CN101199814A - 治疗心绞痛的贴剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种以治疗心绞痛的贴剂，它由赤芍、当归、丹参、红花、桃仁、山楂、郁金、降香、川芎等九味药材作为的有效成分，采用水提醇沉工艺精制而成的复方外用膏剂，具有活血通经，散瘀止痛的功效，治疗心绞痛作用显著作用显著。其中软膏剂膏体细腻、柔滑、易于涂布而不融化，体积小，便于使用及携带，利于病灶快速恢复；巴布剂的药物性质稳定，具有透皮吸收快、透气性好和逐步释药等特点，与口服剂型相比，无肝肠首过作用，不受胃肠道降解影响，生物利用度高，与注射剂相比，使用方便，无疼痛，与软膏相比，给药剂量准确，吸收面积固定，与黑膏药、橡皮膏相比，无皮肤过敏及污染衣物的现象，具有长效、经过皮肤吸收的、携带使用方便的优点。

Description

治疗心绞痛的贴剂

技术领域

本发明属于中药制剂技术领域，特别是涉及一种治疗心绞痛的药物。

背景技术

血府逐瘀胶囊是一种经典中成药，卫生部标准WS₂-B-0928-91记载处方：

桃仁(炒)200g  当归150g  枳壳(麸炒)100g  川芎75g   柴胡50g

红花150g      牛膝150g  赤芍100g        地黄150g  桔梗75g  甘草50g

功能与主治：活血祛瘀，行气止痛。用于瘀血内阻，胸痛或头痛，内热瞀闷，失眠多梦，心悸怔忡，急躁善怒。

制备工艺：

将桃仁100g、当归、赤芍、枳壳、川芎、柴胡粉碎成细粉，过筛，混匀，其余红花等五味及桃仁100g加水煎煮三次，滤过，合并滤液，浓缩成相对密度为1.15～1.25(65～70℃)的稠膏，与上述粉末混匀，制成颗粒，烘干，粉碎，过筛，装胶囊，即得。

另有申请日2001.1.5，公开号CN1362075A“纳米血府逐瘀制剂药物及其制备方法”的专利记载处方：

纳米桃仁10-50份  纳米当归8-60份  纳米枳壳10-70份  纳米川芎8-60份

纳米柴胡10-60份  纳米红花8-60份  纳米牛膝8-50份   纳米赤芍8-60份

纳米地黄10-60份  纳米桔梗5-50份  纳米甘草5-30份

功能与主治：可用于头痛、眩晕、脑损伤后遗症、冠心病心绞痛等病症的治疗。

中药药理与临床，1990，6(6)，第1-4页，彭康，郑有顺著“血府逐瘀汤的拆方研究——对微循环的药理作用”证明能够改善微循环，对因微血管阻力增加引起的血压升高有一定的抑制作用。目前治疗心绞痛多用有口服制剂，尚未见外用制剂，口服存在治疗周期长，还有较大的毒副作用等问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种生物利用度高的活血通经，散瘀止痛的外用的膏剂，包括软膏及可控释给药的巴布剂，使其在治疗心绞痛等症状中发挥吸收快、见效快的优点，更能直接接触病灶，而且使用方便的治疗心绞痛的贴剂。

为了达到本发明的目的，我们选择具有清热凉血，散瘀止痛功效的赤芍，具有补血调经，活血止痛，润肠通便功效的当归，具有祛瘀止痛，活血通絡，清心除烦功效的丹参，具有活血通经，散瘀止痛功效的红花，具有消食健胃，活血化瘀功效的山楂，具有行气活血，止痛止血功效的降香，具有活血行气，祛风止痛功效的川芎，具有养心安神功效的桃仁，具有行气解郁，活血祛瘀功效的郁金等原料作为有效成分，本发明提供一种治疗心绞痛的贴剂，其特征在于制得该药物的有效成分由如下重量配比的原料组成：

赤芍10g～15g  当归8g～20g   丹参13g～21g  红花8g～14g  桃仁8g～14g

山楂32g～34g  郁金13g～17g  降香7g～11g   川芎10g～13g。

所述的治疗心绞痛的贴剂，其特征在于制得该药物的有效成分由如下重量配比的原料组成：

赤芍12g  当归10g  丹参15g  红花10g  桃仁10g  山楂30g  郁金15g

降香9g   川芎12g。

所述的治疗心绞痛的贴剂，其特征在于所述的药物是外用膏剂它是由下述工艺步骤制备而成的：

A、提取工艺：

(a)取赤芍等九味药用水煎煮1～3次，用水量6～10倍，每次1～3h，滤过，收集滤液，减压浓缩至相对密度为1.10～1.30，待冷放置室温，加入乙醇使含醇量为70～80％，搅匀，静置8～24h使沉淀，取上清液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.30～1.40的稠膏，真空干燥60～80℃，得干燥物，粉碎，过100目筛；

(b)取上述药粉在超细粉碎机上超微粉碎成粒径200μm的超细粉；

B、制剂成型工艺：

上述A中制备工艺得到的超细粉均可采用以下方法制成软膏剂、硬膏剂和巴布剂，具体方法如下：

(a)取超细粉，加入2～4倍量的蜂蜜，搅拌均匀糊状，再加10～30％的香油，充分混合成膏状，分装，即得软膏剂；每10克软膏相当于生药2.0～22.8g；

(b)取细粉及超细粉，加入1～10倍量的基质，基质包括黏性剂、保湿剂、填充剂，其配比为1～5∶1～2.5∶1～8，其中黏性剂包括聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、甲基纤维素、明胶等；保湿剂包括甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙三醇等；填充剂包括硅胶、碳酸钙、皂土、氧化锌等，将粉末与基质充分混合均匀成膏状，涂敷于一定大小的衬布上，膏体表面覆盖一层聚乙烯制成的保护薄膜，即得中药巴布剂；每10克膏体相当于生药1.0～10.0g。

本发明的治疗心绞痛的贴剂及制备工艺的优点：

1、上述制备工艺均有效地将处方中有效成份充分利用，并通过有效的制备技术将其纯化，药效学试验结果显示，对由于各种原因引起的皮肤表面肿痛有明显的止痛、消肿作用，具有活血化瘀、行气止痛的功效作为外用制剂，治疗心绞痛作用显著。

2、上述二种制剂成型工艺均为外用，对皮肤无刺激性，性质稳定。其中软膏剂膏体细腻、柔滑、易于涂布而不融化，体积小，便于使用及携带，利于病灶快速恢复；巴布剂的药物性质稳定，具有透皮吸收快、透气性好和逐步释药等特点，与口服剂型相比，无肝肠首过作用，不受胃肠道降解影响，生物利用度高，与注射剂相比，使用方便，无疼痛，与软膏相比，给药剂量准确，吸收面积固定，与黑膏药、橡皮膏相比，无皮肤过敏及污染衣物的现象。

3、超细粉碎技术粉碎细度可达200-8000μm，可在保留有效成分95％的基础上，对中药材的细胞破壁率高达99％以上，保证药物活性成分不被破坏，成本低。

具体实施方式

实施例1：治疗心绞痛的贴剂(商品名称：心绞痛贴)

处方：

赤芍120g  当归100g  丹参150g  红花100g  桃仁100g  山楂300g

郁金150g  降香90g   川芎120g；

制备方法：

A、提取工艺

(a)取赤芍等九味药，用水煎煮2次，第一次用8倍量水，煎煮2小时，第二次用6倍量水，煎煮2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25，待冷放置室温，加入乙醇使含醇量为70％，搅匀，静置12h使沉淀，取上清液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.40的稠膏，真空干燥65℃，得干燥物，粉碎，过100目筛，

(b)取上述药粉在超细粉碎机上超微粉碎成粒径200nm的超细粉，得超细粉；

B、制剂成型工艺

上述A中制备工艺得到的超细粉均可采用以下方法制成软膏剂，具体方法如下：

取超细粉，加入3倍量的蜂蜜，搅拌均匀糊状，再加20％的香油，充分混合成膏状，分装，每袋10g，即得软膏剂(每10克软膏相当于生药10.8g)。

实施例2：治疗心绞痛的贴剂(商品名称：心绞痛巴布剂)

处方：

赤芍120g  当归100g  丹参150g  红花100g  桃仁100g  山楂300g

郁金150g  降香90g   川芎120g；

制备方法：

A、提取工艺：

(a)取赤芍等九味药，用水煎煮2次，第一次用8倍量水，煎煮2小时，第二次用6倍量水，煎煮2小时，滤过，合并滤液，减压浓缩至相对密度为1.25，待冷放置室温，加入乙醇使含醇量为70％，搅匀，静置12h使沉淀，取上清液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.40的稠膏，真空干燥65℃，得干燥物，粉碎，过100目筛；

(b)取上述药粉在超细粉碎机上超微粉碎成粒径200nm的超细粉，得超细粉；

B、制剂成型工艺

上述A中制备工艺得到的超细粉均可采用以下方法制成巴布剂，具体方法如下：

取超细粉，或加入10倍量的基质，聚乙烯醇PVA、甘油、硅胶的配比为5∶2∶8，充分混合均匀成膏状，得28.5kg，涂敷于一定大小的衬布上，膏体表面覆盖一层聚乙烯制成的保护薄膜，即得治疗心绞痛巴布剂。

(每10克膏体相当于生药4.7g)

实施例3：治疗心绞痛的贴剂膏剂稳定性考察

根据国家药品监督管理局颁布施行的《中药新药研究的技术要求》中，中药新药质量稳定性研究的技术要求规定。按制定工艺制成治疗心绞痛的软膏剂和巴布剂，常温下对性状、保湿性、含量及微生物学检查项目进行观察。结果表明：各项控测指标符合国家膏剂质量标准，室温放置六个月，质量稳定。

实施例4：治疗心绞痛的贴剂与适用范围有关的药效学试验资料

1.试验目的：治疗心绞痛的软膏、巴布剂是由赤芍、当归、丹参、红花、桃仁、山楂、郁金、降香、川芎等九味药材作为的有效成分药材精制而成的复方外用膏剂，具有活血通经，散瘀止痛的功效。我们采取不同动物模型观察其对软组织损伤引起的肿胀、肿痛及微循环的治疗和改善作用。

2.试验材料：

①药物：治疗心绞痛的贴剂：软膏、巴布剂，由天津市中宝制药有限公司提供；阿斯匹林片，由西北合成制药厂提供。

②动物：Wistar种大鼠，体重200-250g雌雄各半，由天津药物研究院动物室提供。

3.方法与结果<br>

(1)对软组织损伤引起肿胀的治疗作用：

①对大鼠蛋清足跖肿的作用：取大鼠110只，随机分为11组，每组10只。高低剂量组大鼠左右后肢踝关节周围涂敷本品软膏50和100mg；贴敷硬膏药50和100mg、巴布剂100和200mg。阳性对照组予阿斯匹林0.1g/kg。以上11组连续敷(给)药4日后，由各鼠左后足跖部皮下向踝关节方向注入10％蛋清0.05ml，随即敷药1小时，之后除去药膏。致炎后1、2、3、4小时测量左右二侧踝关节周长，其差值即肿胀度。结果表明治疗心绞痛的贴剂：软膏、巴布剂对大鼠蛋清性足跖肿胀有明显抑制和治疗作用，优于阿斯匹林阳性对照组。

②对大鼠角叉菜胶足跖肿的作用：大鼠110只，随机分为11组。分组及给药方法同实验①。于给药4日后，由各鼠左右肢足跖部皮下向踝关节方向注入1％角叉菜胶0.05ml，致炎后0.5、1、2、4、6小时同法测量并计算踝关节肿胀度。结果表明治疗心绞痛的贴剂：软膏、巴布剂局部外敷可显著减轻角叉菜胶所致的急性炎症肿胀，明显优于阿斯匹林阳性对照组。③对大鼠甲醛性足跖肿的作用：大鼠110只，分组与给药方法同实验①。连续给药4日后，由各鼠左后肢足跖部皮下向踝关节方向注入2.5％甲醛0.5ml。致炎后2、5、8、24小时，测量并计算肢踝关节肿胀度。同时每日换敷一次。可见治疗心绞痛的贴剂：软膏、巴布剂局部外敷可显著减轻甲醛所致的炎症肿胀，大剂量的效应强于小剂量，与阿斯匹林阳性对照组作用相当。

(2)镇痛作用(小鼠扭体法)

取小鼠50只，腹部剪毛约4cm，再擦以羟基乙酸钙(市售脱毛霜)脱毛，次日，于脱毛区涂敷或贴敷治疗心绞痛软膏0.1或0.2g、巴布剂0.2或0.4g，阳性对照组灌服阿斯匹林0.2g/kg，每日一次，各组连续给药4日后，腹腔内注射0.6％冰醋酸溶液10ml/kg，立即观察15分钟小鼠扭体次数。可见，治疗心绞痛软膏、巴布剂能减少醋酸致痛引起的小鼠扭体次数。

(3)改善局部微循环作用

选用90只小鼠，，随机分为9组，每组10只，均雌雄兼用。实验设正常对照组、模型对照组、治疗心绞痛的贴剂：软膏、巴布剂2、4、8g生药/kg剂量组。涂敷或贴敷给药，每天一次，连续7天，正常对照组和模型对照组均灌胃给予等容量0.5％CMC。末次给药后1小时，腹腔注射戊巴比妥钠50mg/kg，麻醉后，在载玻片上滴一滴橄榄油，将小鼠左耳平展、固定。在50倍显微镜下观察并记录小鼠耳廓微血管的流态、红细胞聚集程度、毛细血管网交点数，作为造型前数值。然后尾静脉注射10％高分子右旋糖酐0.1ml/10g体重(正常对照组除外)，记录注射后5分钟、10分钟、20分钟、30分钟同一部位微血管的流态、红细胞聚集程度、毛细血管网交点数，比较造型前后的变化，观察治疗心绞痛的贴剂：软膏、巴布剂的作用。流态和红细胞聚集程度采用等级序值法进行显著性检验，毛细血管网交点数采用配对t-值法进行显著性检验。

观察指标的标准：

流态：

1级：线流，血流快，呈光滑条索状，无颗粒感。

2级：线粒流，血流较快，呈条索状，稍有颗粒感。

3级：粒线流，血流较慢，虽连续成线，但有明显颗粒感。

4级：粒流，血流慢，轴流、缘流混杂，如泥沙样。

5级：粒缓流，血流呈泥沙样，连续缓慢流动。

6级：粒摆流，血流呈泥沙样，虽向前流，但前后摆动。

7级：停滞，血流不动。

红细胞聚集程度：

0级：血流无颗粒感。

1级：轻度聚集，血流明显有颗粒感，轴流、缘流混杂。

2级：中度聚集，红细胞聚集成较大的、大小不等的团块，较紧密。

3级：重度聚集，多个红细胞聚集成密集团块，外形不整，大小不等，与血浆分离。

毛细血管网交点数：

选取面积为1mm²的四周由毛细血管围成边界的固定区域，计数该区域内毛细血管与边界血管的交点数。

试验结果表明：与正常对照组比较，模型对照组小鼠在注射高分子右旋糖酐造型前，血液流态、红细胞聚集程度、毛细血管网交点数均无明显差异，造型后5、10、20、30分钟，血流明显减慢、红细胞聚集明显增加、毛细血管网交点数明显减少(30分钟无明显差异)，表明已形成微循环障碍，模型复制成功。和模型对照组比较，造型前各给药剂量组血液流态、红细胞聚集程度、毛细血管网交点数均无明显差异，造型后5、10、20、30分钟，血府逐瘀不同膏剂4、8g生药/kg剂量组均能明显降低血液流态级别及红细胞聚集(5分钟、10分钟及20分钟)，明显增加毛细血管网交点数(5分钟、10分钟及20分钟)。

Claims (3)

1.治疗心绞痛的贴剂，其特征在于制得该药物的有效成分由如下重量配比的原料组成：

赤芍10g～15g  当归8g～20g   丹参13g～21g  红花8g～14g  桃仁8g～14g

山楂32g～34g  郁金13g～17g  降香7g～11g   川芎10g～13g。

2.根据权利要求1所述的治疗心绞痛的贴剂，其特征在于制得该药物的有效成分由如下重量配比的原料组成：

赤芍12g  当归10g  丹参15g  红花10g  桃仁10g  山楂30g  郁金15g

降香9g   川芎12g。

3.根据权利要求1或2所述的治疗心绞痛的贴剂，其特征在于所述的药物是外用膏剂它是由下述工艺步骤制备而成的：

A、提取工艺：

(a)取赤芍等九味药用水煎煮1～3次，用水量6～10倍，每次1～3h，滤过，收集滤液，减压浓缩至相对密度为1.10～1.30，待冷放置室温，加入乙醇使含醇量为70～80％，搅匀，静置8～24h使沉淀，取上清液回收乙醇，减压浓缩至相对密度为1.30～1.40的稠膏，真空干燥60～80℃，得干燥物，粉碎，过100目筛；

(b)取上述药粉在超细粉碎机上超微粉碎成粒径200μm的超细粉；

B、制剂成型工艺：

上述A中制备工艺得到的超细粉均可采用以下方法制成软膏剂、硬膏剂和巴布剂，具体方法如下：

(a)取超细粉，加入2～4倍量的蜂蜜，搅拌均匀糊状，再加10～30％的香油，充分混合成膏状，分装，即得软膏剂；每10克软膏相当于生药2.0～22.8g；

(b)取细粉及超细粉，加入1～10倍量的基质，基质包括黏性剂、保湿剂、填充剂，其配比为1～5∶1～2.5∶1～8，其中黏性剂包括聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、甲基纤维素、明胶等；保湿剂包括甘油、聚乙二醇、山梨醇、丙三醇等；填充剂包括硅胶、碳酸钙、皂土、氧化锌等，将粉末与基质充分混合均匀成膏状，涂敷于一定大小的衬布上，膏体表面覆盖一层聚乙烯制成的保护薄膜，即得中药巴布剂；每10克膏体相当于生药1.0～10.0g。