CN100528950C - 不同酰基结冷胶与淀粉的混合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及制备不同酰基结冷胶的成膜混合物的方法，所述混合物与明胶具有类似结构和功能特性。使用这样的混合物制成的薄膜具有高模数以及优良强度和延伸性。本发明还涉及使用这样的混合物或薄膜制成的具有良好密封性的软胶囊。

Description

不同酰基结冷胶与淀粉的混合物

发明背景

本发明涉及制备不同酰基结冷胶(gellan gum)与淀粉和增塑剂的混合物的方法，所述混合物与明胶具有类似结构和功能特性。本发明还涉及使用所述混合物制备薄膜和软胶囊的方法以及制备这样的薄膜和胶囊的方法。

明胶被用于多种药物应用中，包括软明胶胶囊和硬明胶胶囊壳，以及多种食品领域中。软胶囊用于包囊溶液和分散液，例如营养和药物活性剂在液体载体中的溶液和分散液，并且具有很多优于其它剂型的优点，能在易于吞咽、易于运输、基本上无味的剂型中精确递送单位剂量。

然而，明胶具有很多缺陷，包括成本以及安全供应连贯性。对于一些个体，例如素食主义者与希望保持犹太教或伊斯兰教教规的个体，牛来源也是不合乎需要的。此外，明胶易于发生由于老化或者由于和化合物例如醛类化合物反应而导致的交联，从而降低其在胃液中的溶解性。

明胶在薄膜熔点以上的温度给胶囊提供了良好的密封性，湿的薄膜具有足够强度而能够在包囊机器中操作，在胃液中分解，具有足够的弹性来容许形成胶囊。随着在得自牛的产品中对牛海绵状脑炎(BSE)的担心日益增加，人们已经做了很多尝试来代替明胶，例如在软胶囊中以25-45％的量存在的明胶。然而，这些方法通常失败了，这是因为所得产品具有不能减少的不同的结构和/或功能特性。

现在已经令人惊奇地发现，使用不同酰基结冷胶与淀粉的成膜混合物提供了具有高模数以及优良强度和延伸性的优良湿膜。此外，使用这样的混合物或薄膜制成的软胶囊具有良好的密封性。

发明概述

本发明涉及制备不同酰基结冷胶与淀粉和增塑剂的成膜混合物的方法，所述混合物与明胶具有类似结构和功能特性，并且可用作明胶的替代品。使用这样的混合物制成的薄膜具有高模数以及优良强度和延伸性。本发明还涉及使用这样的混合物或薄膜制成的具有良好密封性的软胶囊。

本文所用的结冷胶是指通过将微生物伊乐假单孢菌(Pseudomonaselodea)在合适的营养培养基中进行需氧发酵而获得的细胞外多糖。现有技术中已经描述了不同形式的结冷胶，并且其可用于本发明中。

本文所用的湿基是指50％(wt/wt)固体。

本文所用的胶囊壳是指不含填充材料的胶囊。

发明详述

本发明涉及制备不同酰基结冷胶与淀粉和增塑剂的成膜混合物的方法，所述混合物与明胶具有类似结构和功能特性。使用这样的混合物制成的薄膜具有高模数以及优良强度和延伸性。本发明还涉及使用这样的混合物或薄膜制成的具有良好密封性的软胶囊。

本发明混合物包含至少两种具有不同酰基含量的结冷胶，一种具有高酰基含量，一种具有低酰基含量。本文所用的高酰基含量是指每个重复单元有40％以上的乙酰基和45％以上的甘油基残余取代基。本文所用的低酰基含量是指每个重复单元有低于25％的乙酰基和低于15％的甘油基残余取代基。

高酰基结冷胶是用于提高弹性，并且适当地以占组合物湿基重量约0.3-5％的量存在。在另一个实施方案中，高酰基结冷胶以占组合物湿基重量约0.5-5％的量存在。低酰基结冷胶是用于提高刚性，并且适当地以占组合物湿基重量约0.1-4％的量存在。在另一个实施方案中，低酰基结冷胶以占组合物湿基重量约0.1-2％的量存在。在一个实施方案中，高酰基结冷胶与低酰基结冷胶的比例(wt/wt)是至少约0.25∶1.0，并且不超过约30.0∶1.0。结冷胶混合物可以以达到所需凝胶加强作用、模数和强度而需要的任何量使用，并且在一个实施方案中，以占组合物湿基重量约0.4-10％的量使用。或者，结冷胶混合物可以以占组合物湿基重量约1-5％的量使用。存在的结冷胶还容许该系统的热可逆性，这可通过将低酰基结冷胶的量降至范围的下限来提高。

本发明混合物还包含至少一种淀粉。本文所用的淀粉包括得自任何天然来源，可适用于本发明的所有淀粉。本文所用的天然淀粉是指在自然界中存在的淀粉。通过标准育种技术，包括杂交育种、易位、倒位、转化或任何其它用以包括其变种的基因或染色体工程方法由植物获得的淀粉也是合适的。此外，得自由人工突变和上述基因组合物的变体(可通过标准突变育种方法产生)生长的植物的淀粉也适用于本发明。

典型的淀粉来源有谷类、块茎、根部、豆类和果类。天然来源可以是任何玉米豌豆、马铃薯、甘薯、香蕉、大麻、小麦、稻米、燕麦、西米、苋属植物、木薯、竹芋、美人蕉、高粱及其蜡状和高直链淀粉变种。本文所用的“蜡状”是指淀粉含有不超过约10％，特别是不超过约5％，更特别是不超过约3％，最特别是不超过约1％重量的直链淀粉。本文所用术语“高直链淀粉”包括含有至少约40％，特别是至少约70％，更特别是至少约80％重量直链淀粉的淀粉。本文所用术语“含有直链淀粉”包括含有至少约10％重量直链淀粉的淀粉。在一个实施方案中，合适的淀粉是含有直链淀粉的淀粉，在另一个实施方案中，含有直链淀粉的淀粉不是高直链淀粉。

可使用现有技术中已知，以及在例如U.S.专利4,465,702、5,037,929、5,131,953和5,149,799中公开的技术将淀粉预凝胶化。还参见Chapter XXII-“预凝胶化淀粉的制备和应用”，Starch：Chemistryand Technology，Vol.III-Industrial Aspects，R.L.Whistler and E.F.Paschall，Editors，Academic Press，New York 1967。

淀粉可以是天然淀粉或改性淀粉。本文所用的改性淀粉包括已经物理改性、化学改性和/或通过水解来改性的淀粉。物理改性包括通过剪切或热抑制，例如通过U.S.专利5,725,676中描述的方法来物理改性。

淀粉可以是化学改性的，包括但不限于其交联、乙酰化、有机酯化、羟基乙基化、羟基丙基化、磷酸化、无机酯化、阳离子、阴离子、非离子和两性离子以及琥珀酸酯和取代的琥珀酸酯衍生物。这样的改性是现有技术中已知的，例如公开在Modified Starches：Properties andUses，Ed.Wurzburg，CRC Press，Inc.，Florida(1986)中。

可将淀粉水解，并且合适的淀粉包括通过氧化、酸水解、酶水解、加热或酸糊精化制备的流动性或稀薄煮沸性淀粉。这些方法是本领域众所周知的。

具有适用于本发明的性质的任何淀粉都可以通过现有技术已知的方法来纯化，以除去多糖所天然带有的或者在加工期间产生的气味和颜色。用于处理淀粉的合适的纯化方法公开在一系列由EP 554818(Kasica等人)所代表的同族专利中。用于以颗粒或预凝胶化形式使用的淀粉的碱洗技术也是有用的，并且描述在一系列由U.S.4,477,480(Seidel)和5,187,272(Bertalan等人)多代表的同族专利中。

在本发明中，合适的淀粉包括被稳定的淀粉，包括羟基烷基化淀粉例如羟基丙基化淀粉或羟基乙基化淀粉，和乙酰化淀粉。糊精化淀粉也是合适的。在一个实施方案中，这些淀粉具有低粘度，水流度为约20-90。在另一个实施方案中，淀粉具有约65-85的水流度。水流度是本领域已知的，本文所用的水流度是用Thomas RotationalShear-型Viscometer(购自Arthur A.Thomas Co.，Philadelphia，PA)测定的，使用具有24.73cps粘度的标准油于30℃将该仪器标准化，对于100转，该油需要23.12±0.05秒。对于水流度的精确和可再现的测定是通过以下方式达到的：在取决于淀粉转化度的不同固体水平，测定对于100转所流逝的时间，其中转化度越高，粘度就越低。转化可通过本领域已知的方法，包括氧化、酶转化、酸水解、热和/或酸糊精化来进行。

淀粉可以以实现所需粘度和膜厚度而需要的量使用。在一个实施方案中，淀粉以占组合物湿基重量约15-40％的量使用，在另一个实施方案中，淀粉以占组合物湿基重量约20-35％的量使用。在一个实施方案中，加入的淀粉的干基重量与结冷胶总重量的比例为至少约6∶1，并且不超过约60∶1。

本发明混合物还包括至少一种增塑剂。所用的增塑剂部分地取决于最终应用，并且包括多元醇例如甘油、山梨醇、麦芽糖醇、丙二醇和聚乙二醇、糖类和多糖。在一个合适的实施方案中，增塑剂包括甘油和山梨醇。增塑剂可以以达到所需增塑作用而需要的任何量使用。在一个实施方案中，增塑剂以占组合物湿基重量约10-25％的量使用，在另一个实施方案中，增塑剂以占组合物湿基重量约13-22％的量使用。增塑剂通常以占淀粉重量约30-80％的干重水平加入。

在另一个实施方案中，加入亲水性或表面亲水改性的胶体颗粒。这样的颗粒包括但不限于纤维素晶体颗粒和硅氧烷颗粒例如二氧化硅。在一个实施方案中，颗粒是胶态二氧化硅。这些颗粒可以以达到所需膜强度以及减少薄膜干燥时间和提高混合物粉末流动性而需要的量使用。在一个实施方案中，颗粒以占组合物湿基重量约0.5-10％的量存在，在另一个实施方案中，以占组合物温基重量约0.5-5％的量存在。加入的亲水性或表面亲水改性的胶体颗粒的干基重量与结冷胶混合物重量的比例为至少约0.2∶1.0，并且不超过约5.0∶1.0。

工业中常用的其它添加剂可任选包含在膜中，只要它们不给膜带来不利影响即可，包括但不限于着色剂、矫味剂、防腐剂、不透明剂、脆化抑制剂、崩解剂和缓冲剂。然而，混合物优选基本上不含明胶。在一个实施方案中，混合物含有低于0.1％的明胶，在另一个实施方案中，含有低于0.05％的明胶，在另一个实施方案中，不含有任何明胶。

本发明混合物是有利的，因为其具有适于在旋转冲模的鼓上铸造-本领域已知的制备软胶囊壳的方法-的热液体粘度。在一个实施方案中，在约30-70％的固体浓度和约60-100℃温度下，合适的混合物具有约2,000-约100,1000厘泊的热粘度，在另一个实施方案中，具有约400-40,000厘泊的热粘度。

将干混合物加到水中以形成适用于薄膜或胶囊壳加工的固体浓度。对于热液体在冷鼓上的铸造，约30-70％固体的浓度一般是合适的。可使用本领域已知的用于形成薄膜的其它方法，包括但不限于直接挤出或由预先制备的小球中挤出。薄膜可在包囊加工期间制备，或者可以在预先制备以供随后应用。

所得湿膜具有约5-200kPa的模数。在另一个实施方案中，湿膜的模数为约10-约250kPa。本文所用的模数定义为每单位伸长应变的膜应力，是通过Texture Analyzer TA-XT2使用2mm/s的速度测定的。通常在水分显著损失之前，将薄膜由约60-95℃的膜铸造温度冷却至室温。

薄膜还具有约10-约1000kPa的湿强度。在另一个实施方案中，湿强度为约20-约500kPa。本文所用的湿强度拉伸试验的应力/应变曲线面积，其中应变是无单位(unitless)百分比。

薄膜还具有约0.5-约50MPa的干模数。在另一个实施方案中，干模数为约1-约20MPa。本文所用的干模数定义为以50％RH干燥12小时以上的薄膜的模数。薄膜具有约0.1-约100MPa的干燥强度。在另一个实施方案中，干燥强度为约0.2-50MPa。湿膜通常具有约50％-约500％的断裂伸长，干膜通常具有约20％-约150％的断裂伸长。

薄膜的特性使得其可通过使用本领域已知的技术，包括使用旋转机器来用于形成基本上不含明胶的胶囊壳。软胶囊壳具有与薄膜相同的优良性质和优良的密封性。在某些实施方案中，可以将胶囊壳在约40-95℃以上的温度以约20-60％重量的水分含量密封。在另外的实施方案中，可以将胶囊壳在相同温度下以约30-55％重量的水分含量密封。在另一个实施方案中，密封温度为45-75℃。本文所用的优良密封是指经得起胶囊的进一步加工和运输，这样其到达消费者手中而不会渗漏或撕裂的密封。

使用旋转冲模方法制备的胶囊壳在外观与感觉上与明胶胶囊壳类似，具有约0.25-1.8mm的湿厚度，在另一个实施方案中具有约0.6-1.4mm的湿厚度。用于软胶囊壳的填充材料可以是本领域常用的那些任何材料，包括含有活性组分的油、疏水性液体和乳液。填充材料可包括化妆品、浴油、食品、维生素、洗涤剂、液体、半固体、悬浮液、调味剂和药物。填充后，可以使用本领域的常规技术，包括盘式干燥将胶囊干燥。

提供以下实施方案来进一步举例说明和解释本发明，并且不应当视为以任何方式限制本发明。

1.一种组合物，所述组合物包含：

(a)高酰基结冷胶；

(b)低酰基结冷胶；

(c)淀粉；和

(d)增塑剂。

2.实施方案1的组合物，其中所述高酰基结冷胶每个重复单元具有40％以上的乙酰基和45％以上的甘油基残余取代基。

3.实施方案1的组合物，其中所述低酰基结冷胶每个重复单元具有低于25％的乙酰基和低于15％的甘油基残余取代基。

4.实施方案1的组合物，其中所述高酰基结冷胶以占组合物湿基重量约0.3-约5％的量存在。

5.实施方案1的组合物，其中所述低酰基结冷胶以占组合物湿基重量约0.1-约4％的量存在。

6.一种组合物，所述组合物包含：

(a)高酰基结冷胶；

(b)低酰基结冷胶；

(c)淀粉，和增塑剂，

其中所述高酰基结冷胶以占组合物湿基重量约0.3-约5％的量存在，并且所述低酰基结冷胶以占组合物湿基重量约0.1-约4％的量存在。

7.实施方案1的组合物，其中高酰基结冷胶与低酰基结冷胶的比例为约0.25∶1.0-约30.0∶1.0。

8.实施方案6的组合物，其中高酰基结冷胶与低酰基结冷胶的比例为约0.25∶1.0-约30.0∶1.0。

9.实施方案1的组合物，其中所述淀粉是含有直链淀粉的淀粉。

10.实施方案9的组合物，其中所述淀粉是稳定淀粉。

11.实施方案10的组合物，其中所述淀粉选自羟基丙基化淀粉、羟基乙基化淀粉、乙酰化淀粉及其混合物。

12.实施方案8的组合物，其中所述淀粉选自羟基丙基化淀粉、羟基乙基化淀粉、乙酰化淀粉及其混合物。

13.实施方案1的组合物，其中所述淀粉是糊精化淀粉。

14.实施方案1的组合物，其中所述淀粉以占组合物湿膜基重量约15％-约40％的量存在。

15.实施方案8的组合物，其中所述淀粉以占组合物湿膜基重量约15％-约40％的量存在。

16.实施方案11的组合物，其中所述淀粉以占组合物湿膜基重量约15％-约40％的量存在。

17.实施方案1的组合物，其中所述增塑剂是甘油，并且以占淀粉重量约30-80％的量存在。

18.实施方案8的组合物，其中所述增塑剂是甘油，并且以占淀粉重量约30-80％的量存在。

19.实施方案11的组合物，其中所述增塑剂是甘油，并且以占淀粉重量约30-80％的量存在。

20.实施方案1的组合物，其中所述组合物还包含亲水性或表面亲水改性的胶体颗粒。

21.实施方案8的组合物，其中所述组合物还包含亲水性或表面亲水改性的胶体颗粒。

22.实施方案11的组合物，其中所述组合物还包含亲水性或表面亲水改性的胶体颗粒。

23.一种包含组合物的胶囊壳，所述组合物包含：

(a)高酰基结冷胶；

(b)低酰基结冷胶；

(c)淀粉；和

(d)增塑剂。

24.一种胶囊壳，所述胶囊壳包含：

(a)高酰基结冷胶；

(b)低酰基结冷胶；

(c)淀粉；和

(d)增塑剂，

其中所述高酰基结冷胶以占组合物湿基重量约0.3-约5％的量存在，所述低酰基结冷胶以占组合物湿基重量约0.1-约4％的量存在，并且其中高酰基结冷胶与低酰基结冷胶的比例为约0.25∶1.0-约30.0∶1.0。

25.一种胶囊壳，所述胶囊壳包含：

(a)高酰基结冷胶；

(b)低酰基结冷胶；

(c)淀粉；和

(d)增塑剂，

其中所述淀粉是稳定的含有直链淀粉的淀粉，并且选自羟基丙基化淀粉、羟基乙基化淀粉、乙酰化淀粉及其混合物。

实施例

提供下列实施例来进一步举例说明和解释本发明，并且不应当视为以任何方式限制本发明。所用的所有百分比都是按重量计的。

在实施例中使用下列粘度测定：

将蒸汽浴蒸煮的溶液立即倒入预先加热(至90℃)的热室中。然后让该溶液温度在90℃稳定。使用Brook Field Viscometer DV-II+以21或27的轴数测定静态粘度。

在实施例中使用下列组分。

淀粉A，水流度为80的羟基丙基化玉米淀粉。

淀粉B，水流度为60的羟基丙基化蜡状玉米淀粉。

淀粉C，水流度为75的可溶于冷水的羟基丙基化蜡状玉米淀粉。

淀粉D，高降解的蜡状玉米淀粉，

淀粉E，水流度为40的羟基丙基化木薯淀粉。

淀粉F，水流度为70的羟基丙基化蜡状淀粉。

淀粉G，水流度为65的羟基丙基化蜡状淀粉。

Kelcogel LT100，购自CP Kelco(Wilmington，Delaware)的高酰基结冷胶。

Kelcogel F，购自CP Kelco(Wilmington，Delaware)的低酰基结冷胶。

Aerosil 200，购自Degussa(Akron，Ohio)的硅石。

Avicel PH101，购自FMC(Philadelphia，Pennsylvania)的微晶纤维素颗粒。

甘油，购自Aldrich(Milwaukee，Wisconsin)。

山梨醇，购自Aldrich(Milwaukee，Wisconsin)。

实施例1-制备混合物

a.将1.5g Kelcogel LT100、1g Kelcogel F、1g Aerosil 200和30g淀粉A预先混合以获得粉末混合物。将该粉末混合物加到含有溶解在48.5g蒸馏水中的18g甘油的烧杯内。将全部混合物混合以形成粘稠的糊。然后使用蒸汽浴将该糊在搅拌下于约90-100℃蒸煮，直至该溶液变得平滑、接近透明。最终的粘度为30,000-50,000厘泊。

b.重复实施例1a，但是不使用Aerosil，并且水的用量为49.5。最终的粘度以及湿膜强度与1a相比稍微下降。

c.重复实施例1a，但是使用淀粉E代替淀粉A。最终的粘度为70,000cPs。湿膜强度稍高于1a。

d.重复实施例1a，但是甘油的用量为13g，并且蒸馏水的用量为53.5g。所得粘度与1a类似，并且干膜具有高于1a的模数和低于1a的伸长。

e.重复实施例1a，但是使用15g山梨醇来代替甘油，并且蒸馏水的用量为51.5g。所得粘度与1a类似。

f.重复实施例1a，但是Kelcogel LT100和Kelcogel F的用量分别为2g和0.5g。与1a相比，溶液粘度提高了，湿膜强度提高了，并且密封性改善了。

g.重复实施例1a，但是淀粉与水的用量分别为45g和33.5g。粘度约为15,000cps，并且与1a相比，湿膜强度提高了。

h.重复实施例1a，但是使用3g Avicel PH101代替Aerosil，并且水的用量为46.5g。与1a相比，溶液粘度稍微增加，湿膜强度提高了。

i.重复实施例1a，但是向水-甘油混合物中加入氯化钠，使最终的糊中具有100mM的氯化钠粘度。与1a相比，湿膜强度提高了。

j.重复实施例1a，但是向水-甘油混合物中加入硝酸钙，使最终的糊中具有10mM的硝酸钙粘度。与1a相比，湿膜强度提高了。

k.重复实施例1a，但是使用瓜耳胶来代替Kelcogel F。与1a相比，湿膜强度下降了。然后使用琼脂代替瓜耳胶来重复高实施例，湿膜强度也下降了。

l.重复实施例1a，但是水的用量为60g。该溶液粘度为约5000cps。湿膜强度下降了。为了将胶囊密封需要将薄膜进一步干燥。

实施例2-制备薄膜

让得自实施例1的最终溶液迅速脱气，同时保持在该温度，使用具有0.6-1.4mm缝隙的膜抽屉，将薄膜浇注到覆盖有一薄层植物油或其它脱模剂的玻璃或金属基质上。

将薄膜冷却至约22.5℃的室温后，直接对每一湿膜进行取样。在22.5℃和50％RH干燥约24小时后，对干膜进行取样。

实施例3-机械测试

将薄膜样本切成20mm宽和55mm长。夹在Texture AnalyzerTA-XT2上以后，这些薄膜给出了20mm的初始膜长度。然后以2mm/分钟的恒定速度将这些薄膜拉伸直至断裂。使用5kg Texture Analyzer转换器测定应力。自动记录应力-应变曲线。

计算作为最大强度除以断裂伸长的模数。通过将应力-应变曲线下的面积积分来计算膜强度。

实施例4-机械性质

测定实施例1a，结果湿膜模数为28kPa，湿膜强度为98kPa，湿膜断裂伸长为约320％，干膜模数为4.5MPa干膜强度为25MPa，干膜断裂伸长为约59％。

实施例5-制备填充的胶囊

5a.使用实施例2的湿膜通过手动压机来形成胶囊，使用植物油作为实例填充剂。首先将薄膜置于具有小空腔的加热的金属上，使用真空来让湿膜贴住空腔表面。然后迅速加入油来填充空腔。将另一个湿膜放置在上面。最后使用加热的金属片来压迫底部金属片。形成了胶囊，从压机中取出来。手动压机保持在45-75℃。

5b.按照与5a相同的方式形成胶囊，但是降低湿膜中的水分含量。密封性改善了，并且胶囊的强度更大。

实施例6-制备带子

使用具有温控进样器的辊涂机生产长带子。将带子浇注到具有单侧脱模衬垫的聚对苯二甲酸乙二酯(PET)基质上。让薄膜通过烘道以除去水分。

6a.将所制得的带子直接进料到胶囊机器内以形成胶囊。

6b.将干燥的带子贮存以备随后应用。再次润湿，例如让薄膜通过水蒸汽有助于提供在贮存后具有用于包囊的足够柔韧性的薄膜。

实施例7-胶囊的性质

在使用转鼓式涂布器的胶囊机器上，使用不同冲模将胶囊制成不同大小和形状。

胶囊是干净的，具有稍微半透明。干燥的胶囊在至少6个月内是稳定的，并且胶囊在水和胃液中都表现出适时的溶解。

Claims (2)

1.一种组合物，所述组合物包含：

a.高酰基结冷胶，其中所述高酰基结冷胶以占组合物湿基重量0.3-5％的量存在；

b.低酰基结冷胶，所述低酰基结冷胶以占组合物湿基重量0.1-4％的量存在；

c.淀粉；和

d.增塑剂；

其中高酰基结冷胶与低酰基结冷胶的比例为0.25∶1.0-30.0∶1.0；

其中所述高酰基结冷胶每个重复单元具有40％以上的乙酰基和45％以上的甘油基残余取代基；

其中所述低酰基结冷胶每个重复单元具有低于25％的乙酰基和低于15％的甘油基残余取代基。

2.一种包含组合物的胶囊壳，所述组合物包含：

a.高酰基结冷胶，其中所述高酰基结冷胶以占组合物湿基重量0.3-5％的量存在；

b.低酰基结冷胶，所述低酰基结冷胶以占组合物湿基重量0.1-4％的量存在；

c.淀粉；和

d.增塑剂；

其中高酰基结冷胶与低酰基结冷胶的比例为0.25∶1.0-30.0∶1.0；

其中所述高酰基结冷胶每个重复单元具有40％以上的乙酰基和45％以上的甘油基残余取代基；

其中所述低酰基结冷胶每个重复单元具有低于25％的乙酰基和低于15％的甘油基残余取代基。