に位
置する。電源接続ピン５６及び接地返還接続ピン５８が
ツーリングプレート６４の貫通開口６０及び６２をそれ
ぞれ通過している。このとき、開口６０及び６２をピン
５６及び５８から電気的に絶縁する必要がある。上述の
説明と同様に、ツーリングプレート６４は、その上面か
ら延びるツーリングピン６６及び６８のセットを複数有
している。図３には示されていないが、このツーリング
ピンのセットのうち、図１に示されるような第１のツー
リングピンも図３に設けられている。そして、ツーリン
グピン６６、６８及び接続ピン５６、５８と係合するよ
うに流体滴噴射器１４が配置される。

【００１６】上述の説明では、流体滴噴射器１４がその
上部に載置される円錐形ピンである図２及び図３のツー
リングピンについて説明したが、別の実施形態において
は、これらのツーリングピンを単に流体滴噴射器を通過
するように設計してもよい。この場合、流体滴噴射器
は、ピンそのものあるいはツーリングプレートのいずれ
かから延びる、鎖線で示されるストップ７０または７２
などの所定のストップに当たるまで下方に移動する。ス
トップ７０及び７２は、流体滴噴射器が適当に配置され
るように位置決めされている。この実施形態を実施する
場合、ピン６６及び６８などのツーリングピンの長さを
かなり短くすることができる。このようなツーリングピ
ンの短縮は、流体滴噴射器を通過するピンの部分がプリ
ント平面にまで延びないように行われる。図３に示され
る実施形態においては、ＰＣ基板５４にストップを同様
に設けてもよい。

【００１７】図２及び図３に示される装置のさらなる実
施形態について説明する。図２ではピン３０及び３２、
図３ではピン５６及び５８の２つの接続ピンまたはポゴ
ピンによって励起及び接地返還を実現したが、単一のポ
ゴピンを備える実施形態を使用することもできる。単一
ポゴピンの実施形態では、図２及び図３の励起ピン３０
及び５６はそのまま使用し、図２及び図３の返還または
接地コンタクトポゴピン３２及び５８は、位置合わせ開
口部に相互接続されたツーリングピンによって接地コン
タクトを供給することにより代用してもよい。

【００１８】多噴射器システム１０，５２は、単一部材
型流体滴噴射器への適用を想定してもよい。これらの流
体滴噴射器がバイオ流体を使い切ると、噴射器をツーリ
ングピンから外して新しい噴射器と交換することができ
る。ツーリングピンからの流体滴噴射器の取り外しは、
既知の多くのデザインの任意のもので実行できる。例え
ば、上向きの圧力を印加すると解除できる嵌め合い（sn
ap-fit）による接続を使用してもよい。

【００１９】図４は、さらなる多噴射器システム８０の
上面図である。この実施形態では、個々の流体滴噴射器
を設ける代わりに、サブアレイ８２などの、流体滴噴射
器のサブアレイを用いる。より詳細には、例えば、流体
滴噴射器のリソグラフィー形成工程において、多数の流
体滴噴射器を単一基板８４上に形成する。サブアレイ８
２を使用することにより、ツーリングプレート９２に必
要なツーリングピン８６〜９０のセット数がより少なく
て済む。ただし、電源接続ピンと接地返還接続ピン、及
び電気トレースの数は変わらない。さらに、サブアレイ
８２により、流体滴噴射器の操作がより簡単になる。す
なわち、サイズの小さい個々の噴射器を使用する場合、
よりサイズの大きいサブアレイを使用する場合とは違
い、個々の噴射器の操作によりシステムの煩雑性が増
す。さらに、サブアレイの形成段階において高レベルの
配置精度を獲得できるので、サブアレイの使用により、
より正確な配置が得られる。

【００２０】流体滴噴射器の位置をさらに改善するため
に、図２〜図４に関して説明したような接続ピンを、ピ
ン構造体がある程度の可撓性を持つように設計する。こ
の設計が効果的なのは、このような可撓性が、すでにピ
ンに接続された流体滴噴射器のさらに細かい位置合わせ
に役立つためである。このように、ツーリングプレート
及びそこから延びるピン、さらに流体滴噴射器の接続穴
の製造処理は高レベルの精度で行われるが、これに加え
て、ツーリングピンにばねまたは可撓性が設計されれば
さらなる位置合わせ精度を得ることができる。このよう
なツーリングピンにより、流体滴噴射器は噴射位置に特
定的に位置合わせされるよう、水平方向のＸ及びＹ平面
における動きが可能になる。別の実施形態においては、
流体滴噴射器に形成された貫通穴をばねまたは可撓性の
ある周面を有するように製造し、これによって噴射器を
ツーリングピンに対してしっかりと係合させると同時に
Ｘ及びＹ方向の水平範囲における撓みを可能にする。

【００２１】さらに、流体滴噴射器の位置合わせ溝をＶ
字溝や他のデザインを有するように形成し、噴射器をよ
り正確に位置合わせするためのピンの動きを可能にして
もよい。このような位置合わせ部材及び処理は、位置合
わせの分野では周知である。さらに、上述の実施形態で
は、１つの流体滴噴射器を保持するピンのセットにおい
て３本のピンを使用すると説明したが、他の構成のセッ
トも可能である。例えば、適当な状況においては、２
本、４本あるいは他の数のピンセット構造が最も適当で
ある。

【００２２】図２及び図３には、圧電式流体滴噴射機
構、音響型流体滴噴射機構または他のタイプの噴射器の
いずれにも用いられる、単一部材型流体滴噴射器を使用
する多噴射器システムを示した。図５〜図８には、２部
材型圧電式流体滴噴射機構及び２部材型音響型流体滴噴
射機構のための、多噴射器システム構造の側面図が示さ
れている。

【００２３】図５には、多噴射器システム（ＭＥＳ）１
００と、特にこのシステムの単一噴射器１０２の側面図
が示されている。噴射器１０２は、ツーリングピン１０
４及び１０６に接続されている。前記の例及び後述する
例と同様に、図５では見えないが、例えばツーリングピ
ン１０４の後方に、少なくとも１つのさらなるツーリン
グピンがある。このシステム１００においては、電源接
続ピン１０８及び接地返還ピン１１０が回路基板１１２
から延びている。電源接続ピン１０８はトランスデュー
サ１１４に機能的に接続し、コントローラすなわち駆動
チップから電気トレースを介して電源接続ピン１０８に
動力が供給されると、トランスデューサ１１４が起動さ
れ、ノズル１１６から流体滴が噴射される。

【００２４】図５に示されるバイオ流体滴噴射装置が空
になると、バイオ流体を収容する装置の部分のみが取り
外され、前述のように、トランスデューサ部分はシステ
ムに保持される。図６にこの取り外しの状態が示されて
いる。すなわち、バイオ流体保持部分１１８がツーリン
グピン１０４及び１０６から取り外され、トランスデュ
ーサ１１４は電源接続ピン１０８に接触した状態で維持
されている。したがって、電源接続ピン１０８とトラン
スデューサ素子１１４との接続は半恒久的である。

【００２５】図７及び図８には、２部材型音響式流体滴
噴出機構を用いた複数噴射器システム１２０の構成が示
されている。図７において、流体滴噴射機構１２２は、
ツーリングプレート１２８の適当なツーリングピン１２
４，１２６及び回路基板１３４の電源接続ピン１３０及
び接地返還ピン１３２に機能的に接続し、動作可能な状
態である。カートリッジ１３６に保持されたバイオ流体
を使い切ると、カートリッジ１３６が取り外される。こ
の状態が図８に示されている。カートリッジ１３６を取
り外すと、トランスデューサ／レンズ構造体１４０を含
む音響型流体滴噴射機構の残りの部分が、接続ピン１３
０及び１３２に係合した状態で保持される。

【００２６】図５〜図８において、最初のバイオ流体カ
ートリッジを取り外した後、交換用バイオ流体カートリ
ッジをシステムに挿入することができる。このような交
換用バイオ流体カートリッジまたはホルダの挿入は、ロ
ボットを使用して行ってもよい。なお、上述のシステム
はすべて、図４のサブアレイを使用して実施できる。さ
らに、図２〜図４に関連して説明した別の実施形態も同
様に、図５〜図８の構成に適用が可能である。

【００２７】図１〜図８において説明した多噴射器シス
テム及びその部材は、生物物質を含む生物学的分析物の
生成に使用され、この生物学的分析物に関してハイブリ
ッド形成（hybridization）や他の試験が行われる。１
実施形態では、バイオ流体には既知のタイプのＤＮＡ鎖
が含まれ、これにより未知のＤＮＡ鎖に対する試験を行
う。図１〜図８の多噴射器システムにより達成される目
的は、低コストで多量の生物学的分析物を生成すること
である。特に、前記システムの高速プリント能力によ
り、さらなる試験に使用する生物学的分析物の生成に関
して発生するコストを低減できる。この結果、かかる生
物学的分析物の使用を拡張する際に発生する弊害を、低
コスト及び経済的な実現性により克服することができ
る。

【００２８】ただし、このような生物学的分析物が有用
であるためには、その信頼性が極めて重要であることを
発明者らは認識している。多噴射器システムの目的は、
数百から数千に及ぶ個々のバイオ流体滴を有する分析物
を小領域に生成すること、かつこのような生成を高速で
行うことであるので、滴下されているバイオ流体の正確
性を確証するために品質管理機構及び処理を実施するこ
とが必要である。より具体的には、意図されたバイオ流
体が基板上の意図される位置に確実に配置され、かつこ
のようなバイオ流体滴が適切なサイズ及び形状であるこ
とを保証する必要がある。

【００２９】ある特定の生物学的分析物に対して、多数
の異なるバイオ流体を使用する可能性があるため、意図
されるバイオ流体が意図される流体滴噴射器内に確実に
充填されていることが重要である。ＭＥＳ内のバイオ流
体が適切に充填されていることを保証する特定の１方法
は、各流体滴噴射器のバイオ流体に少なくとも１つのマ
ーカをドープ（添加）する方法である。噴射器のバイオ
流体にマーカを含むことにより、各噴射器に特有のフィ
ンガプリントすなわち署名が形成され、これが検出され
ると、その検出結果により適当なバイオ流体が適当な噴
射器から意図された位置に滴下されていることが確証さ
れる。

【００３０】上記ドーピングの方法及び処理の実行につ
いて、図９から図１９を参照して説明する。図９は、流
体滴噴射プリントヘッド１５０及びプリントヘッド１５
０の動作を制御するプリントヘッドコントローラ１５２
を示すブロック図である。プリントヘッド１５０の各噴
射器は特定的に定められている。例えば、噴射器１５４
を噴射器Ａ１、噴射器１５６をＡ２、噴射器１５８をＡ
３などして定めることができる。各噴射器の指定及び対
応位置はプリントヘッドコントローラ１５２により記憶
される。コントローラ１５２は、別個のコンピュータシ
ステムでもよいし、プリントヘッド１５０上に配置され
たコントローラチップでもよい。

【００３１】流体滴噴射器には特定のバイオ流体が充填
され、このバイオ流体により当該噴射器から吐出される
バイオ流体滴が生成される。バイオ流体には、マーカに
加え、キャリア流体と、単ＤＮＡ鎖または二重ＤＮＡ
鎖、タンパク質または試験及び実験の目的で使用される
他の物質などの生物物質とが含まれる。キャリア流体は
不活性緩衝流体（inert buffer fluid）でもよく、マー
カ及び生物物質はこのキャリア流体中に配置される。

【００３２】動作について説明すると、プリントヘッド
コントローラ１５２は、いつ噴射器が機能して基板上に
バイオ流体を噴出し、生物学的分析物を形成するかを制
御する。ただし、バイオ流体の充填、生物物質の充填ま
たは多噴射器システムの操作においてエラーが発生する
場合もある。そこで、品質管理保証機構により、質の高
い生物学的分析物の出力を保証する。

【００３３】本実施形態においては、バイオ流体にドー
プされたマーカは蛍光色素であり、これによりバイオ流
体の適切な配置を追跡して確認する。ここで、適切な配
置とは、意図された生物物質が適当な位置に適量滴下さ
れていることを意味する。生成された生物学的分析物を
適当なスキャン装置で走査し、その走査結果を標準化さ
れた予想出力に対して照合し、生成された生物学的分析
物の品質及び精度を確認する。

【００３４】より詳細には、蛍光色素は、既知の繰返し
可能な署名またはフィンガプリント信号を生成すること
が知られている。このような色素の１提供元は、オレゴ
ン州ユージーンのモレキュラプローブ（Molecular Prob
e）社である。モレキュラプローブ社は、Alexa Fluor
の登録商標名で蛍光色素シリーズを市販している。キャ
リア流体または生物物質(単ＤＮＡ鎖または二重ＤＮＡ
鎖など)などの他の物質に含まれるまたはドープされる
と、色素は吸収される。大よその吸収及び蛍光放射が、
選択された色素について知られている。

【００３５】例えば、図１０には、１０のAlexaFluor色
素がリストされ、コンジュゲート(共役)に対するその最
大吸収近似値（Abs）と最大蛍光放射がナノメータで示
されている。なお、AlexaFluor６３３，６６０，６８０
の場合、約６５０ナノメートルを超える光に人間の視覚
は反応しないので、遠赤外蛍光色素は、従来の蛍光顕微
鏡を単に使用するだけでは見ることができない。

【００３６】図１１から図１６には、図１０に示した蛍
光色素に対する吸収及び蛍光放射信号が示されている。
図１１から図１６に示されるように、各色素は、他の色
素とは明確に異なるピーク発光出力を有する。このよう
な明確な発光出力は、品質保証処理において効果的に利
用される。さらに、これらの蛍光色素は、複数標識の場
合には集合的に作用させることもできる。特に、これら
の蛍光色素は互いに干渉しないので、１つ以上の色素を
バイオ流体にドープしてもよい。よって、色素の組合わ
せにより、各流体滴噴射器に検出可能な特有の署名を与
えることができる。なお、上述の蛍光マーカはモレキュ
ラプローブ社の製品であったが、他の蛍光マーカも同様
に本発明に使用できる。

【００３７】図１７は、流体滴噴射装置の特有な識別を
実現できる蛍光色素の組合わせの可能性を示す表であ
る。図１７において、左側の列に蛍光色素ＦＬ１〜ＦＬ
６が示されている。ここで対象となるのは、図９に示さ
れている噴射器Ａ１〜ＡＮである。流体滴噴射器Ａ１に
ついては、この噴射器Ａ１に充填されるバイオ流体に、
蛍光色素ＦＬ１，ＦＬ２及びＦＬ３がドープされ、蛍光
色素ＦＬ４，ＦＬ５及びＦＬ６は存在しない。この表の
他の列からわかるように、他の噴射器Ａ２〜ＡＮのそれ
ぞれが蛍光色素ＦＬ１〜ＦＬ６の特有の組合わせを有し
ている。なお、使用する蛍光色素の数、パターンまたは
組合わせは、この表と異なってもよい。

【００３８】図１８を参照し、各流体滴噴射器に対して
特有のフィンガプリントすなわち署名を与えることにさ
らに着目する。図１８においても蛍光色素はＦＬ１〜Ｆ
Ｌ６であるが、対象となる流体滴噴射器はＢ１〜ＢＮで
ある。この充填方式においては、特定の流体滴噴射器が
特定の蛍光マーカの半量のみを有している。例えば、流
体滴噴射器Ｂ１の場合、蛍光色素１及び３（ＦＬ１及び
ＦＬ３）は、同じくＢ１に含まれる蛍光マーカ(ＦＬ２)
に対して量または強度が半分である。Ｂ１〜ＢＮのパタ
ーンは、Ａ１〜Ａｎのパターンとは異なっている。蛍光
色素を、使用しない（０）、半量使用する（１／２）及
び全量使用する（１）ことにより、可能な組合わせの数
が増加し、これによりプリントヘッドの各噴射器を識別
するための色素数を低減することができる。図１７及び
図１８に示したマーカの充填は例示の目的で示されてい
るに過ぎず、実際のドーピングシーケンスとは異なる。

【００３９】半分の量または強度を得るためには、まず
全量すなわち任意の選択値と、それに対応する署名出力
を決定する試験を行う。その後、その量の半量のマーカ
のみをドープし、特定のバイオ流体においてその特定蛍
光マーカが半量の場合の標準出力署名またはフィンガプ
リントを決定する。さらに細かいレベルに対しても同様
の試験を行うことができる。例えば、十分な感度を有す
る装置を使用すれば、１／４量のレベルなどを使用する
こともできる。

【００４０】プリントされる生物物質、キャリア流体、
及び蛍光色素が流体滴噴射器に充填された後、プリント
処理が行われる。図１９に示すように、プリントヘッド
１５０は、プリントヘッドコントローラ１５２に制御さ
れ、基板１７２上に生物学的分析物１７０をプリントす
る。基板１７２は、ペーパー基板でも、ガラス基板で
も、ナイロン膜や他の適当な材料を有する基板でもよ
い。各流体滴は、流体滴噴射器の少なくとも一部のセッ
トに対応する。なお、すべての流体滴噴射器は同時に流
体滴を吐出していない場合もあり、多くの異なる流体滴
噴射を適用して、生物学的分析物を出力することができ
る。ただし、本実施形態では、説明を明瞭にする目的
で、プリントヘッド１５０の流体滴噴射器Ａ１が位置１
（ＰＯＳ１）に流体滴１７４を吐出したと想定する。

【００４１】生物学的分析物１７０は、バイオ流体に含
まれている蛍光色素を検出可能なスキャナ１７６を通過
する。スキャナ１７６の動作は、スキャナコントローラ
１７８により制御される。なお、図ではスキャナコント
ローラ１７８をスキャナ１７６と分離して示している
が、スキャナコントローラ１７８をスキャナ１７６に組
み込んでその一部としてもよい。スキャナ１７６は、蛍
光色素の波長を検出することができる。この実施形態に
おいて実施できる１つのタイプのスキャナが、米国アフ
ィメトリックス社(カリフォルニア州サンタクララ)製の
４２８ＴＭアレイスキャナとして知られている。この特
定スキャナは、蛍光色素の検出において最大６つの異な
る波長を走査できる。

【００４２】生物学的分析物の走査が完了すると、検出
された情報はスキャナコントローラ１７８に送られる。
この実施形態においては、スキャナコントローラ１７８
は、例えば、ＰＯＳ１のバイオ流体滴１７４がＦＬ１，
ＦＬ２及びＦＬ３を全量(１単位)含んでいたことを検出
する。この情報がさらに比較器１８０に送られる。比較
器１８０はスキャナコントローラ１７８とプリントヘッ
ドコントローラ１５２のいずれにも機能的に接続してい
る。プリントヘッドコントローラ１５２からの情報は、
流体滴噴射器Ａ１が位置１(ＰＯＳ１)に配置された流体
滴の滴下を行ったことを表す。そして、流体滴噴射器Ａ
１がＦＬ１，ＦＬ２及びＦＬ３の全量(１単位)を含んで
いたこと、かつこの２つの情報には相関関係があること
がさらに解釈される。こうして、比較処理の結果、噴射
器（Ａ１）が意図された位置において意図されたバイオ
流体を噴射したことが実証される。

【００４３】この比較処理を、生物学的分析物１７０に
関する各流体滴に対して繰り返し行う。各流体滴に対
し、その流体滴を生成すべく機能する流体滴噴射器との
照合で両者が一致した場合、その生物学的分析物は品質
保証試験をパスしたと判定される。一方、比較処理にお
いてなんらかの不一致が認められた場合には、その生物
学的分析物は欠陥があるとして標識し、容認されない。
比較器１８０によって判定された不一致をさらに調査
し、当該分析物に関連づけられた流体滴噴射器の動作に
誤りがあったかどうか、流体滴噴射器に間違ったバイオ
流体が充填されていなかったかどうか、コントローラに
誤ったバイオ流体の情報が記憶されていなかったかどう
か、これらの少なくともいずれかについて判断してもよ
い。

【００４４】なお、この実施形態では６つの蛍光色素が
使用されているので、６周波数を検出できる蛍光スキャ
ナを使用できるが、６つ以上の色素を使用する他の実施
形態では、複数のスキャナを実装してもよいし、６周波
数以上を判定できるスキャナを使用することもできる。

【００４５】別の実施形態においては、蛍光色素などの
マーカを、ＤＮＡプローブなどの生物物質の標識に使用
してもよい。この実施形態では、適切なＤＮＡまたは他
の生物物質が適切な流体滴噴射器に充填されていること
が保証される。例えば、前記実施形態においては、蛍光
色素の組合わせが流体滴噴射器における意図された組合
わせと正確に一致する場合でも、ＤＮＡ鎖などの生物物
質が分離して添加されている場合には、流体滴噴出器が
適切な蛍光色素を有していてもその流体滴噴出器に誤っ
た生物物質が添加されている可能性がある。

【００４６】そこで、生物物質にマーカで標識付けする
ステップを追加し、さらなる品質の保証を得る。特に、
適切な滴下位置、適切なバイオ流体、及び適切噴射動作
を確認できるだけでなく、意図された特定の生物物質が
吐出されたことも同様に確認できる。より詳細には、１
蛍光色素などのマーカにより、ＤＮＡプローブなどの特
定生物物質に標識付けする。特定のＤＮＡ鎖に付けられ
た特有マーカに関する情報は、例えばプリントヘッドコ
ントローラ１５２に記憶される。このような標識付けに
よる標準化された予想出力も同様に記憶される。プリン
トされた生物学的分析物の走査時に、検出された出力放
射値を、キャリア流体におけるマーカの場合と同様に、
標準化された予想値と比較する。この実施形態は、図１
９に示したような構成を使用して実現できる。さらに、
ＤＮＡプローブ物質には１つ以上の蛍光色素を添加して
もよく、これらの色素の強度が異なってもよい。

【００４７】キャリア流体のドーピングとＤＮＡプロー
ブの標識付け、いずれによるバイオ流体の試験において
も、検出が予想される標準放射出力は、品質保証処理の
実施に先立って制御された実験により求める。

【００４８】ＤＮＡ鎖などの生物物質をマーク付けする
ことにより、そのＤＮＡ鎖に添加される分子の量に応じ
て周波数波長にずれが生じる。特定のずれを生じさせる
物質の量がわかれば、噴出された生物物質の量を判断す
ることができる。このずれが期待値以上または未満であ
れば、噴射器における生物物質の充填が過剰または不足
であること、あるいは液滴噴射器が正常に機能していな
いことを意味する。

【００４９】好ましい実施形態においては、生物学的分
析物に含まれる生物物質は単鎖ＤＮＡである。このＤＮ
Ａを使用して、未知のＤＮＡに対する試験を行う。

【００５０】別の実施形態では、２重鎖ＤＮＡの小片を
マーカとして使用する。そして、このＤＮＡの２重鎖に
一致した蛍光色素を添加することにより、この色素がＤ
ＮＡのはしご段に移動する。すなわちこれらの色素は相
互凝結（intercoagulating）色素である。このような作
用によって色素の発光スペクトルにずれが生じる。よっ
てすべての噴射器に一定の２重鎖片を含むことにより、
このずれを利用して品質保証の効果を達成し、さらなる
品質管理チェックを行うことができる。

【００５１】さらなる実施形態においては、色素マーカ
を生物物質に標識付けすることにより、生物物質の年齢
に応じた変更信号が供給される。この方法により、古く
なった生物物質を認識して廃棄することが可能である。

【００５２】以上、蛍光色素をマーカとして説明した
が、本発明が要求する品質保証の確認を提供する他のマ
ーカを使用することも可能である。

【００５３】なお、上記の説明における数字は本発明を
示すものではあるが、これらは例示の目的のみで示さ
れ、例示された実施形態に、本発明の原理による多数の
修正及び適用が可能である。よって、本発明の範囲は請
求項の範囲により定められるものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】 単一部材型または２部材型の流体滴噴射機構
のいずれかを実施可能な多噴射器システムを示す図であ
る。

【図２】 単一部材型機構の単一噴射器を示す多噴射器
システムの側面図である。

【図３】 多噴射器システムの第２実施形態を示す図で
あり、単一の噴射器が示されている。

【図４】 噴射器のサブアレイを実装する多噴射器シス
テムの前面図である。

【図５】 多噴射器システムにおける単一噴射器を示す
図であり、単一噴射器は２部材型圧電流体滴噴射ユニッ
トである。

【図６】 図５の単一噴射器のバイオ流体保持部を取り
外した状態を示す図である。

【図７】 多噴射器システムにおける単一噴射器を示す
図であり、単一噴射器は２部材型音響流体滴噴射機構で
ある。

【図８】 図７の単一噴射器のカートリッジ部分を取り
外した状態を示す図である。

【図９】 流体滴噴射器プリントヘッド及びコントロー
ラを含む構成を示す図である。

【図１０】 本実施形態において使用可能な蛍光マーカ
を示す表である。

【図１１】 図１０のマーカに対する吸収近似出力及び
蛍光放射を示す図である。

【図１２】 図１０のマーカに対する吸収近似出力及び
蛍光放射を示す図である。

【図１３】 図１０のマーカに対する吸収近似出力及び
蛍光放射を示す図である。

【図１４】 図１０のマーカに対する吸収近似出力及び
蛍光放射を示す図である。

【図１５】 図１０のマーカに対する吸収近似出力及び
蛍光放射を示す図である。

【図１６】 図１０のマーカに対する吸収近似出力及び
蛍光放射を示す図である。

【図１７】 バイオ流体に含むことのできる蛍光マーカ
の組み合わせを示す表の例である。

【図１８】 バイオ流体に含むことのできる蛍光マーカ
の組み合わせを示す表の例である。

【図１９】 本発明の実施形態において使用可能なスキ
ャナ、コントローラ、及び比較器を示す図である。

【符号の説明】

１０ 多噴射器システム（ＭＥＳ）、１２，１４，１
６，１８ 流体滴噴射器、２０ ツーリングプレート、
２２，２４，２６ ツーリングピン、２８ プリント回
路基板、３０ 電源接続ピン、３２ 接地返還接続ピ
ン、３４ 電気トレース、３６ 駆動チップ(コントロ
ーラ)、５２ 多噴射器システム（ＭＥＳ）、５４ 回
路基板、５６ 電源接続ピン、５８ 接地返還接続ピ
ン、６０，６２開口部、６４ ツーリングプレート、６
６，６８ ツーリングピン、７０，７２ストップ、８０
多噴射器システム、８２ サブアレイ、８４ 基板、
８６，８８，９０ ツーリングピン、９２ ツーリング
プレート、 １００ 多噴射器システム、１０２ 噴射
器、１１４ トランスデューサ、１１８ バイオ流体保
持部分、１２２ 流体滴噴射機構、１３６ カートリッ
ジ、１４０ トランスデューサ／レンズ構造体、１５０
プリントヘッド、１５２ プリントヘッドコントロー
ラ、１７０ 生物学的分析物、１７２ 基板、１７４
流体滴、１７６スキャナ、１７８ スキャナコントロー
ラ、１８０ 比較器。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベイバー ビー ハディミオグル アメリカ合衆国 カリフォルニア州 マウ ンテン ビュー オークトゥリー ドライ ブ 323 (72)発明者 デイビッド エイ ホリン アメリカ合衆国 カリフォルニア州 ロス アルトス クレイ ドライブ 1675 (72)発明者 ジャーン ヌーランディ カナダ オンタリオ州 ミッシソーガ ソ ーミル バレイ ドライブ 3480 (72)発明者 ジョイ ロイ アメリカ合衆国 カリフォルニア州 サン ノゼ エグゼター コート 5931 (72)発明者 ロバート エイ スプレイグ アメリカ合衆国 カリフォルニア州 サラ トガ ブーゲンビリア コート 14605 Ｆターム(参考） 2G052 AA28 AB18 AB20 AD26 AD46 CA03 CA04 DA08 GA11 JA08 2G054 AA06 AB07 CA22 CA23 CD01 CE02 EA03 GA04 GE01 JA08

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 複数の個別流体滴噴射器を有する多噴射
   器システムを使用し、基板上にプリントされた生物学的
   分析物に対して品質保証チェックを行う方法であって、 キャリア流体と生物物質と少なくとも１つのマーカとを
   含む種々のバイオ流体を、前記多噴射器システムの流体
   滴噴射器に充填するステップと、 前記流体滴噴射器に充填されたバイオ流体に対する予想
   された署名出力信号を記憶するステップと、 前記流体滴噴射器に充填されたバイオ流体からの流体滴
   で構成される生物学的分析物をプリントするステップ
   と、 前記マーカを検出可能なスキャナにより前記生物学的分
   析物の流体滴を走査するステップと、 前記生物学的分析物の流体滴に対する署名出力信号を求
   めるステップと、 特定の流体滴に対して求められた前記署名出力信号と、
   前記特定の流体滴を噴出した流体滴噴射器に充填されて
   いるバイオ流体の前記予想された署名出力信号とを比較
   するステップと、 前記比較ステップの結果、前記予想された署名出力と前
   記求められた署名出力との望ましい相関が得られた場合
   に、バイオ流体の適切な充填、予想された署名出力信号
   の適切な記憶、及びバイオ流体滴の適切な配置を確証す
   るステップと、を含む方法。
2. 【請求項２】 異なる種類のバイオ流体滴を含む生物学
   的分析物をプリントするシステムであって、 それぞれがキャリアと生物物質と蛍光色素の組合わせと
   を含む複数のバイオ流体と、 個別に制御可能な流体滴噴射器のアレイであって、各流
   体滴噴射器が、生物学的分析物のバイオ流体滴として噴
   射される複数のバイオ流体のうち１つのバイオ流体を一
   定量を保持すべく構成された、複数の流体滴噴射器のア
   レイを含むプリントヘッドと、 前記プリントヘッドに機能的に接続され、前記流体滴噴
   射器を選択的に作動させるべく構成され、蛍光色素の組
   合わせを含む、各流体滴噴射器内のバイオ流体の組成に
   関する情報及び各バイオ流体に対する予想される署名出
   力を記憶する、プリントヘッドコントローラと、 前記生物学的分析物の各流体滴を走査し、各流体滴内に
   走査された蛍光色素の組合わせを検出するべく構成され
   たスキャナと、 前記検出された蛍光色素の組合わせを、流体滴位置に対
   して相関させ、各バイオ流体滴に対する検出された署名
   出力を求めるスキャナコントローラと、 前記スキャナコントローラとプリントヘッドコントロー
   ラのいずれにも機能的に接続し、流体滴の予想される署
   名出力を前記流体滴の検出された署名出力と比較するべ
   く構成された比較器と、を備えるシステム。