JP4024523B2 - 多重エジェクタシステム用の検査方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生物学的分析物を作成するように配列された複数のバイオ流体エジェクタを実現する多重エジェクタシステムに関する。
【０００２】
【従来の技術】
生物学、遺伝学、薬理学及び医学に対する試験のような多くの科学的試験は、試験が実行されるバイオ流体液滴のシーケンス又はアレイを用いる。いくつかの試験では、数千ものバイオ流体の液滴が、様々な特殊なバイオ流体を含んでいる単一の基板上に滴下される。例えば、遺伝的欠陥や他の生化学的異常に対する現在の生物学的試験では、数千の個々のバイオ流体がガラス基板上の異なった位置に配置される。その後、別のバイオ流体が同じ位置に滴下されて、相互作用が得られる。この作成された生物学的分析物が、次に、物理的特性の変化を観察するためにレーザでスキャンされる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
この場合、液滴吐出装置が汚染源でないこと、又は、バイオ流体間の相互汚染を発生させないことが重要である。生物学的分析の液滴吐出における別の考慮すべき事項は、そのような実験で使用されるバイオ流体のコストが高いことである。このため、生物学的分析を行うために必要なバイオ流体の体積を最小にすることが望ましい。生物学的分析を行うために使用される現在の装置は、汚染及び相互汚染を避けるように、バイオ流体の液滴を正確に滴下する能力に欠けている。現在の装置はまた、望ましい体積以上のバイオ流体を使用し、また生物学的分析を行うために時間がかかる工程を使用している。
【０００４】
従って、汚染及び相互汚染を避け、液滴吐出プロセスの中で少量のバイオ流体しか使用せず、また生物学的分析の液滴吐出を極めて効率的にかつ経済的にする高いスループットを実現できるバイオ流体を吐出する多重エジェクタシステムの開発が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
バイオ流体のアレイをプリントする多重エジェクタシステムには、プレートの表面から外側に伸びる複数のピンのセットを有するプレートが含まれる。プリント配線基板の表面から伸びる電源接続ピン及びグラウンド帰還接続ピンの対を有するプリント配線基板が含まれる。複数のバイオ流体液滴吐出ユニットが設けられ、これらのユニットには位置合わせ溝及びトランスジューサが含まれる。それぞれの複数のバイオ流体液滴吐出ユニットは、ピンと位置合わせ溝とを嵌合することによって、対応するピンのセットの１つに取り付けられる。電源接続ピンは、それぞれのトランスジューサに接続されて動作状態となり、またグラウンド帰還接続ピンは液滴吐出ユニットのボディ部と接続されて動作状態となる。液滴吐出ユニットには、基板上に吐出される種々のバイオ流体が含まれる。バイオ流体を含んでいる液滴吐出ユニットの確認は、１つの実施形態では、光学スキャナを使用することによって行うことができる。規定の位置で液滴を検出することによって、適切な形状のスポットが基板上に存在し、正確な位置にあることが検証される。
【０００６】
【発明の実施の形態】
図１は、一つの音響型の液滴吐出機構１４の中に挿入された単一の試薬カートリッジ１２を含んだ、液滴吐出ユニット１０の断面図を示す。トランスジューサ１６には、電源１８によってエネルギーが供給される。このトランスジューサ１６は、基板２０の表面に設けてある。基板２０は、１つの実施形態では、ガラスから作られる。基板２０の反対側の表面上には、フレネルレンズなどの集束レンズ構造体がパターン化されるか又は配置されている。フレネルレンズの代わりに、別のタイプの集束構造体も使用することができることは理解されよう。
【０００７】
音響結合層は、音響結合流体２４とすることができ、フレネルレンズ２２と試薬カートリッジ１２との間に配置される。音響結合流体２４は、音響減衰が小さいものから選択される。この用途に対して好ましい音響特性を有する音響結合流体の１つは水である。別の実施形態では、音響結合流体２４は、薄いグリースの層とすることができる。グリース結合は、泡が閉じ込められる可能性をできるだけ少なくするために、結合面が比較的平坦な場合には有用である。
【０００８】
基板２０の上部には、チャンバ３０の内側を規定する壁２６、２８がある。チャンバ３０の中には、試薬カートリッジ１２が配置されている。チャンバ１２の側壁３１は、その外面に膨らんだシール３２を含む。シール３２はカートリッジ１２をチャンバ３０の中に固定し、音響結合流体２４をシール３２の下側に保持する。正確な深さのストッパ３４は、カートリッジ１２を所望の挿入位置に保持する。薄膜３６はカートリッジ１２の下面３７に形成され、フレネルレンズ２２のほぼ上に位置決めされる。膜３６は音響的に薄い膜である。ここで、音響的に薄いと言うことは、膜の厚さがその入射音響エネルギーの５０％以上をカートリッジ１２内のバイオ流体３８に通過させるに十分なほど薄いことを意味する。
【０００９】
動作に当たっては、トランスジューサ１６を付勢すると音波が放射され、この音波は基板２０を通過してフレネルレンズ２２に伝搬する。このレンズは、集束された音響エネルギー波３９を発生する。この音響エネルギー波３９は、音響結合流体２４及び膜３６を通過し、バイオ流体３８のバイオ流体のメニスカス４０面の頂点に達する。集束されたエネルギーをメニスカス４０に与えると表面で破裂が起こり、その結果、カートリッジ１２から基板４６にバイオ流体の液滴が吐出される。吐出されたバイオ流体の液滴は、直径が約15μmまで小さく出来る。しかしながら、この寸法上の制約は使用する物理的構成部品に基づいており、音響型液滴吐出ユニットによって吐出される液滴は、物理的構成部品に対する設計変更に従ってより大きく又はより小さくすることができる。
【００１０】
バイオ流体の液滴が吐出される表面は、全体的に開放とするか又はアパーチャ用プレート又は蓋４４で覆われるかのいずれかである。この蓋４４には適当な寸法のアパーチャ４５があり、この寸法は、液滴吐出との何らかの干渉を避けるために、吐出される液滴の寸法よりも大きい。アパーチャ４５は、アパーチャ４５全域に加わるメニスカス４０の表面張力がバイオ流体３８にかかる重力を十分に超えるような寸法にする必要がある。この設計により、試薬カートリッジ１２がアパーチャ４５と下向きに回転する場合、バイオ流体３８がカートリッジ１２から落下しないようにできる。アパーチャを下向き構造とすることで、ペーパ、ガラス、プラスチック又は他の適当な材料から成る基板４６から落下する可能性がある材料からバイオ流体３８が清潔に保たれる利点がある。
【００１１】
前述した設計によって、試薬カートリッジ１２内のバイオ流体３８が隔離されるため、それが液滴吐出機構１４、又は空気によって運ばれた汚染又は吐出装置が以前使用したバイオ流体による汚染などの他の潜在的な汚染物と接触することが防止される。試薬カートリッジ１２は、音響結合流体２４から薄膜３６によって分離される。カートリッジ全体は、ポリエチレン又はポリプロピレンなどの生物学的に不活性な材料から射出成形される。カートリッジ１２は、薄膜３６及び音響結合流体２４を含む結合界面によって、音響型液滴エミッタ機構１４と動作的にリンクされている。
【００１２】
本発明の具体的な設計例では、トランスジューサ及びレンズの直径は約300ミクロンであり、薄膜３６の厚さは3ミクロンである。この具体的な実施形態では、焦点距離が約300ミクロンで動作周波数が音響型液滴吐出機構１４で周知の約150MHzという設計上の制約のために、メニスカスの位置を理想的な表面レベルから±5ミクロン以内に維持する必要がある。
【００１３】
電源１８は、制御により可変である。電源１８の出力を変化させることによって、トランスジューサ１６が発生するエネルギーを調整し、これにより今度は、吐出されるバイオ液滴４２の体積を変えることができる。
【００１４】
溝付きホールである位置合わせ溝４８、５０は、音響型の液滴吐出ユニット１０を形成する同じリソグラフィプロセスの中で形成される。これらの位置合わせ部材は、この説明の以下のセクションの中で記述するが、個々の液滴吐出ユニット１０を多重エジェクタシステムの中に挿入する場合に使用される。位置合わせ溝４８の後の第３の位置合わせ部材は図示されていない。
【００１５】
図２及び図３に、単式音響型液滴吐出ユニット６０が示されている。この図面では、吐出用リザーバ６２及びメインリザーバ６４が、リザーバ結合部６６により流体連通して配置されている。メインリザーバ６４及び吐出用リザーバ６２が空の初期充填動作においては、毛管現象がメインリザーバ６４から吐出用リザーバ６２へバイオ流体を引き込むことの役に立つ。しかしながら、いったんユニットが呼び水されてアパーチャ４５の底部まで充填されると、液滴が吐出されるにつれて、メニスカス４０の表面張力の復元が使用され、バイオ流体がメインリザーバ６４から吐出用リザーバ６２に吸引される。アパーチャ４５において十分な表面張力を与えるために、充填ポート６８の競合する表面張力を避けるように、アパーチャ４５を充填ポート６８よりもはるかに小さくすることが重要である。また、アパーチャ４５の表面張力は、構造体の高さに対する重力よりも大きくなければならない。これらの力を適当に平衡させることにより、アパーチャの表面張力はバイオ流体を吐出用リザーバ６２内に吸引することができ、メインリザーバ６４が空になるまで吐出用リザーバ６２を満杯に保つことができる。
【００１６】
図２及び図３では、トランスジューサ１６が基板７０の下面に動作可能状態で接続されており、フレネルレンズ２２が薄膜７２の上面に一体化して形成されるため、これらの構成要素は単一のユニット６０の一部として形成される。この実施形態では、図１の音響結合層２４は、本発明の単一コンポーネントの使い捨ての性質のために必要ではない。吐出用リザーバ６２では、バイオ流体３８はフレネルレンズ２２と直接に接触する。メインリザーバ６４は、充填ポート６８から満たされる。位置合わせ溝４８、５０、５２が、図２では示されている。
【００１７】
図４及び図５を参照すると、単式の使い捨て圧電型液滴吐出ユニット８０の側面図及び平面図が示されている。吐出用リザーバ８２は、リザーバ結合部８６によってメインリザーバ８４に接続されている。バイオ流体が、充填ポート８８を経由してメインリザーバ８４に供給される。圧電アクチュエータ９０が、吐出用リザーバ８２の下面９２に動作可能状態で接続されている。吐出用リザーバ８２を規定する上面は、中に吐出ノズル９４を形成している。電源９６が、圧電アクチュエータ９０に接続されている。位置合わせ溝９８、１００、１０２は、吐出ノズル９４を形成する同じプロセスの中で形成される。
【００１８】
動作に当たっては、圧電アクチュエータ９０は、電源９６によって始動され、下面９２と共に、印加電圧に応答してたわみ力を発生する単体構造体を構成する。たわみ力が加えられると、単体構造体が吐出用リザーバ８２の内側に移動して、吐出用リザーバ８２の体積を変化させる。これにより、バイオ流体が吐出用リザーバ８２からノズル９４を通って、バイオ流体の液滴として吐出される。ノズル９４の寸法は、吐出される液滴の寸法に対する制御要因である。
【００１９】
バイオ流体の液滴が吐出用リザーバ８２から吐出されると、吐出用リザーバ内の表面張力によって、メインリザーバ８４内にあるバイオ流体がリザーバ結合部８６を通って吐出用リザーバ８２の中に吸引され、これにより、バイオ流体が補充される。前述した説明と同様に、充填ポート８８の寸法及び構造体の高さに対する重力を考慮することにより、十分な表面張力が得られる。具体例としては、メインリザーバ８４の内部寸法は、長さが1 cmで高さが2.5 mmとなる。全体的な圧電型液滴吐出ユニット８０の幅は、図５に示すように5 mmにできる。複数のバイオ流体を吐出する場合に、この寸法が小さいことにより、システム構成内に極めて多くのエジェクタを集合させることができる。
【００２０】
図４から理解できるように、圧電アクチュエータ９０に接続された下面９２は、全体の圧電型液滴液滴吐出ユニット８０の中に一体である。この構成では、ユニット８０のバイオ流体を消耗すると、ユニット８０全体を廃棄する。
【００２１】
図６及び図７に、使い捨て部分及び再利用部分を有する複式圧電型液滴吐出ユニット１１０の側面図及び平面図を示す。使い捨て部分には、吐出用ノズル１１４を中に一体化している試薬カートリッジ１１２、及びリザーバ結合部１２０を介してメインリザーバ１１８に接続される吐出用リザーバ１１６が含まれる。メインリザーバ１１８からリザーバ結合部１２０経由による吐出用リザーバ１１６へのバイオ流体の送りは、毛管現象によって行われる。充填ポート１２２も含まれる。ユニット１１０の再利用部分には、電源１２６によって給電される圧電アクチュエータ１２４がある。圧電アクチュエータ１２４は、再利用フレーム１２８に含まれる。
【００２２】
ポリエチレン、ポリイミド又は他の薄いプラスチックなどの弾力性の薄膜１３２は、吐出用リザーバ１１６の一部である共に、再利用フレーム１２８の上面のダイアフラム１３０に接着されている。ダイアフラム１３０はステンレススチールとすることができる。バイオ流体の液滴を吐出ノズル１１４から吐出するために、ダイアフラム１３０が単体構造体の一部として動作して、吐出用リザーバ１１６内で必要な体積変化を作り出すように、圧電アクチュエータ１２４に接合、又は、他の方法で接合される。カートリッジ１１２の弾力性の膜１３２は、再利用フレーム１２８内の体積変化を使い捨て部分に伝えるように動作する。位置合わせ溝１３４、１３６、１３８は、吐出ノズル１１４を形成するために使用するプロセスと同じプロセスの間に形成される。一体的に形成される結果、ユニット１１０を多重エジェクタシステムの中に極めて正確に配置することができる。
【００２３】
開示されたバイオ流体液滴吐出ユニットには、メインリザーバ及び吐出用リザーバ内の少量のバイオ流体を使用して機能する。例えば、メインリザーバは１例では、満杯の場合、50から150マイクロリットルのバイオ流体を含み、一方吐出用リザーバは、満杯の場合、5から25マイクロリットルのバイオ流体を含む。このため、説明されたエジェクタユニットが、極めて少量のバイオ流体を用いて動作できことが分かる。バイオ流体液滴はそれ自体、ピコリットルの範囲である。使用されるバイオ流体の多くは高価であるため、少量で動作することはエジェクタユニットについての重要な特徴となる。また、極めて少量のバイオ流体しか必要でないため、使い捨てのエジェクタユニットを使用することが魅力的な選択肢になる。
【００２４】
以上で説明したユニットは高い効率で動作し、バイオ流体の残留はほとんど生じないことがわかる。これはユニット自体の動作上の特徴と、ユニットを動作させるために少量のバイオ流体しか必要としない事実との両方による。特に、もともと使用されるバイオ流体が少量であるため、システム内に残留があるとしても、動作上の高い効率が達成される。１つの好ましい実施形態では、通常の動作のもとで８０％以上のバイオ流体を使用することができる。
【００２５】
前述の説明では、メインリザーバには50〜150マイクロリットル、吐出用リザーバには5〜25マイクロリットルあると述べたが、これらの量は使用される液滴の寸法、実施される吐出量、使用されるバイオ流体のタイプ、並びに他のパラメータにより変わることがある。
【００２６】
メインリザーバと吐出用リザーバとのバイオ流体の量の比率は2:1から10:1が好ましい範囲である。この範囲に設定すると、前記開示された実施形態では、適した表面張力によって、望ましいわずかな量を使用しながら、バイオ流体を吸引を実現できる。しかしながら、バイオ流体の費用及びエジェクタの使用目的を含む要因に基づいて、より大きな比率も選択することができる。
【００２７】
図８は、本発明に基づいて使用することができるプライマー接続体１４０を示す。図８に示すように、このプライマー接続体１４０はノズル９４、１１４の上に配置される。ノズル９４、１１４は、吐出用リザーバ６２、８２、１１６からバイオ流体を排出するように構成されている。動作に当たっては、プライマー接続体１４０は、吐出ノズル９４、１１４の上を移動するロボットのように動作する装置である。プライマー接続体１４０には、真空ユニット１４４に接続される永久ノズル１４２が含まれる。この永久ノズル１４２の周りには、エラストマ又は他の好適な接続材料から作られた使い捨てチューブ１４６が装着される。真空ノズル１４２は、いったん吐出ノズル９４、１１４の上に来ると、下側に移動して、使い捨てチューブ１４６をノズル９４、１１４と緩やかに接触させる。真空引き動作によって、吐出用リザーバ６２、８２、１１６から空気が吸引される。液体検出センサ１４８は、バイオ流体が、吐出用リザーバ内の空気が確実に取り除かれたことを示すように、使い捨てチューブ１４６内のレベルに到達したことを検出する。この呼び水動作によって、適切な初期液滴吐出動作が可能になる。
【００２８】
液滴吐出機構の用途は、多数の異なったバイオ流体の液滴を含む生物学的分析物を作成することである。今説明したタイプの多数の液滴吐出ユニットを採用する生物学的液滴吐出システムを以下で説明する。このシステムは、ＤＮＡや蛋白質などの様々な生物学的材料のアレイを作成することができる。
【００２９】
図９は、高密度の生物学的分析の液滴吐出を可能にする、多重エジェクタシステム（ＭＥＳ）１５０を示す。この実施形態のＭＥＳ１５０は、各行が１００個の液滴吐出ユニットを含む、アレイを１０行有している。本実施形態では、液滴吐出ユニット１５２が第１の行の第１のエジェクタである。液滴吐出ユニット１５３は第１の行の１００番目のエジェクタであり、液滴吐出ユニット１５４は１０番目の行の第１のエジェクタであり、また液滴吐出ユニット１５６は１０番目の行の１００番目のエジェクタである。便宜上、このアレイの１０００個の液滴吐出ユニットから選択された液滴吐出ユニットだけを示している。別の数の液滴吐出ユニットを有する多重エジェクタシステムも、本願の概念を用いて得ることができることが分かる。
【００３０】
ＭＥＳ１５０の構成には、円錐チップ状ピン１６０、１６２及び１６４のセットを中に機械加工されたプレート１５８が含まれる。これらのピンはプレート内に正確に製造されて、図１〜図７の位置合わせ溝（４８〜５２、９８〜１０２、及び１３４〜１３８）に選択的に取り付けられる。ピン１６０〜１６４を使用することにより、圧電型液滴吐出ユニットのノズル又は音響型液滴吐出ユニットのアパーチャの適切な位置合わせを確実に行うことができる。液滴吐出ユニット１５２〜１５６は、圧電型又は音響型の液滴吐出ユニットのいずれかを示していることは理解されよう。
【００３１】
プレート１５８は、スチール又は他の適当な材料から作ることができる。プレート１５８の上面には、プリント配線基板１６６が置かれる。電源接続ピン１６８及びグラウンド帰還接続ピン１７０が、プリント配線基板１６６の表面から伸びている。これらの接続ピン１６８及び１７０は、一端で液滴吐出ユニット１５４に接続し、第２の端部でプリント配線基板１６６と接続する。その上、電源接続ピン１６８はさらに、プリント配線基板１６６上に配置された電気配線１７２に接続され、この電気配線１７２は、コントローラすなわちドライバチップ１７４に接続される。ドライバチップ１７４は、電気配線１７２及び電源接続ピン１６８を介して液滴吐出ユニット１５４に電力を選択的に供給する。以後さらに詳細に説明するが、このように選択的に電力を印加することにより、液滴吐出ユニット１５４を動作させる。
【００３２】
図のように、液滴吐出ユニット１５４が圧電型液滴吐出ユニットであるか又は音響型液滴吐出ユニットであるかによって、ノズル又はアパーチャ１７６のいずれかが含まれる。生物学的分析をプリントするために使用されるバイオ流体を入れるための充填ポート１７８を設ける。各種のバイオ流体を、多重エジェクタシステム１５０の異なったエジェクタの中に入れることができる。ピン１６０〜１６４の配置及び位置合わせ溝の配置を適切に行うことにより、システム１５０の個々の液滴エジェクタユニットの全体的な配置は、１０００個のそれぞれの理想的な位置に対して確実に行うことができる。
【００３３】
図１０を参照すると、多重エジェクタシステム１５０の単式液滴吐出ユニット１５４の側面図が示されている。プレート１５８には、前述したピン１６０及び１６２が含まれている。ピン１６４は、ピン１６０の背後に配置されているため、この図では見ることができない。プレート１５８の上には、スルーホール１８０及び１８２を有するプリント配線基板１６６がある。ピン１６４用のさらなるスルーホールも設けてある。この図で明確に示しているように、接続ピン１６８及び１７０がプリント配線基板１６６の表面から伸びて、液滴吐出ユニット１５４の適当な場所に接続している。例えば、ドライバチップ１７４から電力を受ける接続ピン１６８は、圧電型又は音響型の液滴吐出ユニットのいずれかのトランスジューサと接続して使用可能となる。電力を送ることにより、液滴吐出ユニットを起動して、バイオ液滴１８４を吐出させる。グラウンド帰還接続ピン１７０を使用することによって、グラウンド接触が行われる。両方の接続ピン１６８及び１７０は、バネ仕掛け機構であるバネ付ピンとすることができる。このため、液滴吐出ユニット１５４がピン１６０、１６２、１６４上に置かれて、ピン１６０〜１６４が対応する位置合わせホールを通過するように下側に押されると、接続ピン１６８、１７０と液滴吐出ユニット１５４との間でスプリング結合が行われて、前述した電気的接触が可能となる。
【００３４】
バイオ液滴１８４の重力及び粘性の抗力の影響力に対抗するために、定位電圧１８８を基板１８６の後側に配置することができる。これらにより、基板への真っ直ぐな経路から外れるように液滴を動かすことができる。定位電圧１８８を使用すると強力な吸引力が提供されるため、バイオ液滴１８４を基板１８６上に命中させる精度が増加される。液滴間の相互汚染又は一度発現させた生物学的分析物の測定ミスを引き起こす可能性があるため、わずかな液滴の見当合わせのミスを防ぐことは重要である。
【００３５】
図１１は、別の多重エジェクタシステム１９０から選択された液滴吐出ユニット１５４の側面図である。この実施形態では、プリント配線基板１９２はＭＥＳ１９０の一番下側にある構成部品である。電源接続ピン１９４及びグラウンド帰還接続ピン１９６は、プレート２０２の開口部１９８及び２００を貫通している。このとき、開口部１９８及び２００をピン１９４及び１９６から電気的に絶縁する必要がある。前述した説明と同様に、プレート２０２には、プレートの表面から伸びるピン２０４及び２０６の複数のセットが付いている。図９で示したような、セットの中の第３のピンも、図示はしてないが図１１には設けてある。この後、液滴吐出ユニット１５４が、前述した方法と同様に、ピン２０４、２０６及び接続ピン１９４、１９６と結合して配置される。
【００３６】
前述した説明では、図１０及び図１１のピン２０４、２０６は上に液滴エジェクタ１５４を載せる円錐形ピンとしてきたが、別の実施形態では、これらのピンは単に液滴エジェクタを通過させて、液滴エジェクタが所定のストッパに当たるまで下に動くように設計することができる。これらのストッパは、ピン自体から又は点線で示すストッパ２０７又は２０８のようにプレートから伸びるように配置される。ストッパ２０７及び２０８は、液滴エジェクタの適切な位置合わせができるように位置決めされる。この実施形態を採用すると、ピン２０４、２０６の長さをさらに短くすることができる。液滴エジェクタを貫通するピンの部分が液滴を吐出させる面内に伸びないように、ピンを短くする。図１０に示した実施形態では、ストッパはプリント配線基板１６６、１９２に設けることもできる。
【００３７】
図１０及び図１１に示した装置のさらに別の実施形態も考えられる。図１０では１６８、１７０で、図１１では１９４、１９６で示した２つの接続ピンすなわちバネ付ピンが電源及びグラウンド帰還を与えるように示されているが、単一のバネ付ピンを使用することもできる。単一のバネ付ピンを使用する実施形態では、図１０及び図１１の電源ピン１６８又は１９４はそのまま使用される。しかしながら、図１０及び図１１の帰還すなわちグラウンド接触バネ付ピン１７０及び１９６は、位置合わせ用開口部と相互接続したピン２０４、２０６で代用して電気的に接地することに取って代えることができる。
【００３８】
多重エジェクタシステム１５０、１９０は、単式液滴吐出ユニットに最適であると考えることができる。これらの液滴吐出ユニットがバイオ流体を使い尽くした場合、それらをピンから取り除いて、新しい吐出ユニットと取り替えることができる。液滴吐出ユニットは、上側に圧力を加えて外すことができるスナップ嵌め合い接続などの多くの周知の構造を採ることにより、ピンから取り除くことができる。
【００３９】
図１２を参照すると、さらに別の多重エジェクタシステム２１０の平面図が示されている。この実施形態では、個々の液滴吐出ユニットを取り付ける代わりに、サブアレイ２１４のような液滴吐出用サブアレイを使用する。具体的に言うと、サブアレイ２１４は、例えば、液滴吐出ユニットのリソグラフィ形成プロセスによって、単一基板上に構成される。サブアレイ２１４を使用すると、プレート２２０上のピン２１６〜２２０のセットをより少なくすることができる。しかしながら、電源接続ピン、グラウンド帰還接続ピン及び電気配線は少なくすることはできない。さらに、サブアレイ２１４を使用すると、液滴吐出ユニットの取扱いが一層容易になる。個々のエジェクタユニットの寸法が小さいために、これらを個々のユニットとして取り扱うと、大きなサブアレイを使用する場合とは対照的に、システムの複雑性が増加する。その上、サブアレイを形成すると同時に高精度の位置合わせをすることができるので、サブアレイを使用することにより、一層正確な位置合わせが可能となる。
【００４０】
液滴エジェクタの位置決めをさらに改善するために、図１０〜図１２に関連して説明したような接続ピンは、ある程度の柔軟性をピン構造体の中に持たせるように設計される。この柔軟性はいったんピンに接続された液滴エジェクタに対して、さらに微細な位置合わせを行う場合に有用である。プレート及びそこから伸びるピン並びに液滴エジェクタ上の接続ホールの製造が高精度で行われる一方で、スプリング又は柔軟性を持たせるようにピンが設計されることで、さらなる位置合わせ精度を得ることができる。このようなピンによって、エジェクタが正確に吐出位置に整列するように、液滴エジェクタが水平方向のＸ及びＹ面内で動くことができるようになる。別の実施形態では、液滴エジェクタユニット内に形成されるスルーホールをスプリング又は柔軟性の円周材を用いて製造することで、ピンと確実に接続すると共に、Ｘ、Ｙの水平方向の面内で柔軟に動くことができるようになる。
【００４１】
さらに、液滴エジェクタの位置合わせ溝は、Ｖ溝又はエジェクタをより正確に位置合わせするためにピンを動かすことができる別の設計によって形成することもできる。そのような位置合わせ用の素子及び処理は、位置合わせの分野では周知である。
【００４２】
さらに、前述した実施形態では、液滴エジェクタユニットを保持するピンのセットは３つのピンを使用しているが、他の配列のピンのセットも可能である。例えば、場合によっては、２ピン、４ピン又は他のピンセットの配列が最適になる。
【００４３】
図１０及び図１１は、圧電型液滴吐出機構及び音響型液滴吐出機構の両方について、単式液滴吐出ユニットを使用する多重エジェクタシステムを示した。図１３〜図１６には、複式圧電型液滴吐出機構及び複式音響型液滴吐出機構についての、多重エジェクタシステム構成の側面図が示されている。
【００４４】
図１３は、多重エジェクタシステム２３０、及び、このシステムの１つの液滴吐出ユニット２３２の側面図を示す。液滴吐出ユニット２３２は、ピン２３４及び２３６に結合されている。前述した実施例や以下に述べる全ての実施例と同様に、図面では見えないが、例えばピン２３４の背後に、別のピンもある。このシステム２３０では、電源接続ピン２３８及びグラウンド帰還接続ピン２４０が、プリント配線基板２４２から伸びている。電源接続ピン２３８はトランスジューサ２４４と接続して動作可能となり、電力がコントローラすなわちドライバチップから電源ピン２３８に電気配線を経由して供給されると、トランスジューサ２４４が起動されて液滴を吐出ノズル２５０から吐出させる。
【００４５】
図１３の液滴吐出ユニットのバイオ流体が使い尽くされると、流体を含むユニットの部分のみが取り除かれる。前述したように、トランスジューサの部分はシステム内に残される。図１４は、流体を含むユニットの部分が除かれたことを示している。バイオ流体保持部分２５２が、ピン２３４及び２３６から外されている。トランスジューサ２４４は、電源接続ピン２３８と接触したままである。このため、電源接続ピン２３８とトランスジューサ素子２４４との間の接続は半永久的である。
【００４６】
図１５及び図１６を参照すると、複式音響型液滴吐出機構を使用する多重エジェクタシステム２６０の構成が示されている。図１５では、液滴吐出ユニット２６２はプレート２６８の適当なピン２６４、２６６、並びにプリント配線基板２７４の電源接続ピン２７０及びグラウンド帰還接続ピン２７２と接続され動作可能となる。試薬カートリッジ２７６内に保持されたバイオ流体が使い尽くされると、試薬カートリッジ２７６は除かれる。図１６はこの状態を示している。試薬カートリッジ２７６を除いた場合、トランスジューサ／レンズ装置２７７を含む液滴吐出ユニット２６２の残りの部分は、接続ピン２７０及び２７２との接続を持続する。
【００４７】
図１３〜図１６では、初めのバイオ流体のカートリッジを外した後で、代わりのバイオ流体のカートリッジをシステムの中に挿入することができる。これらの代わりのバイオ流体のカートリッジの挿入は、ロボットを使って行うことができる。前述したシステムは、図１２のサブアレイを用いて実行することができる。さらに、図１０〜図１２に関連して説明した別の実施形態は、図１３〜図１６の装置に等しく適用できる。
【００４８】
前述したように、本発明は、小さな面積の中に多数の液滴吐出ユニットを有する多重エジェクタシステムである。吐出される液滴は、生物学的分析に使用されるバイオ流体である。吐出された液滴が適切に形成され、適切に配置され、また意図された吐出位置に一致することが、本発明の使用目的に対して重要である。特定の生物学的分析に使用される多数の異なったバイオ流体があるため、目指すバイオ流体が目標とする液滴エジェクタの中に配置される保証があることが重要である。ＭＥＳにバイオ流体が適切に充填されていることを確認する１つの方法は、各液滴吐出ユニットのバイオ流体のチャンバ内に蛍光マーカーを設置することである。蛍光マーカは特定の液滴吐出ユニットに固有であるため、適切な流体が意図した位置の適切な液滴吐出ユニットから吐出されていることを確認することができる。
【００４９】
図１７には、液滴吐出ユニット２８６の充填ポート２８４を介してバイオ流体２８２を供給するためのロボット充填システム２８０が示されている。ロボットシステム２８０は、図面では単純化されている。例えば、システム２８０には、液滴吐出ユニット２８６にバイオ流体及びマーカを分配する別個の分配ヘッドが含まれる。多くの異なった物質を液滴吐出ユニットに分配することができるシステム２８０は、この技術分野では周知である。充填動作は、液滴吐出と同じ位置又はこの位置から離れた位置で行うことができる。具体的には、液滴吐出ユニット２８６は充填され、次に、多重エジェクタシステムの位置に送られる。到着すると、液滴吐出ユニット２８６はここでシステムの中に設置される。あるいは、液滴吐出ユニット２８６は多重エジェクタシステムの設置されたままで充填される。
【００５０】
本願で提供する品質管理方法及び品質管理工程は、バイオ流体が実際に液滴エジェクタの中に充填されたことを確認するための試験を行う。
【００５１】
この品質管理を行う１つの実施形態は、液滴吐出動作の前に行われる。特に、いくつかの実施形態では、初期準備動作が行われることに注意されたい。この考えは、例えば、本願の図８の中に示されていた。真空システム１４４は、真空にしてバイオ流体を液滴吐出ユニットから吸引する。この動作の間に、吐出チャンバ内に含まれたある量のバイオ流体が、図８の使い捨て使い捨てチューブ１４６の少なくとも一部の中に吸引される。このため、永久ノズル１４２及び／又は使い捨てチューブ１４６は、初期準備動作の間に吐出された少量の流体を保持する。自動的に制御された初期準備装置が、図１８の基板３０２上に移動され、真空装置を逆転させることにより、ノズル１４２及び／又はチュービング１４６内の材料が基板３０２上に吐出される。このように、初期準備用液滴３００が基板３０２上に形成される。各液滴吐出ユニットに対して別々の永久ノズル１４２及び使い捨てチューブ１４６を用いることが必要である。
【００５２】
つぎに、周知のスプリング動作によって、基板３０２を液滴の有無を検出する光学スキャナシステム３０４に通過させる。コントローラ３０６は、例えば、液滴の位置をノズルとマッチングさせる相関テーブルを持っている。これにより、特定の液滴吐出ユニットが対応付けられる。液滴が適当な位置で検出されない場合は、液滴吐出ユニットが正しくバイオ流体を搭載していないか又は適切に初期準備されていないことを示している。
【００５３】
別の実施形態では、基板３０２上の液滴は、初期準備機構を使用することによって得ることはできないが、初期準備動作が行われた後に得られる。この実施形態では、試験サンプルが、生物学的分析の初期準備の前に作成及びスキャンされる。動作前試験は、液滴吐出ユニットが充填されて、用意されているかどうかを検出するだけではなく、複数の液滴吐出ユニットのそれぞれが動作可能な状態にあることを検出する。特に、個々の液滴吐出ユニットのプリントヘッドが動作していない場合、液滴はスポットを置くべき基板上には検出されない。このことは、液滴吐出ユニットが正しく搭載されていないか、又は正しく用意されていないことを示している。いずれの場合でも、検出された液滴吐出ユニットをより詳細に調査する必要がある。このため、この動作前試験は、バイオ流体の搭載を検証することだけでなく、適切な吐出動作が行われていることを検証するために使用することができる。前述した実施形態では、全ての液滴エジェクタに対して、バイオ流体の適切な配置及び液滴エジェクタの動作が確認試験される。別の実施形態では、各液滴吐出ユニットよりも少ない数が試験される。このシナリオでは、サンプリング動作を行って、システムが動作しているかどうかを決定する。このサンプリングは、動作確認に各液滴吐出ユニットをチェックするのではなく統計的な基準を使用している点で、前述した実施形態より正確ではない。この運用の利点は、試験速度が増加することである。
【００５４】
図１９は、多重エジェクタシステム内の液滴吐出ユニット３１２のような液滴吐出の適切な動作を検出するための別の実施形態を示している。具体的には、レーザビーム３１５が液滴吐出ユニット３１２によって吐出されたバイオ液滴３１６を横切るように、レーザ３１４が配置されている。レーザビーム検出器３１７が、レーザ３１４から入る信号を検出するように配置されている。このシステムは、液滴吐出ユニット３１２から飛行する液滴に対するレーザ散乱動作を利用している。検出器３１７からの検出結果は、コントローラ３１８に送られる。このコントローラ３１８は、液滴吐出ユニットが適切に動作しているかどうかを確定するためにどの液滴吐出ユニットを試験するかを決定する。この図は単一の液滴吐出ユニットを示しているが、複数のレーザ３１４及び検出器３１７のシステムを導入して、複数の液滴吐出ユニットを同時に検証することもできる。各液滴吐出ユニットを試験するために、多重エジェクタシステムを移動させ、又は、レーザ３１４及び検出器３１７の組合わせを多重エジェクタシステムの全体にわたって移動させることもできる。検出機構の変形例は、当業者には周知であろう。
【００５５】
以上説明したように、多重エジェクタシステムは、１００から１０００以上の範囲にわたる複数の液滴吐出ユニットを極めて小さくコンパクトな面積の中で動作させることが目的であり、適切な動作についての検証は、液滴の位置決めの品質及び精度を向上させる重要な利点である。このため、場合によっては、２つ以上の実施形態が一つのシステムに用いられる。これにより、バイオ流体が適切に液滴吐出ユニットの中に充填されたこと、初期準備動作が適切に行われたこと、また液滴吐出ユニットが実際に正しく動作していることの確実性が向上する。
【００５６】
概略検査、すなわち初期準備試験の実施形態では、実施形態の中で開示された光学スキャナ３０４は、液滴の位置及び組成の特異性はプライオリティが高く場合に、バイオ流体の存在のみを検出する試験に用いることができる。他方、より精巧なスキャニング動作を初期準備後の液滴に対して行うことで、液滴の存在だけでなく、それらの位置、組成及び寸法についてのより詳細な検証を確実できる。
【００５７】
図２０を参照すると、本発明の動作可能システム３２０が示されている。このシステム３２０には、バイオ流体の液滴を受けることができる基板ロール３２２が含まれる。この基板は、周知の基板運用機構によって、多重エジェクタシステム３２４を通過するように移動される。この多重エジェクタシステム３２４には、移動する基板上の所定の位置にバイオ流体の液滴を滴下するように配列された、複数の液滴吐出ユニットが含まれる。１つの実施形態では、全ての液滴吐出ユニットが、通過する基板上に絶えず液滴を吐出する。液滴が確実に適切に配置されるように、基板の速度がコントロールされて、生物学的分析物３２６を作成する。次に、生物学的分析物３２６は、光学スキャナシステム３２８を通過する。この構成では、生物学的分析物３２６内の各液滴が試験されて、適切な吐出動作が確認される。このため、前述した実施形態では、多重エジェクタシステムの試験は生物学的分析の液滴吐出の前に行われたが、この実施形態では、作成された各生物学的分析物のそれぞれ又はいくつかのサブセットが試験される。作成された生物学的分析物は、連続ロール３２２上に保持されるか、又は、シートに別々に切り離される。
【００５８】
滴下された基板上のバイオ流体についての実際の試験は、液滴間の何らかの相互作用を発見することが目的である。このため、システム３２０は、単一のスペースに２つ以上の液滴を吐出することができる。または、点線で示したさらに別の多重吐出システム３３０をシステム３２０の中に備えて、第２の液滴のセットを提供することができる。さらに別の光学スキャナシステム３３２をこの場合も備えて、第２の液滴が適切に吐出されているかどうかを検出できる。２つ以上の多重エジェクタシステムに対して単一の光学スキャナシステムしか備えていない場合、最後の液滴が吐出された後に検出が行われる。
【００５９】
音響型液滴吐出ユニット及び圧電型液滴吐出ユニットについての実施形態を述べているが、本発明は、他の液滴吐出機構及び汚染を避けることが有益なバイオ流体以外の流体に対しても適用できる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 音響型液滴吐出機構内に挿入された試薬カートリッジの断面図である。
【図２】 別の実施形態の単式音響型液滴吐出機構の平面図である。
【図３】 別の実施形態の単式音響型液滴吐出機構の側面図である。
【図４】 単式圧電型液滴吐出機構を示す図である。
【図５】 単式圧電型液滴吐出機構を示す図である。
【図６】 複式圧電型液滴吐出機構を示す図である。
【図７】 複式圧電型液滴吐出機構を示す図である。
【図８】 単式及び複式圧電型液滴吐出機構に使用される使い捨て式プライマー接続体を示す図である。
【図９】 多重エジェクタシステムを示す図である。
【図１０】 単式のエジェクタ機構を有する多重エジェクタシステムの側面図である。
【図１１】 単式のエジェクタ機構を有する多重エジェクタシステムの別の実施形態を示す図である。
【図１２】 エジェクタのサブアレイで構成される多重エジェクタシステムの正面図である。
【図１３】 複式圧電型液滴エジェクタが設置された多重エジェクタシステムを示す図である。
【図１４】 複式圧電型液滴エジェクタが取り外された多重エジェクタシステムを示す図である。
【図１５】 複式音響型液滴吐出エジェクタが設置された多重エジェクタシステムを示す図である。
【図１６】 複式音響型液滴吐出エジェクタが設置された多重エジェクタシステムを示す図である。
【図１７】 バイオ流体を供給するロボット充填手段を示す図である。
【図１８】 本発明による初期準備試験を示す図である。
【図１９】 液滴エジェクタの動作確認用のレーザ散乱検出器を説明する図である。
【図２０】 本発明を用いたシステムを説明する図である。
【符号の説明】
１４ 音響型液滴吐出機構、１２，１１２，２７６ 試薬カートリッジ、１０，１５２，１５３，１５４，１５６，２３２，２６２，２８６，３１２ 液滴吐出ユニット、１６，２４４ トランスジューサ、１８，９６，１２６ 電源、２０ 基板、２４ 音響結合層、２２ フレネルレンズ、３０ チャンバ、２６，２８ 壁、３１ 側壁、３２ シール、３４ ストッパ、３６，７２ 薄膜、３７ 下面、３８，２８２ バイオ流体、３９ 音響エネルギー波、４０ メニスカス、４６，１８６，３０２ 基板、４４ 蓋、４５ アパーチャ、４２，１８４，３１６ バイオ液滴、４８，５０，５２，９８，１００，１０２，１３４，１３６，１３８ 位置合わせ溝、６０ 単式音響型液滴吐出ユニット、６２，８２，１１６ 吐出用リザーバ、６４，８４，１１８ メインリザーバ、６６，８６，１２０ リザーバ結合部、６８，８８，１２２，１７８，２８４ 充填ポート、８０ 圧電型液滴吐出ユニット、９０，１２４ 圧電アクチュエータ、９２下面、９４，１１４，２５０ 吐出用ノズル、１１０ 複式圧電型液滴吐出ユニット、１２８ 再利用フレーム、１３０ ダイアフラム、１３２ 弾力性の膜、１４０ プライマー接続体、１４２ 永久ノズル、１４４ 真空ユニット、１４６ 使い捨てチューブ、１４８ 液面検出センサ、１５０，１９０，２１０，２３０，２６０，３２４，３３０ 多重エジェクタシステム（ＭＥＳ）、１５８，２０２，２２０，２６８ プレート、１６０，１６２，１６４ 円錐チップ状ピン、１６６，１９２，２４２，２７４ プリント配線基板、１６８，１９４，２３８，２７０ 電源接続ピン、１７０，１９６，２４０，２７２ グラウンド帰還接続ピン、１７２ 電気配線、１７４ ドライバチップ、１７６ ノズル又はアパーチャ、１８０，１８２ スルーホール、１８８ 定位電位、１９８，２００ 開口部、２０４，２０６，２１６，２１８，２２０，２３４，２３６，２６４，２６６ ピン、２０７，２０８ ストッパ、２１４ サブアレイ、２５２バイオ流体保持部分、２７７ トンラスジューサ及びレンズ部分、２８０ ロボット充填システム、３００ 初期準備用液滴、３０４，３２８，３３２ 光学スキャナシステム、３０６，３１８ コントローラ、３１４ レーザ、３１５ レーザビーム、３１７ レーザビーム検出器、３２０ 動作可能システム、３２２ 基板ロール、３２６ 生物学的分析物。

Claims (2)

1. 多重エジェクタシステムに含まれるバイオ液滴吐出ユニットの検査方法であって、
   弾力性のチューブが周りを取り巻いている永久ノズルを有する真空ユニットを備えた初期準備システムを、多重エジェクタシステムの液滴吐出ユニットに接触させるステップと、
   液滴吐出ユニット内に存在する流体を、少なくとも１つの永久ノズル及び弾力性のチューブの中に吸引させる吸引動作を実施するステップと、
   初期準備システムの多重エジェクタシステムとの接触を外すステップと、
   初期準備システムを試験基板上に移動させるステップと、
   吸引動作を逆転させて、永久ノズル又はチューブ内の流体を試験基板上に吐出させるステップと、
   試験基板をスキャニングして、特定の液滴吐出ユニットに対応する真空ユニットが流体を放出したかどうかを検出するステップと、
   スキャニングから、多重エジェクタシステムの液滴吐出ユニットが流体で充填されているかどうかを確定するステップと、
   を備えることを特徴とする方法。
2. 請求項１に記載の液滴吐出ユニットの検査方法であって、
   多重エジェクタシステムの各バイオ流体の液滴吐出ユニットを検査することを特徴とする方法。

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