KR20220027867A - 물질 및 실험기구 이송의 효율적인 경로를 구현하는 실험실 자동화 시스템 - Google Patents

물질 및 실험기구 이송의 효율적인 경로를 구현하는 실험실 자동화 시스템 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따르면, 실험실 자동화 시스템에서 소스 어레이의 소스 포인트에서 목적지 어레이의 목적지 포인트로 대상물을 이송하기 위해 사전 정의된 이송의 시퀀스 순서를 결정하기 위한 시스템, 방법 및 컴퓨터 판독 가능 매체가 제공된다. 다음 이동으로의 각 전이를 위해, 현재 및 다음 이송 위치 간의 제1 및 제2 컴포넌트 이동 비용이 결정된다. 전이 이동 비용은 제1 및 제2 컴포넌트 이동 비용으로부터 결정된다. 사전 정의된 이송의 각 시퀀스 순서의 비용은 상기 이송의 각 순서에 대한 전이 이동 비용의 총계를 기반으로 한다. 분석된 시퀀스 순서는 비용이 가장 낮은 시퀀스 순서를 기반으로 할 수 있다.

Description

물질 및 실험기구 이송의 효율적인 경로를 구현하는 실험실 자동화 시스템
본 출원은 2019년 6월 27일에 출원된 미국 출원 제62/867,447호의 우선권익을 주장하고, 본 명세서에 그 전체가 참조로 포함되어 있다.
본 출원은 2016년 4월 27일에 출원된 미국 출원 제15/140,296호의 우선권을 주장하며, 2017년 4월 26일에 출원된 국제 출원 PCT/US2017/029725(미국 특허 공보 제US 2017/0316353호); 미국 특허 제9,988,624호; 및 2017년 10월 26일자로 출원된 미국 출원 제62/577,615호의 우선권을 주장하는 국제 출원 PCT/US2018/057583(공개 번호 WO/2019/084315)에 관한 것으로, 이들 모두는 본 명세서에 참고로 포함되어 있다.
본 개시내용은 일반적으로 유기체의 하이스루풋(high-throughput) 유전공학에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 각각 소스 및 목적지 어레이 상의 소스 및 목적지 포인트 사이의 여러 액체 이송의 이동 비용(예를 들어, 경로 거리)을 감소시키는 것에 관한 것이다.
배경 기술에서 논의된 주제는 배경 기술에서 언급된 결과로서 단순히 선행 기술로 간주되어서는 안 된다. 마찬가지로, 배경 기술에서 언급되거나 배경 기술의 주제와 관련된 문제는 선행 기술에서 이전에 인식된 것으로 가정되어서는 안 된다. 배경 기술의 주제는 단지 그 자체로 청구된 기술의 구현에 해당할 수 있는 다른 접근 방식을 나타낸다.
미생물 공학을 통해 새로운 화학 물질, 고급 재료 및 의약품을 만들 수 있다. 균주 설계 회사는 자체적으로 또는 제3자를 대신하여 수율, 생산성, 성장률 및 역가와 같은 아웃풋 특성을 개선함으로써 미생물 숙주의 대사 생산을 향상시키기 위해 이전에 설명된 DNA 세그먼트를 수정할 수 있다.
살아있는 세포와 같이 충분히 이해하지 못한 시스템의 성능을 최적화하기 위한 한 가지 접근법은 많은 다른 유전자 변형을 테스트하고 어떤 것이 가장 잘 수행되는지 경험적으로 결정하는 것이다. 이 큰 조합 공간에서 하이스루풋 스크리닝을 탐색하기 위해, 실험실 시스템은 로봇 액체 핸들러를 사용하여 뉴클레오티드, 효소(예를 들어, DNA 중합효소) 및 기타 시약을 변경될 게놈을 가진 미생물과 같은 미생물을 포함한 마이크로플레이트(다르게는 본 명세서에서 "플레이트"라고 함)의 웰로 옮길 수 있다. 그런 다음, 조작된 유기체를 발효시켜 관심 제품을 생산할 수 있다.
액체 핸들러의 한 유형은 어코스틱 액체 핸들러로서, LABCYTE사에서 제공하는 ECHO® 시리즈와 같은 어코스틱 액체 핸들러는 고도로 집속된 사운드 에너지를 사용하여 초소형(예를 들어, 2.5 nL, 25nL) 액적이 소스 웰에서 이탈해 목적지 웰에 증착되게 하는 기술이다. 더 큰 양의 액체(본 명세서에서 사용되는 "대상물"의 예)를 이송하기 위해, 다수의 액적을 소스 웰에서 목적지 웰로 이송할 수 있다. 예를 들어, ECHO® 550은 384 또는 1536 웰 소스 플레이트에서 96, 384, 1536 및 3456 웰 목적지 플레이트로 액체를 이송할 수 있다. 액체 핸들러는 액체를 슬라이드와 같은 다른 어레이로 옮길 수도 있다.
어코스틱 액체 핸들링 이송을 위한 상업적으로 이용 가능한 경로 결정 소프트웨어 툴은 LABCYTE ECHO® Plate Reformat 애플리케이션이다. 이 소프트웨어는 이송이 발생하는 순서를 수정하여 예시적인 이송 세트의 총 실행 시간을 상당히 줄일 수 있다.
다른 도구들은 액체를 분배하기 위한 효율적인 경로를 개발하는 문제를 고려했다. 예를 들어, A. Peddi, et al.의 Efficient and Effective Path for Automated Dispensing of Bio-Precipitant Solutions, Proceedings of the 2005 IEEE International Conference on Automation Science and Engineering, 2005년 8월 1-2일("Peddi")는 용액을 웰에 전달하는 로봇 시스템의 디스펜싱 팁의 경로 길이를 줄이는 것을 탐색한다. 이 논문은 외판원 순회 문제를 해결하는 기술이 최고의 휴리스틱(heuristic)하다고 결론지었다.
종래의 접근법에 비해, 어코스틱 액체 취급 시스템과 같은 액체 취급 시스템에서 어레이-대-어레이 이송 세트에 대한 비용(예를 들어, 시간)을 줄이는 것이 바람직하다.
액체 핸들러는 합성 미생물의 하이스루풋 제조 및 분석에 사용되는 자동화 로봇 시스템의 중요한 부분을 형성한다. 액체 핸들러는 소스 플레이트의 웰에서 목적지 플레이트의 웰로 일정량의 액체를 옮기는 데 사용할 수 있다. 특히, 어코스틱 액체 핸들러는 소스 플레이트 위에 위치된 인버터형 목적지 플레이트를 사용한 다음 어코스틱 트랜스듀서를 사용하여 소스 플레이트에서 목적지 플레이트로 "점프"하는 액적의 형성을 유도한다.
전형적인 애플리케이션에서, 액체 핸들러는 각각의 이송에 대한 소스 및 목적지 어레이 포인트(예를 들어, 플레이트 웰)의 윤곽을 나타내는 이송 리스트를 제공받는다. 이 이송 맵(피크 리스트)의 레이아웃에 따라, 이송이 발생하는 순서는 모든 이송을 실행하는 데 걸리는 총 시간에 큰 영향을 줄 수 있다. 본 개시내용의 실시예는 종래 기술에 비해 총 이송 비용(예를 들어, 시간)을 크게 감소시키거나 알고리즘에 충분한 계산 시간이 주어진 경우 총 이송 비용을 심지어 최소화하기 위해 일련의 액체 이송에 대한 순서를 결정한다.
본 개시내용의 실시예는 이송의 저비용 시퀀스 순서를 결정하는 데 사용되는 비용 함수를 제공한다. 그러한 순서를 결정하기 위해, 본 개시내용의 실시예는 외판원 순회 문제("TSP", Traveling Salesman Problem) 해결자 소프트웨어 툴와 같은 상업적으로 이용 가능한 경로 결정 소프트웨어 툴에 대한 입력으로서 비용을 제공한다. 본 개시내용의 실시예에 따르면, 비용 함수는 어코스틱 트랙스듀서 및 목적지 플레이트와 같은 2개의 이동 컴포넌트가 있는 어코스틱 액체 핸들러를 위해 설계된다. EDC BIOSYSTEMS™ ATS GEN5와 같은 기타 어코스틱 액체 핸들러에서는, 트랜스듀서가 고정된 상태로 있는 반면, 소스 및 목적지 플레이트가 이동한다.
본 개시내용의 실시예에 따르면, 소스 및 목적지 포인트가 액체 이송 위치(본 명세서에서 "노드"라고도 함)에서 정렬될 때 액체 이송이 발생한다. 본 개시내용의 실시예에 따르면, 어코스틱 액체 이송을 위해, 어코스틱 트랜스듀서는 또한 소스 웰 위치와 정렬된다. 본 개시내용의 실시예에 따르면, 제1 및 제2 컴포넌트(예를 들어, 트랜스듀서 및 목적지 플레이트)는 새로운 액체 이송 위치로 별도의 경로를 따라 이동한다.
"투어(tour)"는 액체 이송의 시퀀스 순서를 의미한다. 한 액체 이송 위치에서 다른 액체 이송 위치로의 각 전이에는 비용(예를 들어, 거리)이 발생한다. 본 개시내용의 실시예에 따르면, 별도의 제1 및 제2 컴포넌트 경로에 대해 별도의 비용이 발생한다. 본 개시의 실시예에 따르면, 하나의 액체 이송 위치에서 다음으로의 전이를 위한 비용은 제1 및 제2 컴포넌트에 대한 이동 비용의 최대값을 포함한다. 본 개시내용의 실시예에 따르면, 투어 비용은 투어를 따른 액체 이송 위치 사이의 각각의 전이에 대한 비용의 합이다. 본 발명의 실시예는 가장 낮은 비용의 투어를 선택한다.
보다 일반적으로, 본 개시내용의 실시예는 2개의 컴포넌트가 움직이는 반면 제3의 컴포넌트는 고정된 상태로 유지되는 어코스틱 트랜스듀서 또는 다른 액추에이터가 있는 실험실 자동화 시스템에 대한 비용 함수를 계산하며, 2개의 이동가능한 컴포넌트는: 소스 어레이, 목적지 어레이 또는 액추에이터의 3개 컴포넌트들 중 임의의 2개일 수 있다. 각 어레이(예를 들어, 플레이트, 튜브 랙)는 각각 웰, 튜브 또는 기타 포인트가 있는 기타 실험기구와 같은 일정량의 액체 또는 기타 "대상물"이 오가며 이송되는 포인트들의 배열(예를 들어, x-y 면에서 부피 또는 면적)일 수 있다.
본 개시내용의 실시예는 소스 어레이(예를 들어, 플레이트, 튜브 랙)의 복수의 소스 포인트(예를 들어, 웰, 튜브)에서 목적지 어레이의 복수의 목적지 포인트까지 대상물(예를 들어, 일정량의 액체, 튜브, 파우더)을 이송하기 위한 복수의 사전 정의된 이송의 시퀀스 순서를 결정하기 위한 컴퓨터 구현 방법, 시스템, 및 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체로서, 실험실 자동화 시스템(예를 들어, 액체 핸들러, 튜브 분류기, 파우더 핸들러)이 소스 어레이, 목적지 어레이 또는 액추에이터(예를 들어, 음향, 공압, 진동)의 세 가지 컴포넌트 중 적어도 제1 컴포넌트 및 제2 컴포넌트를 포함하는 컴퓨터 구현 방법, 시스템, 및 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체를 제공한다.
본 명세서에 설명된 바와 같이, (a) 복수의 사전 정의된 이송의 다음 이송으로의 각각의 고유한 전이에 대해, 각각의 이송은 한 이송 위치에 대응하며, 본 개시의 실시예는 (i) 현재 이송 위치와 다음 이송에 해당하는 다음 이송 위치 사이에서 제1 컴포넌트의 제1 컴포넌트 이동 비용을 결정하고; (ii) 현재 이송 위치와 다음 이송 위치 사이에서 제2 컴포넌트의 제2 컴포넌트 이동 비용을 결정하며; 및 (iii) 복수의 전이 이동 비용 중 전이에 대한 전이 이동 비용을 제1 컴포넌트 이동 비용과 제2 컴포넌트 이동 비용의 최대값으로 결정하고, 상기 현재 이송 위치는 복수의 사전 정의된 이송 중 현재 이송을 위해 현재 목적지 포인트에 대한 현재 소스 포인트의 위치 지정에 해당하며, 상기 다음 이송 위치는 다음 이송을 위해 다음 목적지 포인트에 대한 다음 소스 포인트의 위치 지정에 해당한다. 본 개시내용의 실시예(b)는 복수의 전이 이동 비용에 적어도 부분적으로 기초하여 복수의 사전 정의된 이송의 분석된 시퀀스 순서를 결정한다.
본 개시내용의 실시예에 따르면, 복수의 투어(tours) 중 각각의 투어는 복수의 사전 정의된 이송의 고유한 시퀀스 순서를 포함하고, 상기 방법은 투어에 대한 전이 이동 비용의 총계에 적어도 부분적으로 기초하여 각 투어의 비용을 결정하는 단계를 더 포함한다. 본 개시의 실시예에 따르면, 복수의 투어는 복수의 사전 정의된 이송의 시퀀스 순서의 모든 조합에 해당한다. 본 개시의 실시예들에 따르면, 각 투어의 비용은 투어에 대한 전이 이동 비용의 합을 포함한다. 본 개시의 실시예들에 따르면, 분석된 시퀀스 순서를 결정하는 단계는 가장 낮은 비용을 갖는 투어에 적어도 부분적으로 기초한다. 본 개시의 실시예에 따르면, 복수의 사전 정의된 이송의 분석된 시퀀스 순서를 결정하는 단계는 외판원 순회 문제를 푸는 것을 포함한다.
개시 내용의 실시예에 따르면, 실험실 자동화 시스템은 액체 핸들러를 포함하고, 대상물은 액체이며, 분석된 시퀀스 순서에 따라 제1 및 제2 컴포넌트가 이동한다. 본 개시의 실시예에 따르면, 액추에이터는 어코스틱 트랜스듀서이다.
본 개시의 실시예에 따르면, 제1 및 제2 컴포넌트는 이동가능하고 3개의 컴포넌트 중 제3 컴포넌트는 고정된 채로 유지된다. 본 개시내용의 실시예에 따르면, 3개의 컴포넌트 중 제3 컴포넌트는 또한 다음 이송을 위한 다음 이송 위치에 위치된다. 본 개시내용의 실시예에 따르면, 위치결정은 정렬을 포함한다. 본 개시의 실시예들에 따르면, 각각의 전이 이동 비용은 거리, 또는 거리 및 이동 시간의 함수이다.
본 개시물의 실시예들에 따르면, 목적지 어레이는 소스 어레이가 상주하는 평면에 평행한 평면에 상주한다. 본 개시의 실시예에 따르면, 소스 및 목적지 어레이는 플레이트이고 소스 및 목적지 포인트는 웰이다. 본 개시내용의 실시예에 따르면, 제1 및 제2 컴포넌트는 각각 액츄에이터 및 목적지 플레이트이다.
본 개시내용의 실시예는 분석된 시퀀스 순서에 따라 제1 및 제2 컴포넌트를 이동시키는 단계를 더 포함한다. 본 개시내용의 실시예는 분석된 시퀀스 순서에 따라 제1 및 제2 컴포넌트의 이동에 적어도 부분적으로 기초하여 적어도 하나의 뉴클레오티드 시퀀스를 어셈블리하는 단계를 더 포함한다. 본 개시내용의 실시예는 분석된 시퀀스 순서에 따라 제1 및 제2 컴포넌트를 이동시킴으로써 어셈블리된 적어도 하나의 뉴클레오티드 시퀀스에 적어도 부분적으로 기초하여 관심 생성물을 제조하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 내용에 포함됨.
도 1a 및 도 1b는 본 개시내용의 실시예들에 따른, 액체 핸들러 내의 소스 플레이트 및 목적지 플레이트를 각각 예시한다.
도 2는 본 개시내용의 실시예에 따른, 액체 핸들러를 포함하는 분배 시스템을 예시한다.
도 3은 본 개시내용의 실시예에 따른 개선된 저비용 시퀀스 액체 이송 순서를 결정하기 위한 프로세스를 예시한다.
도 4a 및 4b는 본 개시내용의 실시예에 따른 DNA 어셈블리, 형질전환 및 균주 스크리닝을 위한 단계를 도시한다.
도 5는 본 개시내용의 실시예에 따른 클라우드 컴퓨팅 환경을 예시한다.
도 6은 본 개시내용의 실시예에 따른 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체(예를 들어, 메모리)에 수록된 프로그램 코드를 실행하는 데 사용될 수 있는 컴퓨터 시스템의 예를 도시한다.
본 발명은 다양한 예시적인 실시예가 도시된 첨부된 도면을 참조로 한다. 그러나, 다른 많은 실시예가 사용될 수 있으며, 따라서 본 명세서에서 설명하는 실시예에 국한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 오히려, 이러한 예시적인 실시예는 본 개시가 철저하고 완전해질 수 있도록 제공된다. 예시적인 실시예에 대한 다양한 수정은 당업자에게 용이하게 명백할 것이며, 여기에 정의된 일반적인 원리는 본 개시의 기술사상 및 범위를 벗어남이 없이 다른 실시예 및 애플리케이션에 적용될 수 있다. 따라서, 본 개시는 도시된 실시예에 국한되도록 의도된 것이 아니라, 본 명세서에 개시된 원리 및 특징과 일치하는 가장 넓은 범위가 부여되어야 한다.
본원에서 사용된 "유기체", "미생물", 또는 "병원균"이라는 용어는 광범위하게 받아들여져야 한다. 이 용어는 상호 교환 가능하게 사용되며 2개의 원핵역(prokaryotic domains), 박테리아 및 고세균, 뿐만 아니라 특정 진핵 진균 및 원생생물, 효모를 포함하나 이에 국한되지 않는다.
본 개시내용의 실시예는 종래의 하이스루풋 유전공학 시스템에서 사용되는 순서화 방법보다 더 효율적인 액체 이송(예를 들어, 어코스틱 액체 이송)의 시퀀스 순서를 결정하기 위한 명령어를 수록한 시스템, 방법 및 컴퓨터 판독가능 매체를 제공한다. 본 개시의 실시예는 효율적인 시퀀스 순서가 계산될 수 있는 비용 함수를 제공한다.
도 1a 및 도 1b는 본 개시내용의 실시예에 따른 ECHO® 550과 같은 액체 핸들러의 소스 플레이트(102) 및 목적지 플레이트(104)를 각각 도시한다. 도 1a를 참조하면, 각각의 소스 및 목적지 웰은 소스 웰(106)에서 목적지 웰(108)로의 액체 이송을 위해 액체 이송 위치에 정렬된다. 본 개시의 실시예에 따르면, 어코스틱 트랜스듀서(110)는 액적이 소스 웰(106)에서 목적지 웰(108)로 점프하도록 하는 소스 웰 위치(이 이송을 위한 액체 이송 위치) 아래에 정렬된다.
도 2는 본 발명의 실시예의 액체 핸들러(202)를 포함하는 본 발명의 실시예의 분배 시스템(200)을 도시한다. 액체 핸들러(202)는 컨트롤러(109), 어레이(204)(예를 들어, 플레이트(102, 104))), 및 소스 어레이 포인트(예를 들어, 소스 웰)에서 목적지 어레이 포인트(예를 들어, 목적지 웰)로의 액체 이송과 같이 상기 어레이(204)를 적어도 xy 평면으로 이동시키고 다른 액체 핸들러 동작을 달성하기 위한 적어도 하나의 액추에이터(206)(예를 들어, 모터)를 포함한다.
사용자 인터페이스(208)는 텍스트 에디터 또는 그래픽 사용자 인터페이스(GET)와 같은 클라이언트측 인터페이스를 포함한다. 사용자 인터페이스(208)는 랩탑 또는 데스크탑 컴퓨터와 같은 클라이언트측 컴퓨팅 장치(210)에 상주할 수 있다. 클라이언트측 컴퓨팅 장치(210)는 인터넷과 같은 네트워크(214)를 통해 하나 이상의 서버(212)에 연결된다. 클라이언트 장치(210)는 액체 핸들러(202)에 통합되거나 그렇지 않으면 액체 핸들러(202)와 로컬로 상주할 수 있거나, 액체 핸들러(202)로부터 원격으로 상주할 수 있다. 도면에 도시된 예에서, 클라이언트 장치(210)는 액체 핸들러(202)와 서버(들)(212) 사이의 인터페이스로석 작동한다.
서버(들)(212)는 하나 이상의 데이터베이스(216)에 로컬로 또는 원격으로 연결되며, 이는 선택 리스트(pick list), 투어 최적화 애플리케이션과 같은 소프트웨어 애플리케이션, 및 뉴클레오티드 시퀀스의 어셈블리에 관한 데이터를 포함하는 하나 이상의 라이브러리 모음을 포함할 수 있다. 데이터베이스(들)(216)는 공용 데이터베이스뿐만 아니라 사용자 또는 다른 사람들에 의해 생성된 맞춤형 데이터베이스를 포함할 수 있다.
실시예에서, 서버(들)(212)는 적어도 하나의 프로세서 및 상기 프로세서(들)에 의한 실행시 비용을 계산하거나 액체 이송의 시퀀스 순서를 결정하고(또는 둘다 하고) 이에 의해 본 개시의 실시예에 따른 투어 결정 엔진(107)으로서 작용하는 것을 포함하여 본 명세서에 개시된 작업을 수행하는 명령어를 수록한 적어도 하나의 메모리를 포함한다.
본 개시내용의 실시예에 따르면, 모든 시스템(200) 요소(예를 들어, 투어 결정 엔진(107), 컨트롤러(109), 액체 핸들러(202))에 대한 소프트웨어 및 관련 하드웨어는 서버(들)(212) 대신에 클라이언트(210)와 함께 로컬로 상주할 수 있거나, 클라이언트(210), 서버(들)(212), 및 액체 핸들러(202) 사이에 임의의 조합으로 분산될 수 있다. 도면에 도시된 예에서, 컨트롤러(109)의 펌웨어는 엔진(107)으로부터 아웃풋 선택 리스트를 수신하여 액추에이터(206)가 하나 이상의 어레이(204)를 이동하게 할 수 있다. (실시예에서, 컨트롤러(109)는 또한 트랜스듀서 또는 다른 액츄에이터가 소스 및 목적지 어레이(204) 사이의 이송을 실행하게 할 수 있다.) 실시예에서, 이러한 컴퓨팅 요소의 전부 또는 일부는 도 5에 추가로 도시된 클라우드 기반 서비스로 실행될 수 있다. 컨트롤러(109)는 예를 들어 서버(들)(212) 또는 액체 핸들러(202)에 상주할 수 있다. 데이터베이스(들)(216)는 클라이언트(210)에 대해 로컬 또는 원격일 수 있거나 로컬 또는 원격으로 분산될 수 있다.
현재 이송 후, 컨트롤러(109)는 엔진(107)에 의해 제공되는 아웃풋 선택 리스트를 사용하여 다음 이송을 결정한다. 컨트롤러(109)는 본 개시의 실시예에 따라 액추에이터(206)가 트랜스듀서(110) 및 목적지 플레이트(104)를 이동시켜 다음 액체 이송 위치에서 다음 전달을 가능하게 한다. 이 이송을 위해, 목적지 웰(158)은 다음 액체 이송 위치에서 소스 웰(156) 위의 정렬로 이동되고, 트랜스듀서(119)는 도 1b에 도시된 바와 같이 소스 웰(156) 아래의 정렬로 이동된다.
도 3은 본 개시내용의 실시예에 따른 개선된 저비용의 시퀀스적 액체 이송 순서를 결정하기 위한 프로세스를 예시한다. 선택 리스트(302)은 소스 포인트(예를 들어, 소스 웰)에서 목적지 포인트(예를 들어, 목적지 웰)로 이루어질 각각의 이송을 지정한다. 이 단순화된 선택 리스트에는 5개의 이송이 표시된다. 실험실에서, 일반적인 선택 리스트는 예를 들어 두 개의 384웰 플레이트 사이에서 총 300-1500번의 이송을 지정할 수 있다.
선택 리스트(302)의 각 엔트리는 소스 포인트 또는 목적지 포인트의 식별을 지정한다. 이 선택 리스트의 예에서, 각 포인트는 x-y 좌표로 표시되며, 여기서 문자는 행을 지정하고 숫자는 열을 지정한다(예를 들어, A1은 표준 플레이트 용어의 원점이다). 당업자는 어레이 포인트 위치를 지정하기 위해 다른 식별 표시(예를 들어, 표준 x-y 수치 좌표)가 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 본 개시내용의 실시예에 따르면, 소스 및 목적지 어레이 모두가 동일한 기준 프레임에 상주하도록 좌표가 선택된다. 예를 들어, 배열을 내려다보는 관점에서 x-y 평면의 원점이 (위쪽을 향한) 소스 배열의 좌측 하단 코너에 위치하도록 좌표를 선택할 수 있다.
동일한 예에서, 목적지 어레이가 y축을 중심으로 미러링되기 때문에, 이 기준 프레임에서 목적지 어레이의 원점은 목적지 어레이가 위로 향할 때 목적지 어레이의 우측 하단 코너에 있을 것이다. 예를 들어, 좌측 하단 코너는 16행×24열, 384웰 플레이트에서 (23, 0)에 해당한다. 목적지 어레이가 대신 x축에 대해 미러링된 경우, 예시적인 기준 프레임에서 목적지 어레이의 원점은 목적지 어레이가 위를 향해 있을 때 목적지 어레이의 좌측 상단 코너에 있다.
어코스틱 트랜스듀서 및 목적지 플레이트가 제1 및 제2 이동식 컴포넌트인 본 개시내용의 실시예에 따르면, 하나의 소스 웰에서 다음 소스 웰로 이동하기 위해, 트랜스듀서(110)(액츄에이터(206)에 해당)는 현재 소스 웰(106)에서 다음 소스 웰(156)로 하나의 경로(여기에서 "트랜스듀서 경로" 또는 "소스 경로"로 표시됨)를 이동한다. 현재 목적지 웰(108)은 다음 목적지 웰(158)이 다음 소스 웰(156)과 정렬되는 그 다음 위치로 현재 소스 웰(106)과 정렬되는 현재 위치에서 또 다른 경로(여기에서 "목적지 경로"로 표시됨)를 이동한다.
비용 매트릭스(304)는 본 개시내용의 실시예에 따른 새로운 액체 이송 위치로의 매 전이에 대해 투어 결정 엔진(107)에 의해 계산된 비용의 예를 도시한다. 비용 매트릭스(304)의 각 셀은 매트릭스 행 헤더로 표시되는 액체 이송 위치에서 매트릭스 열 헤더로 표시되는 액체 이송 위치로 이동하기 위한 전이 이동 비용(예를 들어, 거리)을 나타낸다. 비용이 양방향이라고 가정하면(예를 들어, 제1 노드에서 제2 노드까지의 거리가 제2 노드에서 제1 노드까지의 거리와 동일하다고 하면), 행렬은 대각선을 중심으로 대칭이다. 이 가정 하에서, 대각선 위의 엔트리만 보면 10개의 고유한 비용이 있는 10개의 고유한 조합(5C2 = 10)으로 5개의 액체 이송이 순차적으로 순서화될 수 있음을 알 수 있다.
본 개시내용의 실시예에 따르면, 개별 비용은 이용 가능한 계산 시간과 같은 적용 가능한 제약이 주어지면 모든 투어에 걸쳐 총 비용을 최소화하는 액체 이송("투어")의 시퀀스 순서를 결정하기 위해 엔진(107) 자체에 의해 사용된다. 본 개시내용의 실시예에 따르면, 엔진(107)은 각 투어에 대한 전이 이동 비용의 총계(예를 들어, 합)에 기초하여 모든 고유 투어의 비용을 결정한다. 본 개시내용의 실시예에 따르면, 엔진(107)은 가장 낮은 비용을 갖는 투어로서 사전 정의된 액체 이송의 저비용 시퀀스 순서를 결정한다. 본 개시의 실시예에 따르면, 엔진(107)은 이 기능을 수행하기 위해 상업적으로 이용가능한 TSP 솔버(306)와 같은 외부에서 제공되는 소프트웨어를 호출할 수 있다.
하나의 그러한 저비용 시퀀스 순서가 아웃풋 선택 리스트(308)에 도시되어 있으며, 여기서 인풋 선택 리스트(302)와 달리, 위에서 아래로 행의 순서는 본 개시내용의 실시예에 의해 계산된 액체 이송의 저비용 순서를 나타낸다. 본 개시내용의 실시예에 따르면, 이용 가능한 계산 시간과 같은 제약으로 인해, 알고리즘은 액체 이송 순서의 모든 조합에 대해 절대 최소 비용 투어를 계산할 수 없을 수 있고, 따라서 Peddi에 기술된 최근접 이웃(Nearest Neighbor) 휴리스틱 또는 기타 휴리스틱과 같은 상이한 차선의 알고리즘을 사용할 수 있다.
선택 리스트에 지정된 모든 이송을 수행하기 위해, 제1 및 제2 컴포넌트(예를 들어, 트랜스듀서(110) 및 목적지 플레이트(104))가 본 개시의 실시예에 따라 각각의 경로를 포함한 모든 액체 이송 위치를 통해 각각의 제1 및 제2 컴포넌트 투어를 이동한다. (이러한 컴포넌트 투어는 액체 이송 간의 전이에 대한 전체 시퀀스 순서를 나타내는 투어와 구별된다.)
목적은 선택 리스트에 의해 지정된 모든 액체 이송 작업을 수행하기 위해 시스템의 컴포넌트(예를 들어, 목적지 플레이트(104), 트랜스듀서(110))를 이동하는 총 비용을, 제약 내에서, 최소화하는 것이다. 본 개시내용의 실시예에 따르면, 액체 이송의 하나의 시퀀스 순서(투어)에 대한 비용은 투어의 모든 노드에 걸쳐 하나의 투어 내에서 모든 액체 이송을 수행하는 총 시간이다. 비용에 기여하는 몇 가지 요소는 다음과 같다:
· 노드 간의 각 전이에 대한 소스 위치 간의 거리;
· 노드 간의 각 전이에 대한 목적지 위치 간의 거리;
· 두 개의 움직이는 컴포넌트의 속도.
본 개시의 실시예들에 따르면, 노드들 사이의 각각의 경로는 2개의 컴포넌트(예를 들어, 트랜스듀서 및 목적지 플레이트)의 이동을 필요로 한다. 문제는 액체 처리 시스템의 컴포넌트의 이동을 기반으로 노드 간의 각 전이 비용을 계산하는 것이다.
본 발명의 실시예에 따르면, 제1 및 제2 컴포넌트의 각각의 속도는 동일하므로, 각각의 이송에 대한 비용은 거리로 나타낼 수 있다.
소스 어레이(102)가 고정되고 액츄에이터(206)(예를 들어, 어코스틱 트랜스듀서(110)) 및 목적지 어레이(104)가 제1 및 제2 이동식 컴포넌트인 본 개시내용의 실시예들에 따르면, 엔진(107)은 아래 수학식 1에 따라 비용을 계산할 수 있다. 단순히 하기 위해, 수학식은 액추에이터(206) 및 목적지 어레이(104) 속도가 동일하다고 가정한다. 이러한 가정 하에서, 비용 함수는 액추에이터(206) 및 목적지 플레이트(104)에 의해 이동된 유클리드 거리에 따라 계산될 수 있다.
Cost = max (Dxd, DDestination) 수학식 1
Figure pct00001
Figure pct00002
Dxd는 액추에이터(예를 들어, 트랜스듀서)에서 발생하는 비용(예를 들어, 거리)이고,
DDestination은 목적지 어레이에서 발생하는 비용이며,
Sxi는 i번째 이송 동안 기준 프레임의 소스 포인트(예를 들어, 웰)의 x 좌표이고,
Syi는 i번째 이송 동안 소스 포인트의 y 좌표이며,
Dxi는 i번째 이송 중 목적지 포인트(예를 들어, 웰)의 x 좌표이고,
Dyi는 i번째 이송 중 목적지 포인트의 y 좌표이며,
인덱스 j는 다른 이송(예를 들어, i번째 이송 직후의 이송)에 대한 인덱스이다.
액체 핸들러(202)는 이동하는 컴포넌트(예를 들어, 트랜스듀서 또는 목적지 플레이트) 중 가장 느린 하나가 위치에 놓이는 것을 완료할 때까지 기다린 다음에 상기 액체 핸들러가 액체 이송을 실행할 수 있기 때문에, 연속적인 액체 이송 위치 간의 전이에 대한 비용은 두 비용 함수 중 최대값이다.
본 개시내용의 실시예에 따르면, 엔진(107)이 소스 및 목적지 포인트(예를 들어, 웰)에 대한 노드 간의 전이의 모든 조합에 대한 비용을 계산한 후, 엔진(107)은 알려진 해결방안을 사용하여 이송의 저비용 시퀀스 순서를 계산할 수 있다. 예를 들어, 엔진(107)은 조합 최적화를 위한 GOOGLE OR-도구 소프트웨어 제품군에서 발견되는 것과 같은 외판원 순회 문제를 해결하기 위해 공개적으로 이용 가능한 소프트웨어 툴을 사용할 수 있다.
아웃풋 선택 리스트(308)는 가장 비용이 저렴한 투어를 나타낸다. 이송은 뉴클레오티드 시퀀스의 어셈블리과 같은 여러 목적에 사용될 수 있다. 엔진(107)은 아웃풋 선택 리스트(308)를 컨트롤러(109)에 제공할 수 있다. 이에 응답하여, 컨트롤러(109)는 액츄에이터(206)에 신호를 보내어 원하는 목적을 달성하기 위해 규정된 순서로 다음 3가지 시스템 컴포넌트: 소스 어레이, 액츄에이터, 목적지 어레이 중 2개를 이동시킨다.
이동식 컴포넌트(예를 들어, 트랜스듀서 및 목적지 플레이트)가 서로 의존적인 속도로 x 및 y 축으로 이동하는 본 개시내용의 실시예에 따르면, 엔진(107)은 아래의 수학식 2에 따라 비용 함수를 계산할 수 있다. 본 개시의 실시예에 따르면, 액체 핸들러(202)는 이동식 컴포넌트(예를 들어, 트랜스듀서 및 목적지 플레이트)의 x 및 y 운동을 위한 별도의 액추에이터를 포함한다. 본 개시내용의 실시예에 따르면, 컨트롤러(109)는 직선 경로를 따라 액체 이송 위치(노드)에서 두 컴포넌트의 원만하고 동시적인 도달을 허용하도록 상이한 속도로 x 및 y 운동을 작동시킨다. 여기서 비용은 거리 대신 시간으로 측정될 수 있다.
예를 들어, 액체 이송을 위해 소스 웰 A에서 소스 웰 B로의 경로를 따라 트랜스듀서(110)를 이동시키기 위해 트랜스듀서(110)는 x 방향으로 3cm, y 방향으로 4cm를 횡단해야 한다고 가정한다. 컨트롤러(109)는 트랜스듀서(110)가 직선 경로에서 웰 B에 도달하도록 x 및 y 액추에이터가 상이한 속도로 동시에 이동하도록 명령한다. 비용(예를 들어, 시간)은 가장 긴 경로(체비쇼프 거리)인 4cm로 결정될 것이다.
수학식 2는 이 시나리오를 반영한다:
Cost = max (Dxd, DDestination) 수학식 2
Figure pct00003
Figure pct00004
요약하면, 수학식 2에 의해 계산된 트랜스듀서 및 목적지 플레이트 비용은 x 또는 y 차원에서 가장 긴 경로(해당 가정에서 속도 제한 경로)에 의해 결정된다.
본 개시내용의 실시예에 따르면, 비용을 계산하기 위한 알고리즘은 (소스 어레이, 목적지 어레이, 액츄에이터)의 3개의 컴포넌트 중 2개가 액체 이송 위치에서의 정렬로 이동하는 반면 나머지 컴포넌트는 고정된 상태로 유지되는 임의의 액체 처리 시스템에 적용하도록 일반화된다.
수학식 3 및 수학식 4는 각각 수학식 1 및 수학식 2와 유사한 일반화된 공식이다.
Cost = max (Dc1, Dc2) 수학식 3
Figure pct00005
Cost = max (Dc1, Dc2) 수학식 4
Figure pct00006
액추에이터(예를 들어, 트랜스듀서)가 움직이면, KT = 1, 그렇지 않으면 KT = 0이고;
소스 어레이가 이동하면, Ks = 1, 그렇지 않으면 Ks = 0이며;
목적지 어레이가 이동하면, KD = 1, 그렇지 않으면 KD = 0이고;
DC1은 제1 컴포넌트에서 발생하는 비용이며;
DC2는 제2 컴포넌트에 의해 발생하는 비용이다.
본 개시내용의 다른 실시예에 따르면, 제1 및 제2 컴포넌트(예를 들어, 트랜스듀서 및 목적지 플레이트) 속도는 상이하다. 이 경우, 비용(예를 들어, 시간)은 경로 길이와 속도 모두의 함수이다. 따라서, 수학식 1-4에서, 각 컴포넌트 비용은 컴포넌트의 각각의 이동 속도로 나누어질 것이다.
본 개시내용은 노드들 사이의 전이를 위한 비용 함수를 계산하기 위한 상이한 접근법을 제공한다. 어떤 방안이 사용되는지에 관계없이, 본 개시내용의 실시예는, 노드에 이송을 달성할 소스 및 목적지 어레이와 액츄에이터가 시스템에 있다면, 실험실 자동화 시스템에서 선택 리스트 또는 기타 이송 리스트의 노드 전환에 대한 비용 함수를 결정하는 독창적인 방법을 제공한다. 또한, 3개 컴포넌트(소스 어레이, 목적지 어레이, 액추에이터) 중 2개는 이동 가능해야 하고 하나는 고정되어야 한다.
본 개시의 실시예에 따르면, 실험실 자동화 시스템은 어코스틱 액츄에이터를 사용하여 소스 어레이의 여러 지점에서 목적지 어레이의 여러 지점으로 액체가 이송되는 어코스틱 액체 핸들러와 같은 액체 핸들러이다.
본 개시내용의 다른 실시예에 따르면, 실험실 자동화 시스템은 공압식 튜브 분류기와 같은 튜브 분류기이며, 공압식 액추에이터를 사용하여 소스 어레이의 여러 지점에서 목적지 어레이의 여러 지점으로 튜브가 이송된다.
본 개시내용의 다른 실시예에 따르면, 실험실 자동화 시스템은 진동 액츄에이터를 사용하여 소스 어레이의 여러 지점에서 목적지 어레이의 여러 지점으로 파우더가 이송되는 진동 파우더 디스펜서와 같은 파우더 핸들러이다.
뉴클레오티드 시퀀스 어셈블리 및 관심 생성물의 생산
뉴클레오티드 시퀀스 어셈블리
뉴클레오티드 시퀀스을 어셈블리하기 위해 액체 핸들링 로봇으로 액체 이송을 수행하는 것이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 실시예에 의해 결정된 시퀀스 순서로 수행된 이송은 템플레이트 및 프라이머를 목적지 웰로 이송해 PCR 반응을 달성하기 하는 데 사용될 수 있다. 액체 핸들러(202)는 이어서 PCR 증폭된 뉴클레오티드 부분을 효소와 같은 시약과 혼합하여 상기 부분을 뉴클레오티드 시퀀스로 어셈블리할 수 있다. 본 발명의 실시예는 예를 들어 깁슨(Gibson) 또는 깁슨 게이트(Golden Gate) 어셈블리 프로토콜을 사용할 수 있다. 그 다음, 시퀀스는 플라스미드 형태로 원형화될 수 있다. 그런 다음, 플라스미드는 원하는 단백질과 같은 관심 생성물을 생산하기 위해 생물반응기에서 발효되는 박테리아와 같은 미생물에 (예를 들어, 전기천공을 통해) 삽입될 수 있다.
예로서, 도 4a 및 4b는 본 개시내용의 실시예에 따른 DNA 어셈블리, 형질전환 및 균주 스크리닝을 위한 일반적인 단계를 도시한다. 도 4a는 DNA 단편을 구축하고, DNA 단편을 벡터로 클로닝하며, 벡터를 숙주 균주로 형질전환하고, 선택 마커를 제거하는 단계를 도시한다. 도 4b는 선택된 숙주 균주의 하이스루풋 배양, 스크리닝 및 평가를 위한 단계를 도시한다. 이 도면은 또한 배양 탱크에서 선택된 균주를 배양, 스크리닝 및 평가하는 선택적 단계를 도시한다.
특정 예로서, 뉴클레오티드를 어셈블리하기 위한 어코스틱 액체 이송의 사용은 예를 들어 Kanigowska 등의, Applying Acoustic Dispensing Technologies to Synthetic Biology, Journal of Laboratory Automation , 2016, Vol. 21(1) 49-56에 기술되어 있고, 상기 참조문헌은 본 명세서에 그 전체가 참조로 포함되어 있다. 아래에 설명된 예시적인 프로세스에서, 저자는 나노리터 규모의 DNA 합성 및 어셈블리를 위해 ECHO® 550 핸들러를 사용했다.
깁슨 DNA 어셈블리
깁슨(Gibson) 어셈블리는 합성생물학에서 가장 많이 사용되는 방법 중 하나로, 등온 원-팟(one-pot) 반응에서 겹치는 DNA 단편들로부터 작은 게놈 크기까지 DNA 시퀀스을 어셈블리할 수 있다. Gibson 어셈블리의 장점은 시퀀스에 독립적이며 흉터가 없는 최종 어셈블리된 DNA 생성물을 생성한다는 것이다. 일반적으로 Gibson 어셈블리는 2개의 인접한 DNA 단편 사이에 약 40bp 상동 영역이 필요하며 이러한 상동 영역은 일반적으로 고충실도 PCR에 의해 단편에 추가된다. 본 개시내용의 실시예에 따르면, 어셈블리 반응은 50℃에서 60분 동안 효소 칵테일("Gibson 마스터 믹스")에서 발생한다: (1) 먼저, T5 엑소뉴레아제는 상동 말단으로부터 5'에서 3' 방향으로 DNA를 츄백(chew back)하고 두 개의 인접한 단편 사이에 역상보적인 단일 가닥 시퀀스를 드러낸다. (2) 5'에서 3' DNA로의 소화가 진행되는 동안, 고충실도 DNA 중합효소가 단일 가닥 DNA 영역을 채운다. (3) 마지막으로, Taq DNA 리가아제가 닉된(nicked) DNA 가닥을 봉인하여 최종 어셈블리된 생성물을 생성한다.
ECHO® 550에 의한 깁슨 반응 설정. 두 쌍의 프라이머(단편 1의 경우 YCp2391 및 YCp2392, 단편 2의 경우 YCp2393 및 YCp2394)는 pPC025 플라스미드를 함유한 적색 형광 단백질(RFP)로부터 40bp 말단 상동성을 갖는 두 개의 단편을 증폭하고, 따라서 플라스미드의 후속 Gibson 재어셈블리를 허용한다. Gibson 마스터 믹스(40μL)는 ECHO® 384 폴리프로필렌 플레이트와 같은 소스 플레이트(1)에 추가된다. 각 DNA 단편(10μL)은 다음과 같은 소스 플레이트(2)에 추가된다. ECHO® 384-웰 최소잔여형(low-dead-volume) 플레이트와 같은 소스 플레이트(2)에 추가된다. 원-팟 깁슨 어셈블리는 예열된 PCR 열 순환기에서 50℃에서 60분 동안 배양된다.
골든 게이트 어셈블리
본 개시내용의 실시예에 따르면, 골든 게이트 DNA 어셈블리 방법은 TypellS 제한 효소 및 리가아제의 조합을 사용하여 DNA 단편을 어셈블리한다. TypellS 효소(예를 들어, Bsal 및 BsmBI 효소)는 4bp DNA 돌출부를 생성하여 인식 부위 외부를 절단하는 엔도뉴클레아제이다. 골든 게이트 DNA 어셈블리 반응은 주어진 TypellS 엔도뉴클레아제 DNA 분해로 시작하여, 백본과 단편 DNA에 엇갈린 컷을 남깁니다. 디자인에 의해 부과된 DNA 상보성은 결과적인 "점착성 말단(sticky ends)"의 어닐링을 허용하여 원하는 플라스미드 구성을 만든다. 최종 반응 단계에서, T4 DNA 리가아제는 닉(nick)을 복구하여 DNA 구성 단계를 완료한다.
Echo® 550에 의한 골든 게이트 반응 설정. (2.8kb, 10ng/pl로 희석된) HcKan_P 플라스미드를 수용체 벡터로 사용할 수 있다. 이 플라스미드는 한 쌍의 바깥쪽을 향한 Bsal 사이트 옆에 있는 RFP 카세트와 함께 KanR 선택 가능한 마커를 가지고 있다. 프로모터 pMBP1(500 bp)는 프라이머 YCp2395 및 YCp2396을 사용하여 효모 BY4741(MATa, leu2Δ0 metl5Δ0 ura3Δ0 his3Δ1) 게놈 DNA에서 직접 증폭되고, 한 쌍의 안쪽을 향한 Bsal 사이트가 프로모터 부분의 측면에 추가된다. PCR 생성물을 PureLink PCR 정제 키트(Life Technologies)를 사용하여 정제하고, 20ng/mL로 희석한다. 4 bp 돌출부는 프로모터가 수용체 벡터에 효율적으로 어셈블리될 수 있도록 설계되었다. 골든 게이트 마스터 믹스는 35μL T4 리가아제(2000U/μl, New England Biolabs, NEB), 35μL Bsal-HF(NEB), 52.5μL 10x T4 버퍼(NEB) 및 25μL 200x BSA(NEB)으로 만들어진다. 골든 게이트 어셈블리 반응은 다음의 사이클링 조건: 37℃에서 5분 및 16℃에서 10분, 50℃에서 5분, 80℃에서 10분, 및 4℃에서 유지의 15회 사이클을 사용하여 설정된다. 50에서 1000 nL 범위의 5개 반응 부피를 설정하고 각 반응을 3회 반복한다. 골든 게이트 마스터 믹스(30μL)가 ECHO® 384 폴리프로필렌 플레이트와 같은 소스 플레이트(1)에 추가된다. pMBPl PCR 생성물(10μL) 및 HcKan P 벡터(10μL)는 ECHO® 384 최소잔여형 플레이트와 같은 소스 플레이트(2)에 추가된다.
박테리아 형질전환
본 개시내용의 실시예에 따르면, 박테리아 컴피턴트 셀이 어셈블리된 생성물을 함유하는 각각의 웰에 첨가된다. 예를 들어, 컴피턴트 E. coli(20 μL; MAX Efficiency DH5a, Life Technologies)를 반응 플레이트의 각 웰에 추가한다. 본 개시내용의 실시예에 따르면, PCR 플레이트를 20분 동안 얼음 위에서 인큐베이션한 다음, 42℃에서 45초 동안 히트 블록에 둔다. 플레이트를 다시 얼음 위에 놓아 5분 동안 인큐베이션한 후 200μL의 실온 SOC(Super Optimal Catabolite) 억제 배지를 각 웰에 첨가한다. 플레이트를 1시간 동안 200rpm에서 진탕시키면서 37℃에서 인큐베이션하였다. 다중 채널 피펫을 사용하여 40μL의 각 형질전환 혼합물을 선택적 고체 한천 배지(LB-Kan)가 포함된 ThermFisher™ OmniTray™에 천천히 적하한다. 대안으로, 100μL의 형질전환 혼합물을 선택적인 고체 한천 배지(골든 게이트 어셈블리, LB-Kan; 깁슨 어셈블리, LB-Amp)를 사용하여 개별 페트리 접시에 도말한다. 콜로니가 나타날 때까지 플레이트를 37℃에서 밤새 인큐베이션한다.
발효
공지된 기술을 사용하여, 합성된 박테리아는 발효를 위한 공급원료를 함유한 생물반응기로 이동할 수 있다. 통제된 조건 하에서, 박테리아는 어셈블리된 DNA를 기반으로 발효하여 원하는 제품(예를 들어, 소분자, 펩타이드, 합성 화합물, 연료, 알코올)을 생산한다.
다른 유형의 미생물은 당 화합물을 최종 생성물로 발효시키는 효모뿐만 아니라 광합성(광영양 조류) 또는 발효(종속영양 조류)를 통한 미세조류를 포함하는 산업 생명공학에서 플랫폼 유기체로서 기능할 수 있다.
박테리아 또는 다른 세포는 원하는 생합성 반응 또는 선택에 적절하게 변형된 통상적인 영양 배지에서 배양될 수 있다. 온도, pH 등과 같은 배양 조건은 발현을 위해 선택된 숙주 세포와 함께 사용하기에 적합한 조건이며, 이는 당업자에게 자명할 것이다. 박테리아, 식물, 동물(포유류 포함) 및 고세균 기원의 세포를 포함하여 세포의 배양 및 생산에 대한 많은 참조 자료가 있다. 예를 들어 Sambrook, Ausubel(위 모두) 및 Berger, Guide to Molecular Cloning Techniques, Methods in Enzymology volume 152 Academic Press, Inc., San Diego, CA; 및 Freshney(1994) Culture of Animal Cells, a Manual of Basic Technique, 제3판, Wiley-Liss, New York 및 여기에 인용된 참고 문헌; Doyle and Griffiths (1997) Mammalian Cell Culture: Essential Techniques John Wiley and Sons, NY; Humason (1979) Animal Tissue Techniques, 4판 W.H. Freeman and Company; 및 Ricciardelle et. al, (1989) In Vitro Cell Dev. Biol. 25: 1016-1024,를 참조하라. 이들 모두는 참고로 본 명세서에 포함되어 있다. 식물 세포 배양 및 재생의 경우, Payne et al. (1992) Plant Cell and Tissue Culture in Liquid Systems John Wiley & Sons, Inc. New York, N.Y.; Gamborg and Phillips (eds) (1995) Plant Cell, Tissue and Organ Culture; Fundamental Methods Springer Lab Manual, Springer-Verlag (Berlin Heidelberg N.Y.); Jones, ed. (1984) Plant Gene Transfer and Expression Protocols, Humana Press, Totowa, N.J. 및 Plant Molecular Biology (1993) R. R. D. Croy, Ed. Bios Scientific Publishers, Oxford, U.K. ISBN 0 12 198370 6을 참조하라. 이들 모두 본 명세서에 참조로 포함된다. 일반적으로 세포 배양 배지는 Atlas and Parks(eds.) The Handbook of Microbiological Media (1993) CRC Press, Boca Raton, Fla.에 기재되어 있으며, 이는 본 명세서에 참조로 포함된다. 세포 배양에 대한 추가 정보는 Sigma-Aldrich, Inc(St Louis, MO)의 Life Science Research Cell Culture Catalog("Sigma-LSRCCC") 및, 예를 들어, The Plant Culture Catalog 및 Sigma-Aldrich, Inc(St Louis, MO)("Sigma-PCCS")와 같은 이용가능한 상업용 문서에서 발견되며, 이들 모두는 본 명세서에 참조로 포함된다.
사용되는 배양 배지는 적절한 방식으로 각 균주의 요구 사항을 충족해야 한다. 다양한 미생물에 대한 배양 배지의 설명이 본 명세서에 참고로 포함된 "Manual of Methods for General Bacteriology" of the American Society for Bacteriology (Washington D.C., USA, 1981)에 있다.
합성된 세포는 원하는 유기 화합물을 생산하기 위한 목적으로 배치 공정(배치 배양) 또는 유가식(fed-batch) 또는 반복 유가식 공정으로 연속적으로 또는 불연속적으로 배양될 수 있다. 알려진 재배 방법에 대한 일반적인 특성의 요약이 Chmiel (BioprozeBtechnik. 1 : Einfuhrung in die Bioverfahrenstechnik (Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, 1991)) 또는 Storhas (Bioreaktoren and periphere Einrichtungen (Vieweg Verlag, Braunschweig/Wiesbaden, 1994)의 교과서에서 볼 수 있고, 이들 모두 본 명세서에 참고로 포함된다.
고전적 배치 발효는 폐쇄 시스템이며, 배지의 조성이 발효 초기에 설정되고 발효 동안 인공적 변경의 대상이 되지 않는다. 배치 시스템의 변형이 유가식 발효이다. 이 변형에서, 기질은 발효가 진행됨에 따라 증분으로 추가된다. 유가식 시스템은 이화산물 억제(catabolite repression)가 세포의 대사를 억제할 가능성이 있고 배지에 제한된 양의 기질을 갖는 것이 바람직한 경우에 유용하다. 배치 및 유가식 발효는 일반적이고 당업계에 잘 알려져 있다.
연속 발효는 정의된 발효 배지가 생물반응기에 연속적으로 첨가되고 동일한 양의 조절된 배지가 원하는 관심 생체분자 생성물의 가공 및 수확을 위해 동시에 제거되는 시스템이다. 연속 발효는 일반적으로 세포가 주로 대수기 성장에 있는 일정한 고밀도로 배양물을 유지한다. 연속 발효는 일반적으로 배양물을 정지 또는 후기 대수/정지기 성장으로 유지한다. 연속 발효 시스템은 안정된 상태의 성장 조건을 유지하기 위해 노력한다.
연속 발효 공정을 위한 영양소 및 성장 인자를 조절하는 방법 및 생성물 형성 속도를 최대화하는 기술이 산업 미생물학 분야에 잘 알려져 있다.
예를 들어, 세포 배양을 위한 탄소원의 비제한적 리스트로 예를 들어 글루코스, 수크로스, 락토스, 프럭토스, 말토스, 당밀, 사탕무 또는 사탕수수 가공으로부터의 자당 함유 용액, 전분, 전분 가수분해물 및 셀룰로오스와 같은 당 및 탄수화물; 예를 들어, 대두유, 해바라기유, 땅콩유 및 코코넛 지방과 같은 오일 및 지방; 예를 들어, 팔미트산, 스테아르산, 및 리놀레산과 같은 지방산; 예를 들어, 글리세롤, 메탄올 및 에탄올과 같은 알코올; 및 예를 들어, 아세트산 또는 락트산과 같은 유기산을 들 수 있다.
질소 공급원의 비제한적인 리스트로 펩톤, 효모 추출물, 육류 추출물, 맥아 추출물, 옥수수 침지액, 대두 가루 및 요소와 같은 유기 질소 함유 화합물; 또는 황산암모늄, 염화암모늄, 인산암모늄, 탄산암모늄, 질산암모늄과 같은 무기 화합물을 들 수 있다. 질소 공급원은 개별적으로 또는 혼합물로 사용할 수 있다.
가능한 인 공급원의 비제한적인 리스트로 인산, 인산이수소칼륨 또는 인산수소이칼륨 또는 상응하는 나트륨-함유 염을 들 수 있다.
배양 배지는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 철과 같은 금속의 염화물 또는 황산염 형태의 염, 예를 들어 황산마그네슘 또는 황산철과 같은 염을 추가로 포함할 수 있다.
마지막으로, 아미노산, 예를 들어 호모세린 및 비타민, 예를 들어 티아민, 비오틴 또는 판토텐산과 같은 필수 성장 인자가 상기 언급된 물질 이외에 사용될 수 있다.
일부 실시예에서, 배양물의 pH는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아 또는 수성 암모니아를 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 산 또는 염기, 또는 완충염; 또는 적절한 방식으로 인산 또는 황산과 같은 산성 화합물을 사용할 수 있다. 일부 실시예에서, pH는 일반적으로 6.0 내지 8.5, 바람직하게는 6.5 내지 8의 값으로 조정된다.
배양물은 예를 들어 지방산 폴리글리콜 에스테르와 같은 소포제를 포함할 수 있다. 배양물은 예를 들어 항생제와 같은 적절한 선택 물질을 첨가함으로써 배양물의 플라스미드를 안정화시키기 위해 변형될 수 있다.
배양은 호기성 또는 혐기성 조건 하에서 수행될 수 있다. 호기성 조건을 유지하기 위해, 예를 들어 공기와 같은 산소 또는 산소 함유 기체 혼합물이 배양물에 도입된다. 마찬가지로 과산화수소가 풍부한 액체를 사용하는 것도 가능하다. 발효는 적절한 경우 승압, 예를 들어 0.03 내지 0.2 MPa의 승압에서 수행된다. 배양 온도는 통상적으로 20℃ 내지 45℃, 바람직하게는 25℃ 내지 40℃, 특히 바람직하게는 30℃ 내지 37℃이다. 배치 또는 유가식 공정에서, 회수에 충분한 양의 원하는 관심 생성물(예를 들어, 유기-화학 화합물)이 형성될 때까지 배양을 계속할 수 있다. 이 목표는 일반적으로 10시간에서 160시간 이내에 달성할 수 있다. 연속 공정에서는, 더 긴 배양 시간도 가능한다. 미생물의 활성으로 발효 배지 및/또는 상기 미생물의 세포에서 관심 생성물이 농축(축적)된다.
컴퓨팅 환경
도 5는 본 개시내용의 실시예에 따른 클라우드 컴퓨팅 환경을 예시한다. 본 개시내용의 실시예에서, 소프트웨어(1010)는 클라우드 컴퓨팅 시스템(1002)에서 여기에 개시된 투어 결정 엔진 또는 다른 컴퓨터 작업을 위해 구현되어, 사용자가 액체 이송의 저비용 시퀀스 순서를 결정하고, 액체 핸들러에 의해 수해오디는 액체 이송을 제어하며, 본 개시내용의 실시예에 따른 다른 컴퓨터 구현 동작을 수행한다. 도 6에 도시된 것과 같은 클라이언트 컴퓨터(1006)는 인터넷과 같은 네트워크(1008)를 통해 시스템에 액세스한다. 시스템은 도 6에 예시된 유형의 하나 이상의 프로세서를 사용하는 하나 이상의 컴퓨팅 시스템을 사용할 수 있다. 클라우드 컴퓨팅 시스템 자체는 네트워크(1008)를 통해 소프트웨어(1010)를 클라이언트 컴퓨터(1006)에 인터페이스하기 위한 네트워크 인터페이스(1012)를 포함한다. 네트워크 인터페이스(1012)는 클라이언트 컴퓨터(1006)의 클라이언트 애플리케이션이 시스템 소프트웨어(1010)에 액세스할 수 있도록 하는 애플리케이션 프로그래밍 인터페이스(API)를 포함할 수 있다.
SaaS(Software as a Service) 소프트웨어 모듈(1014)이 클라이언트 컴퓨터(1006)에 대한 서비스로서 시스템 소프트웨어(1010)를 제공한다. 클라우드 관리 모듈(1016)은 클라이언트 컴퓨터(1006)에 의한 시스템(1010)에 대한 액세스를 관리한다. 클라우드 관리 모듈(1016)은 멀티테넌트 애플리케이션, 가상화 또는 당업계에 알려진 기타 아키텍처를 사용하여 여러 사용자에게 서비스를 제공하는 클라우드 아키텍처를 가능하게 할 수 있다.
도 6은 본 개시내용의 실시예에 따른 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체(예를 들어, 메모리)에 수록된 프로그램 코드를 실행하는 데 사용될 수 있는 컴퓨터 시스템(1100)의 예를 도시한다. 컴퓨터 시스템은 애플리케이션에 따라 인간 사용자 및/또는 다른 컴퓨터 시스템과 인터페이스하는 데 사용될 수 있는 입력/출력 서브시스템(1102)을 포함한다. I/O 서브시스템(1102)은 예를 들어, 키보드, 마우스, 그래픽 사용자 인터페이스, 터치스크린, 또는 입력을 위한 기타 인터페이스, 및 예를 들어, LED 또는 다른 평면 스크린 디스플레이, 또는 애플리케이션 프로그램 인터페이스(APIs)를 포함한 출력용 기타 인터페이스를 포함할 수 있다. 투어 결정 엔진(107), 클라이언트 장치(210), 컨트롤러(109), 및 액체 핸들러(202)와 같은 본 발명의 실시예들의 요소들은 컴퓨터 시스템(1100)과 같은 컴퓨터 시스템으로 구현될 수 있다.
프로그램 코드는 보조 메모리(1110) 또는 메인 메모리(1108) 또는 둘 다의 영구 저장 장치와 같은 비일시적 매체에 저장될 수 있다. 메인 메모리(1108)는 랜덤 액세스 메모리(RAM)와 같은 휘발성 메모리 또는 읽기 전용 메모리(ROM)와 같은 비휘발성 메모리뿐만 아니라 명령어 및 데이터에 대한 보다 빠른 액세스를 위한 캐시 메모리의 상이한 수준들을 포함할 수 있다. 보조 메모리에는 솔리드 스테이트 드라이브, 하드 디스크 드라이브 또는 광 디스크와 같은 영구 저장소가 포함될 수 있다. 하나 이상의 프로세서(1104)는 하나 이상의 비일시적 매체로부터 프로그램 코드를 판독하고 컴퓨터 시스템이 본 명세서의 실시예에 의해 수행되는 방법을 달성할 수 있도록 코드를 실행한다. 당업자는 프로세서(들)가 소스 코드를 수집할 수 있고, 소스 코드를 프로세서(들)(1104)의 하드웨어 게이트 수준에서 이해할 수 있는 기계 코드로 해석하거나 컴파일할 수 있음을 이해할 것이다. 프로세서(들)(1104)에는 계산 집약적인 작업을 처리하기 위한 그래픽 처리 장치(GPU)가 포함될 수 있다.
프로세서(들)(1104)는 네트워크 인터페이스 카드, WiFi 트랜시버 등과 같은 하나 이상의 통신 인터페이스(1107)를 통해 외부 네트워크와 통신할 수 있다. 버스(1105)는 I/O 서브시스템(1102), 프로세서(들)(1104), 주변 장치(1106), 통신 인터페이스(1107), 메모리(1108), 및 영구 저장 장치(1110)와 통신적으로 연결한다. 본 개시내용의 실시예는 이러한 대표적인 아키텍처로 국한되지 않는다. 대안적인 실시예는 상이한 배열 및 유형의 컴포넌트, 예를 들어 입력-출력 컴포넌트 및 메모리 서브시스템을 위한 별도의 버스를 사용할 수 있다.
당업자는 본 개시내용의 실시예들의 요소들 중 일부 또는 전부, 및 이들의 수반되는 동작이 컴퓨터 시스템(100)의 프로세서 및 메모리 시스템과 같은 하나 이상의 프로세서 및 하나 이상의 메모리 시스템을 포함하는 하나 이상의 컴퓨터 시스템에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 구현될 수 있음을 이해할 것이다. 특히, 투어 결정 엔진(107), 클라이언트 장치(210), 컨트롤러(109), 액체 핸들러(202), 및 여기에 설명된 임의의 다른 자동화 시스템 또는 장치의 요소는 컴퓨터로 구현될 수 있다. 일부 요소 및 기능은 로컬로 구현될 수 있고 다른 요소는 예를 들어 클라이언트-서버 방식과 같이 다른 서버를 통해 네트워크를 통해 분산 방식으로 구현될 수 있다. 특히, 서버측 작업은 도 5에 도시된 같이 SaaS(Software as a Service) 방식으로 여러 클라이언트에서 사용할 수 있다.
당업자는 일부 실시예에서 데이터 처리를 포함하지 않는 여기에 설명된 일부 작업(예를 들어, 실험실 장비 이동)이 인간 구현에 의해 또는 자동화 및 수동 수단의 조합을 통해 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
본 개시내용이 (청구범위에 인용된 것과 같은) 본 명세서에 기재된 일부 실시예 또는 특징이 본 명세서에 기재된 다른 실시예 또는 특징과 조합될 수 있다는 것을 명시적으로 개시하지 않을 수 있지만, 본 개시내용은 당업자에 의해 실행가능할 수 있는 임의의 그러한 조합을 기술하도록 읽어야 한다. 여기에 달리 명시되지 않는 한, "포함하다"라는 용어는 "제한 없이 포함한다"를 의미하고, "또는"이라는 용어는 "및/또는"의 방식으로 비배타적인 "또는"을 의미한다.
논문, 간행물, 특허, 특허 공보 및 특허 출원을 포함하되 이에 국한되지 않는 여기에 인용된 모든 참조문헌은 임의의 이런 참조문헌의 어느 부분이: (1) 여기에 명시적으로 설명된 개시내용의 실시예와 일치하지 않거나; (2) 여기에 설명된 모든 실시예의 범위를 제한하거나; (3) 여기에 인용된 청구범위의 모든 조건의 범위를 제한한다면 본 명세서에서의 참조에 포함되지 않는 것을 제외하고 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 포함된다. 여기에 인용된 참고문헌, 논문, 간행물, 특허, 특허 공보 또는 특허 출원에 대한 언급은 관련 선행 기술을 구성하거나, 세계의 어느 나라나에서 통상적인 일반 지식의 일부를 구성하거나, 중요한 사항을 공개한다는 승인 또는 암시의 형태로 간주되어서는 안 된다.
아래의 청구항에서, "청구항 x로 시작하는 선행 청구항 중 어느 하나"를 인용하는 청구항 n은 청구항 x로 시작하여 직전 청구항(청구항 n-1)으로 끝나는 청구항 중 어느 하나를 의미한다. 예를 들어, "청구항 28로 시작하는 선행 청구항 중 어느 한 항의 시스템"을 인용하는 청구항 35는 청구항 28 내지 청구항 34 중 어느 한 항의 시스템을 지칭한다.
본 개시의 선택된 실시예
아래의 각 실시예는 본 개시내용의 하나 이상의 실시예에 해당한다.
아래의 종속성은 동일한 세트 내의 실시예를 다시 참조하는 것으로 이해된다.
방법 실시예
세트 1
1. 소스 어레이의 복수의 소스 포인트로부터 목적지 어레이의 복수의 목적지 포인트로 대상물을 이송하기 위한 복수의 사전 정의된 이송의 시퀀스 순서를 결정하기 위한 컴퓨터 구현 방법으로서,
실험실 자동화 시스템은 소스 어레이, 목적지 어레이, 또는 액추에이터의 3가지 컴포넌트 중 적어도 제1 컴포넌트 및 제2 컴포넌트를 포함하고,
상기 방법은:
a. 복수의 사전 정의된 이송 중 다음 이송으로의 각각의 고유한 전이에 대해,
i. 현재 이송 위치와 다음 이송에 해당하는 다음 이송 위치 사이에서 제1 컴포넌트의 제1 컴포넌트 이동 비용을 결정하는 단계;
ii. 현재 이송 위치와 다음 이송 위치 사이에서 제2 컴포넌트의 제2 컴포넌트 이동 비용을 결정하는 단계; 및
iii. 복수의 전이 이동 비용 중 전이에 대한 전이 이동 비용을 제1 컴포넌트 이동 비용과 제2 컴포넌트 이동 비용의 최대값으로 결정하는 단계; 및
b. 복수의 전이 이동 비용에 적어도 부분적으로 기초하여 복수의 사전 정의된 이송의 분석된 시퀀스 순서를 결정하는 단계를 포함하며,
각각의 이송은 한 이송 위치를 따르고,
1. 상기 현재 이송 위치는 복수의 사전 정의된 이송 중 현재 이송을 위해 현재 목적지 포인트에 대한 현재 소스 포인트의 위치 지정에 해당하며,
2. 상기 다음 이송 위치는 다음 이송을 위해 다음 목적지 포인트에 대한 다음 소스 포인트의 위치 지정에 해당하는, 방법.
2. 실시예 1에 있어서, 복수의 투어(tours) 중 각각의 투어는 복수의 사전 정의된 이송의 고유한 시퀀스 순서를 포함하고, 상기 방법은 투어에 대한 전이 이동 비용의 총계에 적어도 부분적으로 기초하여 각 투어의 비용을 결정하는 단계를 더 포함하는 방법.
3. 실시예 2에 있어서, 복수의 투어는 복수의 사전 정의된 이송의 시퀀스 순서의 모든 조합에 해당하는 방법.
4. 실시예 2 또는 실시예 3에 있어서, 각 투어의 비용은 투어에 대한 전이 이동 비용의 합을 포함하는 방법.
5. 실시예 2 내지 실시예 4 중 어느 한 실시예에 있어서, 분석된 시퀀스 순서를 결정하는 단계는 가장 낮은 비용을 갖는 투어에 적어도 부분적으로 기초하는 방법.
6. 실시예 1에 있어서, 제1 및 제2 컴포넌트는 이동가능하고 3개의 컴포넌트 중 제3 컴포넌트는 고정된 상태로 유지되는 방법.
7. 실시예 1 내지 실시예 6 중 어느 한 실시예에 있어서, 각각의 전이 이동 비용은 거리인 방법.
8. 실시예 1 내지 실시예 7 중 어느 한 실시예에 있어서, 각각의 전이 이동 비용은 거리 및 이동 시간의 함수인 방법.
9. 실시예 1 내지 실시예 8 중 어느 한 실시예에 있어서, 실험실 자동화 시스템은 액체 핸들러를 포함하고, 대상물은 일정량의 액체인, 방법.
10. 실시예 1 내지 실시예 9 중 어느 한 실시예에 있어서, 위치설정은 정렬을 포함하는 방법.
11. 실시예 1 내지 실시예 10 중 어느 한 실시예에 있어서, 3개의 컴포넌트 중 제3 컴포넌트도 또한 다음 이송을 위한 다음 이송 위치에 위치되는 방법.
12. 실시예 1 내지 실시예 11 중 어느 한 실시예에 있어서, 복수의 사전 정의된 이송의 분석된 시퀀스 순서를 결정하는 단계는 외판원 순회 문제를 해결하는 단계를 포함하는 방법.
13. 실시예 1 내지 실시예 12 중 어느 한 실시예에 있어서, 소스 및 목적지 어레이는 플레이트이고 소스 및 목적지 포인트는 웰인 방법.
14. 실시예 1 내지 실시예 13 중 어느 한 실시예에 있어서, 제1 및 제2 컴포넌트는 각각 액추에이터 및 목적지 플레이트인 방법.
15. 실시예 1 내지 실시예 14 중 어느 한 실시예에 있어서, 액추에이터는 어코스틱 트랜스듀서인 방법.
16. 실시예 1 내지 실시예 15 중 어느 한 실시예에 있어서, 분석된 시퀀스 순서에 따라 제1 및 제2 컴포넌트를 이동시키는 단계를 더 포함하는 방법.
17. 실시예 1 내지 실시예 16 중 어느 한 실시예에 있어서, 목적지 어레이는 소스 어레이가 상주하는 평면에 평행한 평면에 상주하는 방법.
18. 실시예 1 내지 실시예 17 중 어느 한 실시예에 있어서, 분석된 시퀀스 순서에 따라 제1 및 제2 컴포넌트의 이동에 적어도 부분적으로 기초하여 적어도 하나의 뉴클레오티드 시퀀스를 어셈블리하는 단계를 더 포함하는 방법.
19. 실시예 1 내지 실시예 18 중 어느 한 실시예에 있어서, 분석된 시퀀스 순서에 따라 제1 및 제2 컴포넌트를 이동시킴으로써 어셈블리된 적어도 하나의 뉴클레오티드 시퀀스에 적어도 부분적으로 기초하여 관심 생성물을 제조하는 단계를 더 포함하는 방법.
20. 분석된 시퀀스 순서에 따라 제1 및 제2 컴포넌트가 이동하는 실시예 1 내지 실시예 19 중 어느 한 실시예에 따른 액체 핸들러.
시스템 실시예
세트 1
1. 소스 어레이의 복수의 소스 포인트로부터 목적지 어레이의 복수의 목적지 포인트로 대상물을 이송하기 위한 복수의 사전 정의된 이송의 시퀀스 순서를 결정하기 위한 시스템으로서,
실험실 자동화 시스템은 소스 어레이, 목적지 어레이, 또는 액추에이터의 3가지 컴포넌트 중 적어도 제1 컴포넌트 및 제2 컴포넌트를 포함하고,
상기 시스템은:
하나 이상의 프로세서; 및
상기 하나 이상의 프로세서에 동작가능하게 연결되고 명령어를 수록한 하나 이상의 메모리를 포함하고,
상기 하나 이상의 프로세서 중 적어도 하나에 의한 실행시, 상기 명령어를 통해 상기 시스템이:
a. 복수의 사전 정의된 이송 중 다음 이송으로의 각각의 고유한 전이에 대해,
i. 현재 이송 위치와 다음 이송에 해당하는 다음 이송 위치 사이에서 제1 컴포넌트의 제1 컴포넌트 이동 비용을 결정하게 하고;
ii. 현재 이송 위치와 다음 이송 위치 사이에서 제2 컴포넌트의 제2 컴포넌트 이동 비용을 결정하게 하며;
iii. 복수의 전이 이동 비용 중 전이에 대한 전이 이동 비용을 제1 컴포넌트 이동 비용과 제2 컴포넌트 이동 비용의 최대값으로 결정하게 하고; 및
b. 복수의 전이 이동 비용에 적어도 부분적으로 기초하여 복수의 사전 정의된 이송의 분석된 시퀀스 순서를 결정하게 하며,
각각의 이송은 한 이송 위치를 따르고,
1. 상기 현재 이송 위치는 복수의 사전 정의된 이송 중 현재 이송을 위해 현재 목적지 포인트에 대한 현재 소스 포인트의 위치 지정에 해당하며,
2. 상기 다음 이송 위치는 다음 이송을 위해 다음 목적지 포인트에 대한 다음 소스 포인트의 위치 지정에 해당하는, 시스템.
2. 실시예 1에 있어서, 복수의 투어 중 각각의 투어는 복수의 사전 정의된 이송의 고유한 시퀀스 순서를 포함하고, 각 투어의 비용은 상기 투어에 대한 전이 이동 비용의 총계에 적어도 부분적으로 기초하는 시스템.
3. 실시예 2에 있어서, 복수의 투어는 복수의 사전 정의된 이송의 시퀀스 순서의 모든 조합에 해당하는 시스템.
4. 실시예 2 또는 실시예 3에 있어서, 각 투어의 비용은 상기 투어에 대한 전이 이동 비용의 합을 포함하는 시스템.
5. 실시예 2 내지 실시예 4 중 어느 한 실시예에 있어서, 분석된 시퀀스 순서를 결정하는 것은 가장 낮은 비용을 갖는 투어에 적어도 부분적으로 기초하는 시스템.
6. 실시예 1에 있어서, 제1 및 제2 컴포넌트는 이동가능하고 3개의 컴포넌트 중 제3 컴포넌트는 고정된 상태로 유지되는 시스템.
7. 실시예 1 내지 실시예 6 중 어느 한 실시예에 있어서, 각각의 전이 이동 비용은 거리인 시스템.
8. 실시예 1 내지 실시예 7 중 어느 한 실시예에 있어서, 각각의 전이 이동 비용은 거리 및 이동 시간의 함수인 시스템.
9. 실시예 1 내지 실시예 8 중 어느 한 실시예에 있어서, 실험실 자동화 시스템은 액체 핸들러를 포함하고, 대상물은 일정량의 액체인, 시스템.
10. 실시예 1 내지 실시예 9 중 어느 한 실시예에 있어서, 위치설정은 정렬을 포함하는 시스템.
11. 실시예 1 내지 실시예 10 중 어느 한 실시예에 있어서, 3개의 컴포넌트 중 제3의 컴포넌트도 또한 다음 이송을 위한 다음 이송 위치에 위치되는 시스템.
12. 실시예 1 내지 실시예 11 중 어느 한 실시예에 있어서, 복수의 사전 정의된 이송의 분석된 시퀀스 순서를 결정하는 단계는 외판원 순회 문제를 해결하는 것을 포함하는 시스템.
13. 실시예 1 내지 실시예 12 중 어느 한 실시예에 있어서, 소스 및 목적지 어레이는 플레이트이고 소스 및 목적지 포인트는 웰인 시스템.
14. 실시예 1 내지 실시예 13 중 어느 한 실시예에 있어서, 제1 및 제2 컴포넌트는 각각 액추에이터 및 목적지 플레이트인 시스템.
15. 실시예 1 내지 실시예 14 중 어느 한 실시예에 있어서, 액추에이터는 어코스틱 트랜스듀서인 시스템.
16. 실시예 1 내지 실시예 15 중 어느 한 실시예에 있어서, 실행시 시스템이 분석된 시퀀스 순서에 따라 제 1 및 제 2 컴포넌트를 이동하게 하는 추가 명령어를 하나 이상의 메모리가 저장하는 시스템.
17. 실시예 1 내지 실시예 16 중 어느 한 실시예에 있어서, 목적지 어레이는 소스 어레이가 상주하는 평면에 평행한 평면에 상주하는 시스템.
18. 실시예 1 내지 실시예 17 중 어느 한 실시예에 있어서, 분석된 시퀀스 순서에 따라 제1 및 제2 컴포넌트의 이동에 적어도 부분적으로 기초하여 적어도 하나의 뉴클레오타이드 시퀀스가 어셈블리되는 시스템.
19. 실시예 1 내지 실시예 18 중 어느 한 실시예에 있어서, 분석된 시퀀스 순서에 따라 제1 및 제2 컴포넌트를 이동시킴으로써 어셈블리된 적어도 하나의 뉴클레오티드 시퀀스에 적어도 부분적으로 기초하여 관심 생성물이 제조되는 시스템.
20. 분석된 시퀀스 순서에 따라 제1 및 제2 컴포넌트가 이동하는 실시예 1 내지 실시예 19 중 어느 한 실시예에 따른 액체 핸들러.
컴퓨터 판독 가능 매체 실시예
세트 1
1. 소스 어레이의 복수의 소스 포인트로부터 목적지 어레이의 복수의 목적지 포인트로 대상물을 이송하기 위한 복수의 사전 정의된 이송의 시퀀스 순서를 결정하기 위한 명령어를 수록한 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체로서,
실험실 자동화 시스템은 소스 어레이, 목적지 어레이, 또는 액추에이터의 3가지 컴포넌트 중 적어도 제1 컴포넌트 및 제2 컴포넌트를 포함하고,
하나 이상의 컴퓨팅 장치에 의한 실행시, 상기 명령어를 통해 상기 하나 이상의 컴퓨팅 장치 중 적어도 하나가:
a. 복수의 사전 정의된 이송 중 다음 이송으로의 각각의 고유한 전이에 대해,
i. 현재 이송 위치와 다음 이송에 해당하는 다음 이송 위치 사이에서 제1 컴포넌트의 제1 컴포넌트 이동 비용을 결정하게 하고;
ii. 현재 이송 위치와 다음 이송 위치 사이에서 제2 컴포넌트의 제2 컴포넌트 이동 비용을 결정하게 하며;
iii. 복수의 전이 이동 비용 중 전이에 대한 전이 이동 비용을 제1 컴포넌트 이동 비용과 제2 컴포넌트 이동 비용의 최대값으로 결정하게 하고;
b. 복수의 전이 이동 비용에 적어도 부분적으로 기초하여 복수의 사전 정의된 이송의 분석된 시퀀스 순서를 결정하게 하며,
각각의 이송은 한 이송 위치를 따르고,
1. 상기 현재 이송 위치는 복수의 사전 정의된 이송 중 현재 이송을 위해 현재 목적지 포인트에 대한 현재 소스 포인트의 위치 지정에 해당하며,
2. 상기 다음 이송 위치는 다음 이송을 위해 다음 목적지 포인트에 대한 다음 소스 포인트의 위치 지정에 해당하는, 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
2. 실시예 1에 있어서, 복수의 투어의 각각의 투어는 복수의 사전 정의된 이송의 고유한 시퀀스 순서를 포함하고, 각 투어의 비용은 투어에 대한 전이 이동 비용의 총계에 적어도 부분적으로 다음에 기초하는 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
3. 실시예 2에 있어서, 복수의 투어는 복수의 사전 정의된 이송의 시퀀스 순서의 모든 조합에 해당하는 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
4. 실시예 2 또는 실시예 3에 있어서, 각 투어의 비용은 투어에 대한 전이 이동 비용의 합을 포함하는 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
5. 실시예 2 내지 실시예 4 중 어느 한 실시예에 있어서, 분석된 시퀀스 순서를 결정하는 것은 비용이 가장 낮은 투어에 적어도 부분적으로 기초하는 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독 가능 매체.
6. 실시예 1 내지 실시예 5 중 어느 한 실시예에 있어서, 제1 및 제2 컴포넌트는 이동가능하고 3개의 컴포넌트 중 제3 컴포넌트는 고정된 채로 유지되는 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독 가능 매체.
7. 실시예 1 내지 실시예 6 중 어느 한 실시예에 있어서, 각각의 전이 이동 비용은 거리인, 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
8. 실시예 1 내지 실시예 7 중 어느 한 실시예에 있어서, 각각의 전이 이동 비용은 거리 및 이동 시간의 함수인, 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
9. 실시예 1 내지 실시예 8 중 어느 한 실시예에 있어서, 실험실 자동화 시스템은 액체 핸들러를 포함하고, 대상물은 일정량의 액체인 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독 가능 매체.
10. 실시예 1 내지 실시예 9 중 어느 한 실시예에 있어서, 위치 결정은 정렬을 포함하는, 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
11. 실시예 1 내지 실시예 10 중 어느 한 실시예에 있어서, 3개의 컴포넌트 중 제 3 컴포넌트도 또한 다음 이송을 위한 다음 이송 위치에 위치되는 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
12. 실시예 1 내지 실시예 11 중 어느 한 실시예에 있어서, 복수의 사전 정의된 이송의 분석된 시퀀스 순서를 결정하는 것은 외판원 순회 문제를 해결하는 것을 포함하는 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독 가능 매체.
13. 실시예 1 내지 실시예 12 중 어느 한 실시예에 있어서, 소스 및 목적지 어레이가 플레이트이고 소스 및 목적지 포인트가 웰인 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
14. 실시예 1 내지 실시예 13 중 어느 한 실시예에 있어서, 제 1 및 제 2 컴포넌트는 각각 액츄에이터 및 목적지 플레이트인, 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
15. 실시예 1 내지 실시예 14 중 어느 한 실시예에 있어서, 액추에이터는 어코스틱 트랜스듀서인, 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
16. 실시예 1 내지 실시예 15 중 어느 한 실시예에 있어서, 컴퓨터 판독가능 매체는 실행시 상기 제1 및 제2 컴포넌트가 분석된 시퀀스 순서에 따라 이동하게 하는 추가 명령어를 수록한 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
17. 실시예 1 내지 실시예 16 중 어느 한 실시예에 있어서, 목적지 어레이는 소스 어레이가 상주하는 평면에 평행한 평면에 상주하는 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
18. 실시예 1 내지 실시예 17 중 어느 한 실시예에 있어서, 분석된 시퀀스 순서에 따라 제1 및 제2 컴포넌트를 이동하는 것에 적어도 부분적으로 기초하여 적어도 하나의 뉴클레오티드 시퀀스가 어셈블리되는 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
19. 실시예 1 내지 실시예 18 중 어느 한 실시예에 있어서, 분석된 시퀀스 순서에 따라 제1 및 제2 컴포넌트를 이동시킴으로써 어셈블리된 적어도 하나의 뉴클레오티드 시퀀스에 적어도 부분적으로 기초하여 관심 생성물이 제조되는 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
20. 분석된 시퀀스 순서에 따라 제1 및 제2 컴포넌트가 이동하는 실시예 1 내지 실시예 19 중 어느 한 실시예에 따른 액체 핸들러.

Claims (36)

  1. 소스 어레이의 복수의 소스 포인트로부터 목적지 어레이의 복수의 목적지 포인트로 대상물을 이송하기 위한 복수의 사전 정의된 이송의 시퀀스 순서를 결정하기 위한 컴퓨터 구현 방법으로서,
    실험실 자동화 시스템은 소스 어레이, 목적지 어레이, 또는 액추에이터의 3가지 컴포넌트 중 적어도 제1 컴포넌트 및 제2 컴포넌트를 포함하고,
    상기 방법은:
    a. 복수의 사전 정의된 이송 중 다음 이송으로의 각각의 고유한 전이에 대해,
    i. 현재 이송 위치와 다음 이송에 해당하는 다음 이송 위치 사이에서 제1 컴포넌트의 제1 컴포넌트 이동 비용을 결정하는 단계;
    ii. 현재 이송 위치와 다음 이송 위치 사이에서 제2 컴포넌트의 제2 컴포넌트 이동 비용을 결정하는 단계; 및
    iii. 복수의 전이 이동 비용 중 전이에 대한 전이 이동 비용을 제1 컴포넌트 이동 비용과 제2 컴포넌트 이동 비용의 최대값으로 결정하는 단계; 및
    b. 복수의 전이 이동 비용에 적어도 부분적으로 기초하여 복수의 사전 정의된 이송의 분석된 시퀀스 순서를 결정하는 단계를 포함하며,
    각각의 이송은 한 이송 위치를 따르고,
    1. 상기 현재 이송 위치는 복수의 사전 정의된 이송 중 현재 이송을 위해 현재 목적지 포인트에 대한 현재 소스 포인트의 위치 지정에 해당하며,
    2. 상기 다음 이송 위치는 다음 이송을 위해 다음 목적지 포인트에 대한 다음 소스 포인트의 위치 지정에 해당하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    복수의 투어(tours) 중 각각의 투어는 복수의 사전 정의된 이송의 고유한 시퀀스 순서를 포함하고, 상기 방법은 투어에 대한 전이 이동 비용의 총계에 적어도 부분적으로 기초하여 각 투어의 비용을 결정하는 단계를 더 포함하는 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    복수의 투어는 복수의 사전 정의된 이송의 시퀀스 순서의 모든 조합에 해당하는 방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    각 투어의 비용은 투어에 대한 전이 이동 비용의 합을 포함하는 방법.
  5. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    분석된 시퀀스 순서를 결정하는 단계는 가장 낮은 비용을 갖는 투어에 적어도 부분적으로 기초하는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    분석된 시퀀스 순서에 따라 제1 및 제2 컴포넌트를 이동시키는 것에 적어도 부분적으로 기초하여 적어도 하나의 뉴클레오티드 시퀀스를 어셈블리하는 단계를 더 포함하는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    분석된 시퀀스 순서에 따라 제1 및 제2 컴포넌트를 이동시킴으로써 어셈블리된 적어도 하나의 뉴클레오티드 시퀀스에 적어도 부분적으로 기초하여 관심 생성물을 제조하는 단계를 더 포함하는 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    분석된 시퀀스 순서에 따라 제1 및 제2 컴포넌트가 이동하는 방법.
  9. 소스 어레이의 복수의 소스 포인트로부터 목적지 어레이의 복수의 목적지 포인트로 대상물을 이송하기 위한 복수의 사전 정의된 이송의 시퀀스 순서를 결정하기 위한 시스템으로서,
    실험실 자동화 시스템은 소스 어레이, 목적지 어레이, 또는 액추에이터의 3가지 컴포넌트 중 적어도 제1 컴포넌트 및 제2 컴포넌트를 포함하고,
    상기 시스템은:
    명령어를 수록한 하나 이상의 메모리; 및
    상기 하나 이상의 메모리에 작동가능하게 연결된 하나 이상의 프로세서를 포함하며,
    상기 프로세스는 상기 명령어를 실행하여 상기 시스템이:
    a. 복수의 사전 정의된 이송 중 다음 이송으로의 각각의 고유한 전이에 대해,
    i. 현재 이송 위치와 다음 이송에 해당하는 다음 이송 위치 사이에서 제1 컴포넌트의 제1 컴포넌트 이동 비용을 결정하게 하고;
    ii. 현재 이송 위치와 다음 이송 위치 사이에서 제2 컴포넌트의 제2 컴포넌트 이동 비용을 결정하게 하며;
    iii. 복수의 전이 이동 비용 중 전이에 대한 전이 이동 비용을 제1 컴포넌트 이동 비용과 제2 컴포넌트 이동 비용의 최대값으로 결정하게 하고; 및
    b. 복수의 전이 이동 비용에 적어도 부분적으로 기초하여 복수의 사전 정의된 이송의 분석된 시퀀스 순서를 결정하게 하며,
    각각의 이송은 한 이송 위치를 따르고,
    1. 상기 현재 이송 위치는 복수의 사전 정의된 이송 중 현재 이송을 위해 현재 목적지 포인트에 대한 현재 소스 포인트의 위치 지정에 해당하며,
    2. 상기 다음 이송 위치는 다음 이송을 위해 다음 목적지 포인트에 대한 다음 소스 포인트의 위치 지정에 해당하는, 시스템.
  10. 제9항에 있어서,
    복수의 투어 중 각각의 투어는 복수의 사전 정의된 이송의 고유한 시퀀스 순서를 포함하고, 각 투어의 비용은 상기 투어에 대한 전이 이동 비용의 총계에 적어도 부분적으로 기초하는 시스템.
  11. 제10항에 있어서,
    복수의 투어는 복수의 사전 정의된 이송의 시퀀스 순서의 모든 조합에 해당하는 시스템.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    각 투어의 비용은 상기 투어에 대한 전이 이동 비용의 합을 포함하는 시스템.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    분석된 시퀀스 순서를 결정하는 것은 가장 낮은 비용을 갖는 투어에 적어도 부분적으로 기초하는 시스템.
  14. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    분석된 시퀀스 순서에 따라 제1 및 제2 컴포넌트의 이동에 적어도 부분적으로 기초하여 적어도 하나의 뉴클레오타이드 시퀀스가 어셈블리되는 시스템.
  15. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    분석된 시퀀스 순서에 따라 제1 및 제2 컴포넌트를 이동시킴으로써 어셈블리된 적어도 하나의 뉴클레오티드 시퀀스에 적어도 부분적으로 기초하여 관심 생성물이 제조되는 시스템.
  16. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    분석된 시퀀스 순서에 따라 제1 및 제2 컴포넌트가 이동하는 시스템.
  17. 소스 어레이의 복수의 소스 포인트로부터 목적지 어레이의 복수의 목적지 포인트로 대상물을 이송하기 위한 복수의 사전 정의된 이송의 시퀀스 순서를 결정하기 위한 명령어를 수록한 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체로서,
    실험실 자동화 시스템은 소스 어레이, 목적지 어레이, 또는 액추에이터의 3가지 컴포넌트 중 적어도 제1 컴포넌트 및 제2 컴포넌트를 포함하고,
    하나 이상의 컴퓨팅 장치에 의한 실행시, 상기 명령어를 통해 상기 하나 이상의 컴퓨팅 장치 중 적어도 하나가:
    a. 복수의 사전 정의된 이송 중 다음 이송으로의 각각의 고유한 전이에 대해,
    i. 현재 이송 위치와 다음 이송에 해당하는 다음 이송 위치 사이에서 제1 컴포넌트의 제1 컴포넌트 이동 비용을 결정하게 하고;
    ii. 현재 이송 위치와 다음 이송 위치 사이에서 제2 컴포넌트의 제2 컴포넌트 이동 비용을 결정하게 하며;
    iii. 복수의 전이 이동 비용 중 전이에 대한 전이 이동 비용을 제1 컴포넌트 이동 비용과 제2 컴포넌트 이동 비용의 최대값으로 결정하게 하고; 및
    b. 복수의 전이 이동 비용에 적어도 부분적으로 기초하여 복수의 사전 정의된 이송의 분석된 시퀀스 순서를 결정하게 하며,
    각각의 이송은 한 이송 위치를 따르고,
    1. 상기 현재 이송 위치는 복수의 사전 정의된 이송 중 현재 이송을 위해 현재 목적지 포인트에 대한 현재 소스 포인트의 위치 지정에 해당하며,
    2. 상기 다음 이송 위치는 다음 이송을 위해 다음 목적지 포인트에 대한 다음 소스 포인트의 위치 지정에 해당하는, 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  18. 제17항에 있어서,
    복수의 투어 중 각각의 투어는 복수의 사전 정의된 이송의 고유한 시퀀스 순서를 포함하고, 각 투어의 비용은 상기 투어에 대한 전이 이동 비용의 총계에 적어도 부분적으로 기초하는 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  19. 제18항에 있어서,
    복수의 투어는 복수의 사전 정의된 이송의 시퀀스 순서의 모든 조합에 대응하는 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서,
    각 투어의 비용은 투어에 대한 전이 이동 비용의 합을 포함하는 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  21. 제18항 또는 제19항에 있어서,
    분석된 시퀀스 순서를 결정하는 것은 비용이 가장 낮은 투어에 적어도 부분적으로 기초하는 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독 가능 매체.
  22. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    제1 및 제2 컴포넌트는 이동가능하고, 3개의 컴포넌트 중 제3 컴포넌트는 고정된 상태로 유지되는, 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  23. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    각각의 전이 이동 비용은 거리인 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  24. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    각각의 전이 이동 비용은 거리 및 이동 시간의 함수인 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  25. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    실험실 자동화 시스템은 액체 핸들러를 포함하고, 대상물은 일정량의 액체인 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독 가능 매체.
  26. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    위치 결정은 정렬을 포함하는, 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  27. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    3개의 컴포넌트 중 제3 컴포넌트는 또한 다음 이송을 위한 다음 이송 위치에 위치되는 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  28. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    복수의 사전 정의된 이송의 분석된 시퀀스 순서를 결정하는 것은 외판원 순회 문제(Traveling Salesman Problem)를 해결하는 것을 포함하는 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독 가능 매체.
  29. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    소스 및 목적지 어레이는 플레이트이고 소스 및 목적지 포인트는 웰인 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  30. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    제1 및 제2 컴포넌트는 각각 액츄에이터 및 목적지 플레이트인 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  31. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    액추에이터는 어코스틱 트랜스듀서인 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  32. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    컴퓨터 판독가능 매체는 실행시 상기 제1 및 제2 컴포넌트가 분석된 시퀀스 순서에 따라 이동하게 하는 추가 명령어를 수록한 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  33. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    목적지 어레이는 소스 어레이가 상주하는 평면에 평행한 평면에 상주하는 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  34. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    분석된 시퀀스 순서에 따라 제1 및 제2 컴포넌트를 이동하는 것에 적어도 부분적으로 기초하여 적어도 하나의 뉴클레오티드 시퀀스가 어셈블리되는 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  35. 제17항 또는 제18항에 있어서,
    분석된 시퀀스 순서에 따라 제1 및 제2 컴포넌트를 이동시킴으로써 어셈블리된 적어도 하나의 뉴클레오티드 시퀀스에 적어도 부분적으로 기초하여 관심 생성물이 제조되는 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독가능 매체.
  36. 분석된 시퀀스 순서에 따라 제1 및 제2 컴포넌트가 이동하는 제17항 또는 제18항에 따른 하나 이상의 비일시적 컴퓨터 판독 가능 매체를 사용하는 액체 핸들러.
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