CN100560103C - 血府逐瘀膏剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药制剂技术领域，特别是涉及一种活血祛瘀，行气止痛血府逐瘀膏剂及其制备方法，采用：当归、桃仁、红花、牛膝、地黄、赤芍、枳壳、桔梗、川芎、柴胡、甘草为原料，用水提法或者醇提法或者微粉化进行原料的处理后作为主药配以基质制成软膏剂、硬膏剂、巴布剂外用剂型，对皮肤无刺激性，性质稳定，无肝肠首过作用，不受胃肠道降解影响，生物利用度高。

Description

血府逐瘀膏剂

技术领域

本发明属于中药制剂技术领域，特别是涉及一种活血祛瘀，行气止痛血府逐瘀膏剂及其制备方法。

背景技术

血府逐瘀胶囊是一种经典中成药，卫生部标准WS₂-B-0928-91记载处方：

桃仁(炒)200g当归150g枳壳(麸炒)100g川芎75g柴胡50g

红花150g牛膝150g赤芍100g地黄150g桔梗75g  甘草50g

功能与主治：活血祛瘀，行气止痛。用于瘀血内阻，胸痛或头痛，内热瞀闷，失眠多梦，心悸怔忡，急躁善怒。

另有申请日2001.1.5，公开号CN1362075A“纳米血府逐瘀制剂药物及其制备方法”的专利记载处方：

纳米桃仁10-50份   纳米当归8-60份    纳米枳壳10-70份

纳米川芎8-60份    纳米柴胡10-60份   纳米红花8-60份

纳米牛膝8-50份    纳米赤芍8-60份    纳米地黄10-60份

纳米桔梗5-50份    纳米甘草5-30份

功能与主治：可用于头痛、眩晕、脑损伤后遗症、冠心病心绞痛等病症的治疗。

申请日2004.8.19，公开号CN1628766A“血府逐瘀制剂及其制备方法”的专利记载：口崩片、凝胶剂、软胶囊剂、微丸剂、分散片、滴丸剂及其制备方法。

中药药理与临床，1990，6(6)，第1-4页，彭康，郑有顺著“血府逐瘀汤的拆方研究——对微循环的药理作用”证明能够改善微循环，对因微血管阻力增加引起的血压升高有一定的抑制作用。

目前尚未见有外用药剂-膏剂及其制备方法的公开。

发明内容

本发明的目的是在现有血府逐瘀处方基础上研制外用的膏剂，包括软膏、硬膏及可控释给药的巴布剂，使其在治疗体表挫伤、瘀肿等症状中吸收快、见效快的血府逐瘀膏剂及其制备方法。

为达到上述发明的目的本发明提供一种血府逐瘀软膏剂，采用：当归、桃仁、红花、牛膝、地黄、赤芍、枳壳、桔梗、川芎、柴胡、甘草为原料，其特征在于当归1-12％、桃仁1-16％、红花1-12％、牛膝1-12％、地黄1-12％、赤芍1-8％、枳壳1-8％、桔梗1-6％、川芎1-6％、柴胡1-4％、甘草1-4％的提取物或其微粉为活性成分以蜂蜜、香油为基质，上述提取物或其微粉、蜂蜜、香油的配比为：1∶2-4∶0.1-0.3。

所述的血府逐瘀软膏剂，采用：当归、桃仁、红花、牛膝、地黄、赤芍、枳壳、桔梗、川芎、柴胡、甘草为原料，其特征在于当归1-12％、桃仁1-16％、红花1-12％、牛膝1-12％、地黄1-12％、赤芍1-8％、枳壳1-8％、桔梗1-6％、川芎1-6％、柴胡1-4％、甘草1-4％的提取物或其微粉为活性成分以蜂蜜、香油为基质，上述提取物或其微粉、蜂蜜、香油的优选配比为：1∶3∶0.2。

所述的血府逐瘀软膏剂的制备方法，其特征在于：取当归1-12％、桃仁1-16％、红花1-12％、牛膝1-12％、地黄1-12％、赤芍1-8％、枳壳1-8％、桔梗1-6％、川芎1-6％、柴胡1-4％、甘草1-4％十一味药用水煎煮1-3次，用水量6-10倍，每次1-3h，滤过，收集滤液，减压浓缩至相对密度为1.10-1.30，冷却至室温，加入乙醇使含醇量为70-80％，搅匀，静置8-24h使沉淀，取上清液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.30-1.40的稠膏，真空干燥60-80℃，得干燥物，粉碎，过80-100目筛；

取细粉，加入2-4倍量的蜂蜜，搅拌均匀呈糊状，再加0.1-0.3的香油，充分混合成膏状，分装，即得软膏剂。

所述的血府逐瘀软膏剂的制备方法，其特征在于：取当归1-12％、桃仁1-16％、红花1-12％、牛膝1-12％、地黄1-12％、赤芍1-8％、枳壳1-8％、桔梗1-6％、川芎1-6％、柴胡1-4％、甘草1-4％十一味药用80％乙醇提取1-2次，用醇量5-8倍，每次0.5-2h，滤过，收集滤液，减压浓缩至相对密度为1.10-1.20，冷却至室温，加入1-3倍量的乙酸乙酯萃取2-3次，取上清液回收乙酸乙酯，减压浓缩至相对密度为1.30-1.40的稠膏，真空干燥60-80℃，得干燥物，粉碎，过80-100目筛；

取细粉，加入2-4倍量的蜂蜜，搅拌均匀呈糊状，再加0.1-0.3的香油，充分混合成膏状，分装，即得软膏剂。

所述的血府逐瘀软膏剂的制备方法，其特征在于：取当归1-12％、桃仁1-16％、红花1-12％、牛膝1-12％、地黄1-12％、赤芍1-8％、枳壳1-8％、桔梗1-6％、川芎1-6％、柴胡1-4％、甘草1-4％十一味药在超细粉碎机上超微粉碎成粒径≤10微米的超细粉；

取超细粉，加入2-4倍量的蜂蜜，搅拌均匀呈糊状，再加0.1-0.3的香油，充分混合成膏状，分装，即得软膏剂。

一种血府逐瘀硬膏剂，采用：当归、桃仁、红花、牛膝、地黄、赤芍、枳壳、桔梗、川芎、柴胡、甘草为原料，其特征在于当归1-12％、桃仁1-16％、红花1-12％、牛膝1-12％、地黄1-12％、赤芍1-8％、枳壳1-8％、桔梗1-6％、川芎1-6％、柴胡1-4％、甘草1-4％的提取物或其微粉为活性成分以压敏性胶黏剂为基质，上述提取物或其微粉与压敏性胶黏剂的配比为：1∶1-10。

所述的血府逐瘀硬膏剂，采用：当归、桃仁、红花、牛膝、地黄、赤芍、枳壳、桔梗、川芎、柴胡、甘草为原料，其特征在于当归1-12％、桃仁1-16％、红花1-12％、牛膝1-12％、地黄1-12％、赤芍1-8％、枳壳1-8％、桔梗1-6％、川芎1-6％、柴胡1-4％、甘草1-4％的提取物或其微粉为活性成分以压敏性胶黏剂为基质，上述提取物或其微粉与压敏性胶黏剂的配比为：1∶8。

所述的血府逐瘀硬膏剂的制备方法，其特征在于：取当归1-12％、桃仁1-16％、红花1-12％、牛膝1-12％、地黄1-12％、赤芍1-8％、枳壳1-8％、桔梗1-6％、川芎1-6％、柴胡1-4％、甘草1-4％十一味药用水煎煮1-3次，用水量6-10倍，每次1-3h，滤过，收集滤液，减压浓缩至相对密度为1.10-1.30，冷却至室温，加入乙醇使含醇量为70-80％，搅匀，静置8-24h使沉淀，取上清液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.30-1.40的稠膏，真空干燥60-80℃，得干燥物，粉碎，过80-100目筛；

取细粉加入1-10倍量的压敏性胶黏剂，包括丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸等一种或两种以上的混合物，将粉末与压敏性胶黏剂混合均匀，于80-120℃直接涂敷在一定大小的衬布上，制成黑膏药硬膏剂。(每10克膏体相当于生1.0-12.1g)

所述的血府逐瘀硬膏剂的制备方法，其特征在于：取当归1-12％、桃仁1-16％、红花1-12％、牛膝1-12％、地黄1-12％、赤芍1-8％、枳壳1-8％、桔梗1-6％、川芎1-6％、柴胡1-4％、甘草1-4％十一味药用80％乙醇提取1-2次，用醇量5-8倍，每次0.5-2h，滤过，收集滤液，减压浓缩至相对密度为1.10-1.20，冷却至室温，加入1-3倍量的乙酸乙酯萃取2-3次，取上清液回收乙酸乙酯，减压浓缩至相对密度为1.30-1.40的稠膏，真空干燥60-80℃，得干燥物，粉碎，过80-100目筛；

取细粉，加入1-10倍量的压敏性胶黏剂，包括丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸等一种或两种以上的混合物，将粉末与压敏性胶黏剂混合均匀，于80-120℃直接涂敷在一定大小的衬布上，制成黑膏药硬膏剂。(每10克膏体相当于1.0-12.1g)

所述的血府逐瘀硬膏剂的制备方法，其特征在于：取当归1-12％、桃仁1-16％、红花1-12％、牛膝1-12％、地黄1-12％、赤芍1-8％、枳壳1-8％、桔梗1-6％、川芎1-6％、柴胡1-4％、甘草1-4％十一味药在超细粉碎机上超微粉碎成粒径≤10微米的超细粉；

取超细粉，加入1-10倍量的压敏性胶黏剂，包括丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸等一种或两种以上的混合物，将粉末与压敏性胶黏剂混合均匀，于80-120℃直接涂敷在一定大小的衬布上，制成黑膏药硬膏剂。

一种血府逐瘀巴布剂，采用：当归、桃仁、红花、牛膝、地黄、赤芍、枳壳、桔梗、川芎、柴胡、甘草为原料，其特征在于当归1-12％、桃仁1-16％、红花1-12％、牛膝1-12％、地黄1-12％、赤芍1-8％、枳壳1-8％、桔梗1-6％、川芎1-6％、柴胡1-4％、甘草1-4％的提取物或其微粉为活性成分加入10％-30％的透皮促进剂月桂氮酮、丙二醇或两者的混合物，再加入1-10倍量的基质，基质包括黏性剂、保湿剂、填充剂，其配比为1-5∶1-2.5∶1-8.

所述的血府逐瘀巴布剂，采用：当归、桃仁、红花、牛膝、地黄、赤芍、枳壳、桔梗、川芎、柴胡、甘草为原料，其特征在于当归1-12％、桃仁1-16％、红花1-12％、牛膝1-12％、地黄1-12％、赤芍1-8％、枳壳1-8％、桔梗1-6％、川芎1-6％、柴胡1-4％、甘草1-4％的提取物或其微粉为活性成分优选配比为：加入30％的透皮促进剂月桂氮酮，再加入10倍量的基质，基质包括聚乙烯醇PVA、甘油、硅胶，其配比为5∶2∶8，

所述的血府逐瘀巴布剂的制备方法，其特征在于：取当归1-12％、桃仁1-16％、红花1-12％、牛膝1-12％、地黄1-12％、赤芍1-8％、枳壳1-8％、桔梗1-6％、川芎1-6％、柴胡1-4％、甘草1-4％十一味药用水煎煮1-3次，用水量6-10倍，每次1-3h，滤过，收集滤液，减压浓缩至相对密度为1.10-1.30，冷却至室温，加入乙醇使含醇量为70-80％，搅匀，静置8-24h使沉淀，取上清液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.30-1.40的稠膏，真空干燥60-80℃，得干燥物，粉碎，过80-100目筛；

取细粉及超细粉，加入10％-30％的透皮促进剂月桂氮酮、丙二醇或两者的混合物，再加入1-10倍量的基质，基质包括黏性剂、保湿剂、填充剂，其配比为1-5∶1-2.5∶1-8，其中黏性剂包括聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、甲基纤维素、明胶等；保湿剂包括甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙三醇等；填充剂包括硅胶、碳酸钙、皂土、氧化锌等，将粉末与基质充分混合均匀成膏状，涂敷于一定大小的衬布上，膏体表面覆盖一层聚乙烯制成的保护薄膜，即得中药巴布剂。

所述的血府逐瘀巴布剂的制备方法，其特征在于：取当归1-12％、桃仁1-16％、红花1-12％、牛膝1-12％、地黄1-12％、赤芍1-8％、枳壳1-8％、桔梗1-6％、川芎1-6％、柴胡1-4％、甘草1-4％十一味药用80％乙醇提取1-2次，用醇量5-8倍，每次0.5-2h，滤过，收集滤液，减压浓缩至相对密度为1.10-1.20，冷却至室温，加入1-3倍量的乙酸乙酯萃取2-3次，取上清液回收乙酸乙酯，减压浓缩至相对密度为1.30-1.40的稠膏，真空干燥60-80℃，得干燥物，粉碎，过80-100目筛；

取细粉及超细粉，加入10％-30％的透皮促进剂月桂氮酮、丙二醇或两者的混合物，再加入1-10倍量的基质，基质包括黏性剂、保湿剂、填充剂，其配比为1-5∶1-2.5∶1-8，其中黏性剂包括聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、甲基纤维素、明胶等；保湿剂包括甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙三醇等；填充剂包括硅胶、碳酸钙、皂土、氧化锌等，将粉末与基质充分混合均匀成膏状，涂敷于一定大小的衬布上，膏体表面覆盖一层聚乙烯制成的保护薄膜，即得中药巴布剂。

所述的血府逐瘀巴布剂的制备方法，其特征在于：取当归1-12％、桃仁1-16％、红花1-12％、牛膝1-12％、地黄1-12％、赤芍1-8％、枳壳1-8％、桔梗1-6％、川芎1-6％、柴胡1-4％、甘草1-4％十一味药在超细粉碎机上超微粉碎成粒径≤10微米的超细粉；

取细粉及超细粉，加入10％-30％的透皮促进剂月桂氮酮、丙二醇或两者的混合物，再加入1-10倍量的基质，基质包括黏性剂、保湿剂、填充剂，其配比为1-5∶1-2.5∶1-8，其中黏性剂包括聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、甲基纤维素、明胶等；保湿剂包括甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙三醇等；填充剂包括硅胶、碳酸钙、皂土、氧化锌等，将粉末与基质充分混合均匀成膏状，涂敷于一定大小的衬布上，膏体表面覆盖一层聚乙烯制成的保护薄膜，即得中药巴布剂。

三.工艺研究

(一)制备工艺的研究

工艺(1)

①水提取工艺的考察：选择不同用量、提取次数，提取时间三个因素，三个水平的试验方案。因素水平见表1，以测芍药苷含量为成分指标，进行正交试验，对水提工艺优化研究。

表1    因素水平表L₉(3³)

正交实验样品的制备：称取处方量100g药材9份，分别以不同水的用量、提取时间、提取次数分别进行提取，得提取液。按含量测定方法进行样品的前处理及测定芍药苷的含量，选用L₉(3³)正交实验表进行试验，结果见表2

表2水提取工艺考察L₉(3³)试验表

R值：RC＞RA＞RB

由表2可知，三个因素对芍药苷含量均有一定的影响。各因素的影响程度依次为C＞A＞B，其中A因素A₃＞A₂＞A₁，B因素B₃＞B₂＞B₁，C因素C₃＞C₂＞C₁.在诸因素中，数据ABC中K2与ABC中K3基本近似，考虑到能耗及成本低，省时，适宜大生产，采用A₂和A₃，B₂，C₂因素。确定水提工艺条件：A₂/A₃B₂C₂，即采用8倍和6倍量水提取两次，每次2小时的最佳条件进行提取。并进行了三批试验验证，按上述提取方法操作，测定含量。计算转移率结果如下表3：

表3三批试验转移率结果

三批验证结果表明：含量转移率均值为76.68％。并且工艺条件稳定，重复性好，可操作。

②水提醇沉工艺的考察：在工艺中水提取后，其杂质较多，直接影响剂型的建立，选择了水提后进行醇沉，以测定含量为考察指标，取处方量900g药材，按水提取工艺条件提取，水提取两次，每次2小时，其水提取液浓缩至与药材不同比例时测定相对密度，分别加入乙醇，使其达到不同浓度的含醇量，醇沉不同时间，考察其含量。选用L₉(3³)正交实验表进行试验，结果见表4、表5，表6

表4因素水平表

表5水提醇沉工艺考察L₉(3³)试验计算表结果

R：A＞B＞C

表6方差分析表

方差分析结果显示：正交试验A因素有显著的影响，B、C因素影响不显著。

正交试验结果表明：水提浓缩液的相对密度对含量有一定的影响，R值说明水浓液的相对密度是主要因素，醇沉浓度和醇沉时间是次要因素。各因素影响的程度依次为RA＞RB＞RC，而A因素中A₁和A₂数值基本近似，但A₂要比A₁节省一倍的用醇量成本低，采用A₂。B因素采用B₂，C因素数值基本近似，从可操作性考虑，采用C₂。故确定A₂B₂C₂条件即：水提取浓缩液至相对密度为1.25，醇沉使达含醇量为70％，醇沉时间12h。

对上述工艺进行了三批验证，按上述提取方法操作，测定含量的转移率结果如下表7

表7醇沉三批验证含量转移率结果

结果含量转移率平均值为75.46％。说明此试验工艺条件可靠。

③干燥物含量转移率考察结果：按上述水提醇沉工艺提取，得提取液浓缩清膏，置烘干箱中真空干燥，温度在60-75℃，得干燥物，测定含量，三批试验含量转移率结果如表8

表8干燥物含量转移率考察结果

结果表明，提取液浓缩干燥物的含量转移率为73.03％，是水提醇沉液含量转移率的95.8％。说明此干燥条件是可行的。

工艺(2)

醇提乙酸乙酯萃取工艺的考察：取处方量100g药材，醇提取2次，浓缩后加入一定量的乙酸乙酯，进行萃取，考察其出膏量。选用L₉(3³)正交实验表进行试验，结果见表9、表10，表11

表9因素水平表

表10醇提乙酸乙酯萃取工艺考察L₉(3³)试验计算表结果

R：C＞A＞B

表11方差分析表

方差分析结果显示：正交试验因素影响不显著。

正交试验结果表明：乙酸乙酯量对出膏量有一定的影响，R值说明乙酸乙酯量是主要因素，加醇量和提取时间是次要因素。各因素影响的程度依次为RC＞RA＞RB，而A因素A₁＝A₂＜A₃，B因素B₁＝B₂＜B₃，C因素C₃＜C₂＜C₁。为使有效成分提取完全，故确定A₁/A₂B₂C₃条件即：用醇提取两次(8、5倍)，每次1h，乙酸乙酯量为1倍量。

工艺(3)

超微粉碎过程的考察：采用中药超细粉碎机组将处方量200g进行粉碎，通过破碎、粗碎、筛分、超细粉碎过程，得到10um的超细粉。以超细粉收得率为指标，进行三批实验见表12

表12三批粉碎数据汇总表

实验结果表明，粉碎细度可达200-8000目，中药材的细胞破壁率高达99％以上，而且通过对芍药苷含量的测定均保持在原药材含量的95％以上，说明超细粉碎过程有效的保留了处方中的有效成分。

(二)制剂成型工艺

成型工艺(1)

①加入蜂蜜量的选择：根据药效选择了上述工艺，将工艺提取物制备成稳定的

软膏需要加入蜂蜜使更好成型，分别以1倍量，2倍量，3倍量的蜂蜜加入到干燥物中，考察其成型情况见13

表13加入辅料淀粉量的考察

结果表明，该制剂内容物以3倍量成型好，均匀的糊状，流动性亦好，故选择了加入3倍量的蜂蜜使成型。但发现气味不易被人接受，为此又加入矫味剂香油进行考察。

②加入香油量的选择：在软膏中分别加入以10％，20％，30％不同比例的香油，在室温25℃，湿度45％的条件下，以观察24小时不分层为标准，结果见表14

表14加入不同量香油的考察

结果表明，以20％的加入量其成型好，且室温放置无分层现象，表明稳定。故选定20％为香油加入量是可行的。

成型工艺(2)

①压敏胶的选择：选用下列基质，以膏胶易融为标准。结果见表15

表15压敏胶的考察

结果表明，以丙烯酸丁酯作为基质其成型好，且室温放置无分层、结块现象，性质稳定。故选定压敏胶丙烯酸丁酯为基质。

②压敏胶加入量及涂敷温度的考察：分别加入5倍、8倍、10倍量的压敏胶丙烯酸丁酯，于100℃和120℃涂敷在衬布上，以便于涂敷和冷却后不出油不结块为观察指标。结果见表16

表16压敏胶加入量及涂敷温度的考察

结果表明，以8倍量的丙烯酸丁酯作为基质其成型好，120℃涂敷均匀，无粘连，冷却后无出油、结块现象，保湿性好，性质稳定。

成型工艺(3)

①透皮促进剂的选择及加入量：取10g膏体(相当于9.3g生药量)，加入月桂氮酮、丙二醇或两者混合物作为促进剂，以10％、20％、30％的加入量，通过动物皮肤试验，对不同时间动物体液和体外药物残留量的分析，考察最佳的促进剂及配比。结果见表17

表17透皮促进剂的选择

结果表明：月桂氮酮和丙二醇(1∶2)混合物透皮效果差，不如单用一种促进剂效果好，而且30％的月桂氮酮在敷药24小时后几乎全部经皮吸收，渗透率达91.4％，效果最佳。

②基质的选择：基质由黏性剂、保湿剂、填充剂组成，通过对不同基质的部分组合进行成型性质的观察，选择基质组合。结果见表18

表18基质的选择

结果表明：聚乙烯醇、甘油、硅胶组合成型效果好，易于涂敷，无出油、结块现象发生，性质稳定。

③基质加入量的考察：以成型情况为参考，考察基质加入量。结果见表19

表19基质加入量的考察

结果表明：加入干燥物的10倍量的聚乙烯醇、甘油、硅胶组合物成型效果好，无出油现象发生，性质稳定。

④基质配比的选择：以赋形性试验和黏着力试验情况为参考，并考虑了实验的易操作性，进行了基质配比的选择实验，结果见表20

赋形性试验：取样品各1片，置37℃、相对湿度64％的恒温恒湿箱中30分钟，取出，用夹子将样品固定在一平整钢板上，钢板与水平面倾斜角为60°，放置24小时，膏面应无流淌现象。

黏着力试验：取样品各1片，在室温下，除去盖衬，置于长30cm、与水平面成15°或30°的斜面滚球装置中央，膏面向上，斜面上部10cm及下部15cm用0.025mm厚的涤纶薄膜覆盖，中间留出5cm膏面，用1号钢球从各样品斜面顶端自由滚下，应能在测试段上粘住钢球。

表20基质配比的选择

结果表明：基质的配比为聚乙烯醇∶甘油∶硅胶为5∶2∶8时较理想。

(三)膏剂稳定性考察

根据国家药品监督管理局颁布施行的《中药新药研究的技术要求》中，中药新药质量稳定性研究的技术要求规定。按制定工艺制成血府逐瘀软膏剂、硬膏剂和巴布剂，常温下对性状、保湿性、芍药苷含量及微生物学检查项目进行观察。结果表明：各项控测指标符合国家膏剂质量标准，室温放置六个月，质量稳定。

(四)与适用范围有关的药效学试验资料

1.试验目的：血府逐瘀软膏、硬膏膏药、巴布剂是由桃仁、地黄、赤芍、红花、牛膝等十一味药材精制而成的复方外用膏剂，具有活血化瘀，行气止痛的功效。我们采取不同动物模型观察其对软组织损伤引起的肿胀、肿痛及微循环的治疗和改善作用。

2.试验材料：①药物：血府逐瘀软膏3种，硬膏药3种，巴布剂3种，由天津宏仁堂药业有限公司提供；阿斯匹林片，由西北合成制药厂提供。②动物：Wistar种大鼠，体重200-250g雌雄各半，由天津药物研究院动物室提供。

3.方法与结果

(1)对软组织损伤引起肿胀的治疗作用

①对大鼠蛋清足跖肿的作用：取大鼠110只，随机分为11组，每组10只。高低剂量组大鼠左右后肢踝关节周围涂敷本品软膏50和100mg；贴敷硬膏药50和100mg、巴布剂100和200mg。阳性对照组予阿斯匹林0.1g/kg。以上11组连续敷(给)药4日后，由各鼠左后足跖部皮下向踝关节方向注入10％蛋清0.05ml，随即敷药1小时，之后除去药膏。致炎后1、2、3、4小时测量左右二侧踝关节周长，其差值即肿胀度。结果表明血府逐瘀软膏、硬膏药、巴布剂对大鼠蛋清性足跖肿胀有明显抑制和治疗作用，优于阿斯匹林阳性对照组。

②对大鼠角叉菜胶足跖肿的作用：大鼠110只，随机分为11组。分组及给药方法同实验①。于给药4日后，由各鼠左右肢足跖部皮下向踝关节方向注入1％角叉菜胶0.05ml，致炎后0.5、1、2、4、6小时同法测量并计算踝关节肿胀度。结果表明血府逐瘀软膏、硬膏药、巴布剂局部外敷可显著减轻角叉菜胶所致的急性炎症肿胀，明显优于阿斯匹林阳性对照组。

③对大鼠甲醛性足跖肿的作用：大鼠110只，分组与给药方法同实验①。连续给药4日后，由各鼠左后肢足跖部皮下向踝关节方向注入2.5％甲醛0.5ml。致炎后2、5、8、24小时，测量并计算肢踝关节肿胀度。同时每日换敷一次。可见血府逐瘀软膏、硬膏药、巴布剂局部外敷可显著减轻甲醛所致的炎症肿胀，大剂量的效应强于小剂量，与阿斯匹林阳性对照组作用相当。

(2)镇痛作用(小鼠扭体法)

取小鼠50只，腹部剪毛约4cm，再擦以羟基乙酸钙(市售脱毛霜)脱毛，次日，于脱毛区涂敷或贴敷血府逐瘀软膏0.1或0.2g、硬膏药0.1或0.2g、巴布剂0.2或0.4g，阳性对照组灌服阿斯匹林0.2g/kg，每日一次，各组连续给药4日后，腹腔内注射0.6％冰醋酸溶液10ml/kg，立即观察15分钟小鼠扭体次数。可见，血府逐瘀软膏、硬膏药、巴布剂能减少醋酸致痛引起的小鼠扭体次数。

(3)改善局部微循环作用

选用90只小鼠，，随机分为9组，每组10只，均雌雄兼用。实验设正常对照组、模型对照组、血府逐瘀软膏、硬膏药、巴布剂2、4、8g生药/kg剂量组。涂敷或贴敷给药，每天一次，连续7天，正常对照组和模型对照组均灌胃给予等容量0.5％CMC。末次给药后1小时，腹腔注射戊巴比妥钠50mg/kg，麻醉后，在载玻片上滴一滴橄榄油，将小鼠左耳平展、固定。在50倍显微镜下观察并记录小鼠耳廓微血管的流态、红细胞聚集程度、毛细血管网交点数，作为造型前数值。然后尾静脉注射10％高分子右旋糖酐0.1ml/10g体重(正常对照组除外)，记录注射后5分钟、10分钟、20分钟、30分钟同一部位微血管的流态、红细胞聚集程度、毛细血管网交点数，比较造型前后的变化，观察血府逐瘀软膏、硬膏药、巴布剂的作用。流态和红细胞聚集程度采用等级序值法进行显著性检验，毛细血管网交点数采用配对t-值法进行显著性检验。

观察指标的标准流态：

1级：线流，血流快，呈光滑条索状，无颗粒感。

2级：线粒流，血流较快，呈条索状，稍有颗粒感。

3级：粒线流，血流较慢，虽连续成线，但有明显颗粒感。

4级：粒流，血流慢，轴流、缘流混杂，如泥沙样。

5级：粒缓流，血流呈泥沙样，连续缓慢流动。

6级：粒摆流，血流呈泥沙样，虽向前流，但前后摆动。

7级：停滞，血流不动。

红细胞聚集程度

0级：血流无颗粒感。

1级：轻度聚集，血流明显有颗粒感，轴流、缘流混杂。

2级：中度聚集，红细胞聚集成较大的、大小不等的团块，较紧密。

3级：重度聚集，多个红细胞聚集成密集团块，外形不整，大小不等，与血浆分离。

毛细血管网交点数选取面积为1mm²的四周由毛细血管围成边界的固定区域，计数该区域内毛细血管与边界血管的交点数。

试验结果表明：与正常对照组比较，模型对照组小鼠在注射高分子右旋糖酐造型前，血液流态、红细胞聚集程度、毛细血管网交点数均无明显差异，造型后5、10、20、30分钟，血流明显减慢、红细胞聚集明显增加、毛细血管网交点数明显减少(30分钟无明显差异)，表明已形成微循环障碍，模型复制成功。和模型对照组比较，造型前各给药剂量组血液流态、红细胞聚集程度、毛细血管网交点数均无明显差异，造型后5、10、20、30分钟，血府逐瘀不同膏剂4、8g生药/kg剂量组均能明显降低血液流态级别及红细胞聚集(5分钟、10分钟及20分钟)，明显增加毛细血管网交点数(5分钟、10分钟及20分钟)。

发明效果：

1.上述三种制备工艺均有效地将处方中有效成份充分利用，并通过有效的制备技术将其纯化，药效学试验结果显示，对由于各种原因引起的皮肤表面肿痛有明显的止痛、消肿作用，具有活血化瘀、行气止痛的功效。

2.上述三种制剂成型工艺均为外用，对皮肤无刺激性，性质稳定。其中软膏剂膏体细腻、柔滑、易于涂布而不融化，体积小，便于使用及携带；硬膏剂对病灶部位可起到保护作用和封闭作用，利于病灶快速恢复；巴布剂的药物性质稳定，具有透皮吸收快、透气性好和逐步释药等特点，与口服剂型相比，无肝肠首过作用，不受胃肠道降解影响，生物利用度高，与注射剂相比，使用方便，无疼痛，与软膏相比，给药剂量准确，吸收面积固定，与黑膏药、橡皮膏相比，无皮肤过敏及污染衣物的现象。

3.该方剂长期以来多作为内用口服制剂，作用显著，现将其制成外用制剂，不仅增加了在治疗外伤肿痛方面的应用，而且在一定意义上拓展了该方剂的适用范围和新的剂型。

4.超细粉碎技术粉碎细度可达200-8000目，可在保留有效成分95％的基础上，对中药材的细胞破壁率高达99％以上，保证药物活性成分不被破坏，成本低。

具体实施方式

本发明采用处方：

当归1-12％、桃仁1-16％、红花1-12％、牛膝1-12％、地黄1-12％、赤芍1-8％、枳壳1-8％、桔梗1-6％、川芎1-6％、柴胡1-4％、甘草1-4％

二、制法：

1.制备工艺

(1)取当归等十一味药用水煎煮1-3次，用水量6-10倍，每次1-3h，滤过，收集滤液，减压浓缩至相对密度为1.10-1.30，冷却至室温，加入乙醇使含醇量为70-80％，搅匀，静置8-24h使沉淀，取上清液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.30-1.40的稠膏，真空干燥60-80℃，得干燥物，粉碎，过80-100目筛。

(2)取当归等十一味药用80％乙醇提取1-2次，用醇量5-8倍，每次0.5-2h，滤过，收集滤液，减压浓缩至相对密度为1.10-1.20，冷却至室温，加入1-3倍量的乙酸乙酯萃取2-3次，取上清液回收乙酸乙酯，减压浓缩至相对密度为1.30-1.40的稠膏，真空干燥60-80℃，得干燥物，粉碎，过80-100目筛。

(3)取当归等十一味药在超细粉碎机上超微粉碎成粒径≤10微米的超细粉。

2.制剂成型工艺

上述1中三种制备工艺得到的细粉及超细粉均可采用以下方法制成软膏剂、硬膏剂和巴布剂。具体方法如下：

(1)取细粉及超细粉，加入2-4倍量的蜂蜜，搅拌均匀呈糊状，再加10-30％的香油，充分混合成膏状，分装，即得软膏剂。(每10克软膏相当于生药2.0-22.8g)

(2)取细粉及超细粉，加入1-10倍量的压敏性胶黏剂，包括丙烯酸丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸等一种或两种以上的混合物，将粉末与压敏性胶黏剂混合均匀，于80-120℃直接涂敷在一定大小的衬布上，制成黑膏药硬膏剂。(每10克膏体相当于生药1.0-12.1g)

(3)取细粉及超细粉，加入10％-30％的透皮促进剂月桂氮酮、丙二醇或两者的混合物，再加入1-10倍量的基质，基质包括黏性剂、保湿剂、填充剂，其配比为1-5∶1-2.5∶1-8，其中黏性剂包括聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、甲基纤维素、明胶等；保湿剂包括甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙三醇等；填充剂包括硅胶、碳酸钙、皂土、氧化锌等，将粉末与基质充分混合均匀成膏状，涂敷于一定大小的衬布上，膏体表面覆盖一层聚乙烯制成的保护薄膜，即得中药巴布剂。(每10克膏体相当于生药1.0-10.0g)

三、最佳工艺：

当归12％、桃仁16％、红花12％、牛膝12％、地黄12％、赤芍8％、枳壳8％、桔梗6％、川芎6％、柴胡4％、甘草4％

1.制备工艺

(1)取当归等十一味药用水煎煮2次，用水量8和6倍，每次2h，滤过，收集滤液，减压浓缩至相对密度为1.25，冷却至室温，加入乙醇使含醇量为70％，搅匀，静置12h使沉淀，取上清液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.40的稠膏，真空干燥65℃，得干燥物，粉碎，过100目筛。

(2)取当归等十一味药用80％乙醇提取2次，用醇量8和5倍，每次1h，滤过，收集滤液，减压浓缩至相对密度为1.15，冷却至室温，加入1倍量的乙酸乙酯萃取2次，取上清液回收乙酸乙酯，减压浓缩至相对密度为1.40的稠膏，真空干燥65℃，得干燥物，粉碎，过100目筛。

(3)取当归等十一味药在超细粉碎机上超微粉碎成粒径≤10微米的超细粉。

2.制剂成型工艺

(1)取细粉及超细粉，加入3倍量的蜂蜜，搅拌均匀呈糊状，再加20％的香油，充分混合成膏状，分装，即得软膏剂。

(2)取细粉及超细粉，加入8倍量的压敏性胶黏剂丙烯酸丁酯混合均匀，于120℃直接涂敷在一定大小的衬布上，制成黑膏药硬膏剂。

(3)取细粉及超细粉，加入30％的透皮促进剂月桂氮酮，再加入10倍量的基质，基质包括聚乙烯醇PVA、甘油、硅胶，其配比为5∶2∶8，充分混合均匀成膏状，涂敷于一定大小的衬布上，膏体表面覆盖一层聚乙烯制成的保护薄膜，即得中药巴布剂。

实施例1：取处方量的10倍，用水煎煮2次，第一次用8倍量水，煎煮2小时，第二次用6倍量水，煎煮2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25，冷却至室温，加入乙醇使含醇量为70％，搅匀，静置12h使沉淀，取上清液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.40的稠膏，真空干燥65℃，得干燥物2.7kg，粉碎，过100目筛，得粉末2.65kg。加入3倍量的蜂蜜，搅拌均匀呈糊状，再加20％的香油，充分混合成膏状，得12.5kg，分装，每袋10g，即得软膏剂(每10克软膏相当于生药10.8g)。或加入8倍量的压敏性胶黏剂丙烯酸丁酯混合均匀，得膏体23.3kg，于120℃直接涂敷在一定大小的衬布上，制成黑膏药硬膏剂(每10克膏体相当子生药5.8g)。或加入30％的月桂氮酮和10倍量的基质，聚乙烯醇PVA、甘油、硅胶的配比为5∶2∶8，充分混合均匀成膏状，得28.5kg，涂敷于一定大小的衬布上，膏体表面覆盖一层聚乙烯制成的保护薄膜，即得中药巴布剂。(每10克膏体相当于生药4.7g)

实施例2：取处方量的10倍，用80％乙醇提取2次，第一次8倍量，提取1小时，第二次用5倍量水，提取1小时，滤过，收集滤液，减压浓缩至相对密度为1.15，冷却至室温，加入1倍量的乙酸乙酯萃取2次，静置分层，取上层液回收乙酸乙酯，减压浓缩至相对密度为1.40的稠膏，真空干燥65℃，得干燥物1.35kg，粉碎，过100目筛，得粉末1.32kg。加入3倍量的蜂蜜，搅拌均匀呈糊状，再加20％的香油，充分混合成膏状，得6.2kg，分装，每袋10g，即得软膏剂(每10克软膏相当于生药21.7g)。或加入8倍量的压敏性胶黏剂丙烯酸丁酯混合均匀，得膏体11.88kg，于120℃直接涂敷在一定大小的衬布上，制成黑膏药硬膏剂(每10克膏体相当于生药11.44g)。或加入30％的月桂氮酮和10倍量的基质，聚乙烯醇PVA、甘油、硅胶的配比为5∶2∶8，充分混合均匀成膏状，得14.52kg，涂敷于一定大小的村布上，膏体表面覆盖一层聚乙烯制成的保护薄膜，即得中药巴布剂。(每10克膏体相当于生药9.3g)

实施例3：取处方量的10倍，在超细粉碎机上超微粉碎成粒径≤10微米的超细粉，得12.6kg。加入3倍量的蜂蜜，搅拌均匀呈糊状，再加20％的香油，充分混合成膏状，得59.3kg，分装，每袋10g，即得软膏剂(每10克软膏相当于生药2.27g)。或加入8倍量的压敏性胶黏剂丙烯酸丁酯混合均匀，得膏体111.1kg，于120℃直接涂敷在一定大小的衬布上，制成黑膏药硬膏剂(每10克膏体相当于生药1.22g)。或加入加入30％的月桂氮酮和10倍量的基质，聚乙烯醇PVA、甘油、硅胶的配比为5∶2∶8，充分混合均匀成膏状，得135.8kg，涂敷于一定大小的衬布上，膏体表面覆盖一层聚乙烯制成的保护薄膜，即得中药巴布剂。(每10克膏体相当于生药1.0g)

Claims (4)

1、一种血府逐瘀软膏剂，其特征在于它是由下述工艺步骤制备而成的：

(1)药材处方：以百分比计

当归1-12、桃仁1-16、红花1-12、牛膝1-12、地黄1-12、赤芍1-8、枳壳1-8、桔梗1-6、川芎1-6、柴胡1-4、甘草1-4；

(2)药材处理：取上述比例的作为活性成分的中药材，取当归等十一味药用80％乙醇提取2次，用醇量8和5倍，每次1h，滤过，收集滤液，减压浓缩至相对密度为1.15，冷却至室温，加入1倍量的乙酸乙酯萃取2次，取上清液回收乙酸乙酯，减压浓缩至相对密度为1.40的稠膏，真空干燥65℃，得干燥物，粉碎，过100目筛，得细粉；

(3)上述提取物、蜂蜜、香油的配比为：1∶3∶0.2，充分混合成膏状，分装，即得软膏剂。

2、一种血府逐瘀硬膏剂，其特征在于：它是由下述工艺步骤制备而成的：

(1)药材处方：以百分比计

当归1-12、桃仁1-16、红花1-12、牛膝1-12、地黄1-12、赤芍1-8、枳壳1-8、桔梗1-6、川芎1-6、柴胡1-4、甘草1-4；

(2)药材处理：取上述比例的作为活性成分的中药材，取当归等十一味药用80％乙醇提取2次，用醇量8和5倍，每次1h，滤过，收集滤液，减压浓缩至相对密度为1.15，冷却至室温，加入1倍量的乙酸乙酯萃取2次，取上清液回收乙酸乙酯，减压浓缩至相对密度为1.40的稠膏，真空干燥65℃，得干燥物，粉碎，过100目筛，得细粉；

(3)上述提取物，加入8倍量的压敏性胶黏剂丙烯酸丁酯混合均匀，于120℃直接涂敷在一定大小的衬布上，制成黑膏药硬膏剂。

3、一种血府逐瘀巴布剂，其特征在于：它是由下述工艺步骤制备而成的：

(1)药材处方：以百分比计

当归1-12、桃仁1-16、红花1-12、牛膝1-12、地黄1-12、赤芍1-8、枳壳1-8、桔梗1-6、川芎1-6、柴胡1-4、甘草1-4；

(2)药材处理：取上述比例的作为活性成分的中药材，取当归等十一味药用80％乙醇提取2次，用醇量8和5倍，每次1h，滤过，收集滤液，减压浓缩至相对密度为1.15，冷却至室温，加入1倍量的乙酸乙酯萃取2次，取上清液回收乙酸乙酯，减压浓缩至相对密度为1.40的稠膏，真空干燥65℃，得干燥物，粉碎，过100目筛，得细粉；

(3)上述提取物加入10％-30％的透皮促进剂月桂氮酮，再加入1-10倍量的基质，基质为黏性剂、保湿剂、填充剂，其配比为1-5∶1-2.5∶1-8，其中黏性剂是聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、甲基纤维素、明胶；保湿剂是甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙三醇；填充剂是硅胶、碳酸钙、皂土、氧化锌；将粉末与基质充分混合均匀成膏状，涂敷于一定大小的衬布上，膏体表面覆盖一层聚乙烯制成的保护薄膜，即得中药巴布剂。

4根据权利要求3所述的血府逐瘀巴布剂，其特征在于：所述的巴布剂采用丙二醇或月桂氮酮、丙二醇两者的混合物作为透皮促进剂。