CN113398088B - 软胶囊囊壳及软胶囊 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及软胶囊囊壳和软胶囊。本发明提供了软胶囊囊壳，其由成膜组合物制备，所述成膜组合物包含1.5‑5wt％第一胶凝剂、30‑40wt％淀粉、10‑25wt％增塑剂和35‑55wt％水，其中第一胶凝剂是具有以下性质的结冷胶：根据旋转粘度计测得，1.5wt％的结冷胶在90℃的水中溶解30分钟得到的结冷胶溶液具有范围为10‑60mPa.s的粘度，其中所述软胶囊囊壳包含0‑3wt％淀粉颗粒，所述淀粉颗粒是平均粒径在10微米‑50微米的淀粉颗粒。本发明提供的软胶囊囊壳具有肠溶的效果，其崩解时限符合国内外药典规定。
Description
技术领域
本发明涉及食品或药物领域，具体涉及一种软胶囊囊壳及软胶囊。
背景技术
传统肠溶软胶囊，主要以包衣为主，先生产软胶囊，再进行包衣，从而获得肠溶的效果。而近年来的研究，主要采用一步成型进行肠溶软胶囊的制备，即在溶胶过程中添加肠溶材料，压丸成型，最后干燥。其采用不需要单独包衣的非包衣形式。这类非包衣肠溶软胶囊可改善包衣软胶囊的保存持久性，与传统的制备工艺相比其工艺简化，提高效率，降低成本。
非包衣肠溶软胶囊可采用明胶和果胶组合物、卡拉胶和丙烯酸树脂组合物、高低酰结冷胶和淀粉组合物制备。例如专利CN106456558A提出了明胶和低甲氧基果胶制备软胶囊，但一价、二价阳离子与果胶发生反应后使得软胶囊肠溶性变差，并且长时间的存放使得软胶囊的肠溶性进一步劣化，并且明胶由于老化或由于与诸如醛的化合物的反应而易于交联，虽在人工胃液中耐受酸液，但是在肠液中无法破裂崩解。再者，明胶主要来源于牛和猪，而素食主义者和某些宗教信徒不食用动物来源的明胶，这也进一步限制了明胶的应用。专利CN105263462A提出了由卡拉胶组合物、甲基丙烯酸共聚物、改性淀粉和增塑剂等组成的膜材料制备软胶囊。EP3010493A1提出了一种耐胃酸性软胶囊的膜组合物，通过混合高酰基结冷胶、低酰基结冷胶、淀粉和增塑剂得到，但这种高低酰结冷胶复配的胶体在制备软胶囊皮过程中容易预凝胶，使得胶皮粗糙不平整，成型性差，易漏油。
综上所述，目前明胶体系肠溶软胶囊存在应用受限，内容物适用范围小，卡拉胶体系中合成树脂在某些地区的不能添加用于软胶囊，结冷胶体系的成型性差，容易漏油等。本领域技术人员需要解决上述技术问题的肠溶软胶囊。
发明内容
本发明部分基于发明人长期工作中的以下发现：淀粉在软胶囊囊皮中的状态是颗粒淀粉或者颗粒淀粉破碎后的链段，其中淀粉颗粒的平均粒径大小在10微米-50微米。淀粉颗粒的含量占软胶囊囊皮的比值在0％-3％时，结冷胶在软胶囊的囊皮中的网络结构能支撑软胶囊在模拟人工胃液中变硬产生的机械作用力，从而保证在模拟人工胃液中不破裂，在人工肠液中破裂，最终达到软胶囊肠溶的效果。发明人发现当1.5wt％结冷胶在90℃状态下的粘度在10mPa.s-60Pa.s的结冷胶与淀粉组合可以制备愈合性好、耐受破裂力高、并且具备肠溶释放的软胶囊，适合工业化生产。
在一方面，本发明提供了软胶囊囊壳，其由成膜组合物制备，所述成膜组合物包含1.5-5wt％第一胶凝剂、30-40wt％淀粉、10-25wt％增塑剂和35-55wt％水，其中第一胶凝剂是具有以下性质的结冷胶：根据旋转粘度计测得，1.5wt％的结冷胶在90℃的水中溶解30分钟得到的结冷胶溶液具有范围为10-60mPa.s的粘度，其中所述软胶囊囊壳包含0-3wt％淀粉颗粒，所述淀粉颗粒是平均粒径在10微米-50微米的淀粉颗粒。在本文中，软胶囊囊壳是肠溶性的软胶囊囊壳。
在一个实施方案中，淀粉是羟丙基淀粉、氧化淀粉或氧化羟丙基淀粉中的一种或多种。
在一个实施方案中，淀粉是羟丙基淀粉、氧化淀粉或氧化羟丙基淀粉中的一种或多种和不超过2wt％的酸处理淀粉、醋酸酯淀粉、羟丙基二淀粉磷酸酯、淀粉磷酸酯、乙酰化二淀粉磷酸酯、乙酰化氧化淀粉、乙酰化二淀粉己二酸酯或预胶化淀粉中的一种或多种。
在一个实施方案中，结冷胶与淀粉的重量比为0.03-0.2。
在一个实施方案中，增塑剂选自甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、结晶果糖、海藻糖或葡萄糖中的一种或组合。
在一个实施方案中，成膜组合物还包含第二胶凝剂，优选地，所述第二胶凝剂选自卡拉胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、普鲁兰多糖、魔芋胶、黄原胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、亚麻籽胶、可得然胶或罗望子胶中的一种或组合，优选地第二胶凝胶含量为0.2wt％-5wt％。
在一个实施方案中，所述软胶囊囊壳通过如下的方法制备，所述方法包括a)将第一胶凝剂加入到增塑剂中，搅拌均匀，再加入到水中，并在60～98℃下加热搅拌至第一胶凝剂溶解；b)加入所述淀粉，并在60～98℃下加热搅拌至淀粉溶解；c)除去气泡即得胶液；和d)压丸和干燥。
在一个实施方案中，所述a)还包括加入第二胶凝剂，所述a)为将所述第一胶凝剂和第二胶凝剂加入到所述增塑剂中，搅拌均匀，再加入到水中，并在60～98℃下加热搅拌至所述第一胶凝剂和第二胶凝剂溶解。
在另一个方面，本发明提供了软胶囊，其包含本发明的软胶囊囊壳和填充物。在一个实施方案中，软胶囊是肠溶软胶囊。在一个实施方案中，软胶囊是不含肠溶性包衣的肠溶软胶囊。
在另一个方面，本发明提供了本发明的软胶囊囊壳或软胶囊在食品、营养保健食品和药品中的应用。
在另一个方面，本发明提供了成膜组合物在制备肠溶性软胶囊囊壳中的用途，其中所述成膜组合物包含1.5-5wt％第一胶凝剂、30-40wt％淀粉、10-25wt％增塑剂和35-55wt％水，其中第一胶凝剂是具有以下性质的结冷胶：根据旋转粘度计测得，1.5wt％的结冷胶在90℃的水中溶解30分钟得到的结冷胶溶液具有范围为10-60mPa.s的粘度，其中所述肠溶性软胶囊囊壳包含0-3wt％淀粉颗粒，所述淀粉颗粒是平均粒径在10微米-50微米的淀粉颗粒。
在一个实施方案中，所述软胶囊囊壳通过如下的方法制备，所述方法包括a)将第一胶凝剂加入到增塑剂中，搅拌均匀，再加入到水中，并在60～98℃下加热搅拌至第一胶凝剂溶解；b)加入所述淀粉，并在60～98℃下加热搅拌至淀粉溶解；c)除去气泡即得胶液；和d)压丸和干燥。
在一个实施方案中，所述a)还包括加入第二胶凝剂，所述a)为将所述第一胶凝剂和第二胶凝剂加入到所述增塑剂中，搅拌均匀，再加入到水中，并在60～98℃下加热搅拌至所述第一胶凝剂和第二胶凝剂溶解。
在一个实施方案中，淀粉是羟丙基淀粉、氧化淀粉或氧化羟丙基淀粉中的一种或多种，或者淀粉是羟丙基淀粉、氧化淀粉或氧化羟丙基淀粉中的一种或多种和不超过2wt％的酸处理淀粉、醋酸酯淀粉、羟丙基二淀粉磷酸酯、淀粉磷酸酯、乙酰化二淀粉磷酸酯、乙酰化二淀粉己二酸酯、乙酰化氧化淀粉或预胶化淀粉中的一种或多种。
软胶囊囊壳的实施方案也可以同样适用于该用途的方面。
本发明还提供了制备软胶囊囊壳的成膜组合物，其包含1.5-5wt％第一胶凝剂、30-40wt％淀粉、10-25wt％增塑剂和35-55wt％水，其中第一胶凝剂是具有以下性质的结冷胶：根据旋转粘度计测得，1.5wt％的结冷胶在90℃的水中溶解30分钟得到的结冷胶溶液具有范围为10-60mPa.s的粘度。
软胶囊囊壳的实施方案也可以同样适用于该成膜组合物的方面。
在另一个方面，本发明提供了软胶囊，其包含本发明的软胶囊囊壳和填充物。在一个实施方案中，软胶囊是肠溶软胶囊。在一个实施方案中，填充物是肠部用的填充物，例如药物或营养补充剂。
在本发明中，软胶囊囊壳的制备方法可以不包括包衣的步骤。
在另一个方面，本发明提供了本发明的成膜组合物、软胶囊囊壳或软胶囊在食品、营养保健品和药品中的应用。在一个实施方案中，食品、营养保健品或药品是肠部吸收的或肠用的。
在一个方面，本发明提供了使用本发明的软胶囊囊壳或软胶囊进行肠部递送的方法。本发明还提供了本发明的软胶囊囊壳或软胶囊在制备肠部用药中的用途。
在一个实施方案中，本发明的成膜组合物或软胶囊囊壳不包含明胶。在一个实施方案中，本发明的成膜组合物或软胶囊囊壳不包含果胶。也就是说，本发明的软胶囊囊壳在不含明胶和/或果胶的情况下获得优异的软胶囊性能指标并且实现肠溶性效果。
本发明的软胶囊采用特定粘度的结冷胶和淀粉的组合物用于制备软胶囊时其成膜强度、韧性和成型粘合方面完全满足软胶囊工业化生产要求，并且是通过非包衣的方式直接制备出具有肠溶效果的软胶囊产品，可以作为肠溶软胶囊技术的备选替代，在全球市场推广应用。
附图简述
图1是实施例11制备的胶液放置在两个载玻片中间，通过加热加压使得胶液在95℃下形成薄膜，冷却形成的囊皮，在此薄膜上滴加碘溶液进行染色的光学显微照片。影像的放大因子为600(图示宽度为266.1μm的膜的详细图)。其中淀粉颗粒通过离心分离出来，在软胶囊囊皮中的质量占比为5％。从图中可以看出在囊皮中分布着较多的淀粉颗粒。
图2是实施例4制备的胶液放置在两个载玻片中间，通过加热加压使得胶液在95℃下形成薄膜，冷却形成的囊皮，在此薄膜上滴加碘溶液进行染色的光学显微照片。影像的放大因子为600(图示宽度为266.1μm的膜的详细图)。淀粉颗粒通过离心分离出来，在软胶囊囊皮中的质量占比为3％。从图中可以看出在囊皮中分布着较少的淀粉颗粒。
图3是实施例9制备的胶液放置在两个载玻片中间，通过加热加压使得胶液在95℃下形成薄膜，冷却形成的囊皮，在此薄膜上滴加碘溶液进行染色的光学显微照片。影像的放大因子为600(图示宽度为266.1μm的膜的详细图)。淀粉颗粒通过离心分离出来，在软胶囊囊皮中的质量占比为0％。从图中可以看出在囊皮不存在淀粉颗粒。囊皮中都是以颗粒破碎淀粉和结冷胶分散相形式存在。
具体实施方式
提供以下内容以进一步说明本发明。
本发明提供了软胶囊囊壳，其由本发明的成膜组合物制备。本发明的成膜组合物包含第一胶凝剂。第一胶凝剂的含量可以是1.5wt％-5wt％，例如2wt％、3wt％、4wt％或5wt％。优选地，第一胶凝剂的含量可以是2wt％-5wt％，例如2.5-5wt％。第一胶凝剂可以是结冷胶。第一胶凝剂可以是具有以下性质的结冷胶：根据旋转粘度计测得，1.5wt％的结冷胶在90℃的水中溶解30分钟得到的结冷胶溶液具有范围为10-60mPa.s的粘度，例如12、15、20、30、35、40、45、50或55mPa.s的粘度。优选地，粘度为30-50mPa.s。在一个实施方案中，结冷胶为单凝胶温度的结冷胶。合适粘度的结冷胶能在胶液成膜过程中表现出良好成膜性能，当使用的结冷胶粘度过低时，制备合格膜强度的结冷胶使用量必须增大，并且胶皮凝结速度慢，成膜性能低，且黏性不足使得胶丸夹缝性能差，愈合性差，漏油严重；当使用的结冷胶粘度过高时，制备的胶液过稠，并且在过程中容易预凝胶，导致胶皮粗糙，成膜性能差，且膜的黏性差使得胶丸愈合不好，导致胶丸漏油；过高和过低粘度的结冷胶均无法在制备出合格的胶皮提供软胶囊的压制使用。在本文中，发明人在淀粉成膜组合物中使用1.5-5wt％的结冷胶实现了本发明，其中根据旋转粘度计测得，1.5wt％的结冷胶在90℃的水中溶解30分钟得到的结冷胶溶液具有范围为10-60mPa.s的粘度。
成膜组合物包含增塑剂。增塑剂的含量可以是10-25wt％，例如13wt％、14wt％、15wt％、16wt％或20wt％。增塑剂可以选自甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、结晶果糖、海藻糖或葡萄糖中的一种或组合。
成膜组合物包含淀粉。淀粉的含量可以是30-40wt％淀粉，例如30wt％、35wt％或40wt％。淀粉可以是天然淀粉或改性淀粉中的一种或组合。天然淀粉可以选自蜡质玉米淀粉、豌豆淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉中的一种或组合。改性淀粉可以选自酸处理淀粉、羟丙基淀粉、氧化淀粉、醋酸酯淀粉、氧化羟丙基淀粉、羟丙基二淀粉磷酸酯、淀粉磷酸酯、乙酰化二淀粉磷酸酯、乙酰化二淀粉己二酸酯、预胶化淀粉、糊精或麦芽糊精中的一种或组合。在一个实施方案中，结冷胶与淀粉的重量比为0.03-0.2。在一个实施方案中，结冷胶与淀粉的重量比为0.04-0.17。例如，结冷胶与淀粉的重量比为0.04、0.09、0.1、0.13或0.17。优选地，淀粉是羟丙基淀粉、氧化淀粉或氧化羟丙基淀粉中的一种或多种。或者，淀粉包含易糊化淀粉和颗粒淀粉。易糊化淀粉是淀粉完全糊化后颗粒破碎或溶解的淀粉，例如选自蜡质玉米淀粉、木薯淀粉、羟丙基淀粉、氧化淀粉、氧化羟丙基淀粉、糊精和麦芽糊精。颗粒淀粉是淀粉未完全糊化，吸水膨胀后颗粒未破碎的淀粉，选自：天然淀粉：豌豆淀粉、玉米淀粉、马铃薯淀粉；改性淀粉：酸处理淀粉、醋酸酯淀粉、羟丙基二淀粉磷酸酯、淀粉磷酸酯、乙酰化二淀粉磷酸酯、乙酰化二淀粉己二酸酯、乙酰化氧化淀粉、预胶化淀粉。在一个实施方案中，易糊化淀粉的含量为30-40wt％淀粉，例如30wt％、32wt％、35wt％或40wt％。在一个实施方案中，颗粒淀粉的含量不超过2wt％，例如1wt％、1.5wt％或1.7wt％。
成膜组合物包含水。水的含量可以是35wt％-55wt％，例如40wt％、45wt％、50wt％或55wt％。
成膜组合物还可以包含第二胶凝剂。第二胶凝剂的含量可以是0.2wt％-5wt％，例如0.25wt％、1wt％、2wt％、3wt％或4wt％。第二胶凝剂选自卡拉胶、琼脂、海藻酸钠、果胶、普鲁兰多糖、魔芋胶、黄原胶、刺槐豆胶、瓜尔胶、亚麻籽胶、可得然胶或罗望子胶中的一种或组合。
本发明提供了软胶囊，其包含本发明的软胶囊囊壳和填充物。填充物可包括各种动、植物油脂，或各种固体功效成分与软胶囊适宜辅料制备而成的混悬液、乳液、半固体，或固体功效成分与适宜辅料制成的固体制剂(如颗粒、微囊、粉末、素片、胶囊)中的一种或组合。淀粉在软胶囊囊壳中的状态可以是淀粉颗粒(淀粉颗粒平均粒径大小≥10μm)、颗粒破碎淀粉(淀粉颗粒平均粒径大小<10μm)或者淀粉颗粒破碎后的链段，其中淀粉颗粒含量为软胶囊囊壳总量的0-3wt％，例如1或2wt％。
本发明还提供了制备本发明的软胶囊囊壳的方法，其包括a)将第一胶凝剂加入到增塑剂中，搅拌均匀，再加入到水中，并在60～98℃下加热搅拌至第一胶凝剂溶解；b)加入所述淀粉，并在60～98℃下加热搅拌至淀粉溶解；c)除去气泡即得胶液；和d)压丸和干燥。在一个实施方案中，所述a)还包括加入第二胶凝剂，所述a)为将所述第一胶凝剂和第二胶凝剂加入到所述增塑剂中，搅拌均匀，再加入到水中，并在60～98℃下加热搅拌至所述第一胶凝剂和第二胶凝剂溶解。压丸可以如下进行：采用软胶囊生产线，将胶液输送至软胶囊填充机的胶盒中，胶液在转鼓表面上冷却形成胶皮，经封装填充物压制成型，可进一步在转笼中定型。干燥可以如下进行：将成型或定型后胶丸进一步干燥，优选干燥至囊皮水分8-25％。
本发明还提供了本发明的淀粉成膜组合物、软胶囊囊壳或软胶囊在食品、营养保健食品、药品和化妆品中的应用。
本发明的优点包括：
1.本发明通过考察结冷胶的粘度，选择适合于制备软胶囊的特定粘度结冷胶。本发明的成膜组合物，通过采用特定粘度的结冷胶，与淀粉组合控制在一定范围内，成膜具有良好的机械强度和韧性，用于软胶囊在胶皮强度、韧性和成型粘合方面明显优于现有技术，完全满足软胶囊工业化生产要求，满足肠溶软胶囊崩解时限规定，可以作为非包衣的肠溶软胶囊技术的备选替代。
2.本发明通过观察囊壳中的淀粉颗粒，发现软胶囊在介质水中和人工胃液中的崩解破裂与该淀粉颗粒的粒径和含量有关。
3.本发明发现与含有单独的淀粉类型，例如羟丙基淀粉的成膜组合物相比，包含特定淀粉类型的组合和含量(例如易糊化淀粉和不超过2wt％的颗粒淀粉)的成膜组合物能够在软胶囊综合评价和肠溶性上实现了出乎意料的效果。
实施例
实施例中采用的方法
1.为了表征囊皮中的淀粉颗粒，采用以下的方法进行颗粒大小和含量的测定：
1)淀粉颗粒大小：成膜组合物通过混合加热制备的胶液放置在两个载玻片中间，通过加热加压使得胶液在95℃下形成薄膜，冷却后在此薄膜上滴加碘溶液进行染色，采用偏光显微拍照。随机选取多个观察区域拍照，根据放大倍数校准标尺后，测量所拍摄区域内每颗淀粉颗粒的粒径，以其算术平均值表示淀粉颗粒大小。
2)淀粉颗粒含量：将100mg的干燥后的软胶囊囊皮与15g去离子水在75℃的条件下溶解30分钟，期间多次搅拌使得囊皮完全溶解后，将溶解后的软胶囊囊皮浑浊液进行4000rpm离心15min，经过此等条件的离心，淀粉颗粒基本完全处在离心沉淀中，将上层液体去除后，底层沉淀经过充分干燥后，以沉淀物含量表示淀粉颗粒含量，计算出淀粉颗粒在软胶囊囊皮中质量的占比。
为了更好说明本发明的效果，采用以下软胶囊性能指标进行评价说明：
(1)成型
1)胶皮强度(F)和韧性指标(T)：采用物性测试仪，选择球形探头与穿刺模式，测试速度1.0mm/s，记录胶皮破裂力，破裂力越大，胶皮强度越好；胶皮破裂时对应的破裂距离(mm)，破裂距离越大，胶皮的韧性越好。
2)夹缝粘合指标：从胶囊在非夹缝上剪开，挤压排空内容物，然后保持与夹缝垂直从中间剪取一个含有两条夹缝的环圈，使环圈置于载玻片上，并使两条夹缝垂直载玻片，在显微镜下测量两条夹缝处的厚度及囊壳的厚度，计算最薄夹缝厚度占囊壳厚度的比值P(％)。
表1软胶囊胶皮强度、韧性和夹缝粘合指标评价标准
软胶囊生产成型可行性以胶皮强度指标(F)、韧性指标(T)和夹缝粘合指标(P)进行综合评价软胶囊生产可行性，其中综合评价是由胶皮强度占比20％，韧性指标占比20％，夹缝粘合占比60％，三者相加得到，综合评价总分5分，分数越高表示综合性能越好。胶皮强度、韧性两个指标分别≥3分且夹缝粘合指标≥2分，且综合评价必须≥2.4，才能满足软胶囊工业生产，三个指标综合评价总分5分，分数越高表示综合性能越好。
2.肠溶软胶囊崩解时限测定
对于本发明而言，软胶囊必须符合
1)按照USP<2040>膳食补充剂的崩解和溶解的规定，对缓释(肠溶衣)软胶囊进行崩解试验。也就是说，在模拟胃液中，软胶囊在胃液中保持至少60分钟崩解不破裂，随后不超过60分钟内在模拟肠液中崩解。
2)用欧洲药典，软胶囊中定义的崩解试验EP 2.9.1，在模拟胃液中，软胶囊在胃液中保持至少120分钟不破裂。随后不超过60分钟内在pH 6.8的磷酸盐缓冲溶液中崩解。
3.粘度测定
结冷胶是一种微生物代谢胶，不同的工艺条件生产出来的结冷胶的流变性质和凝胶性质存在差异。发明人将1.5wt％的结冷胶在90℃的水中溶解30min得到结冷胶溶液，通过采用旋转粘度计测试研究市售结冷胶的粘度：
结冷胶A(粘度η＝12.2mPa.s)
结冷胶B(粘度η＝30.8mPa.s)
结冷胶C(粘度η＝20.4mPa.s)
结冷胶D(粘度η＝48.8mPa.s)
结冷胶E(粘度η＝43.7mPa.s)
结冷胶F(粘度η＝52.8mPa.s)
结冷胶G(粘度η＝65.2mPa.s)
结冷胶H(粘度η＝7.8mPa.s)。
上述结冷胶均为单凝胶温度的结冷胶。
4.软胶囊制备的方法，包括：
1)溶胶：A)先将结冷胶和增塑剂预混分散均匀，搅拌下加入到适量水中，在60～98℃下加热搅拌至结冷胶溶解；若含有除结冷胶外的食用胶，则先将结冷胶、食用胶和增塑剂预混并且分散均匀，搅拌下加入到水中，在60～98℃下加热搅拌至结冷胶和食品胶溶解；B)加入淀粉，继续在60～98℃下加热搅拌至淀粉溶解；C)除去气泡即得胶液；
2)压丸：采用软胶囊生产线，将胶液输送至软胶囊填充机的胶盒中，胶液在转鼓表面上冷却形成胶皮，经封装填充物压制粘合成型，可进一步通过转笼定型。
3)干燥：将成型或定型后胶丸进行干燥，直至胶皮水分为8-25％。
实施例1-8
如表2中所述的成分和含量制备软胶囊，并且进行测试和评分。测定结果如表2中所示。
根据表2可知，实施例1-8采用特定粘度结冷胶与淀粉组合，形成的胶皮强度、韧性和成型粘合较好，而对照例1-2采用本发明的成膜组合物相同的组分含量，对照例1采用的粘度较高的结冷胶和淀粉组合时，形成的胶皮强度较弱、有一定韧性，但成型粘合一般；对照例2采用粘度较低的结冷胶和淀粉组合时，胶皮基本粘性大，韧性差，无法压制成型制成软胶囊。
实施例9-23
表3和表4中所述的成分和含量制备软胶囊，并且进行测试和评分。测定结果如表3和表4中所示。实施例9、实施例10以及上述实施例4制成的软胶囊均能够实现肠溶性效果。与实施例9相比，由于颗粒淀粉的添加，实施例10以及上述实施例4制成的软胶囊综合评价变得更好，但是当颗粒淀粉增加到3％时，制成的软胶囊在胃部崩解。因此，小于2％(例如1.7％)的交联淀粉，例如羟丙基二淀粉磷酸酯的添加在软胶囊综合评价和肠溶性上实现了出乎意料的效果。
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实施例9-23举例说明特定粘度的结冷胶与各类淀粉组合制备软胶囊，技术效果明显优于现有技术，并且能实现肠溶效果。
软胶囊囊皮中的淀粉颗粒大小可以通过偏光显微镜放大600倍观察得到。淀粉和结冷胶在溶胶过程中，淀粉在水介质中加热后，先通过吸水膨胀，某些淀粉颗粒进一步溶解，使得溶胀后的淀粉颗粒破碎后，形成更小的淀粉颗粒，进一步搅拌溶解，伴随着淀粉分子链段的分离和溶解，最终使得淀粉以溶液状态存在于胶液中。胶液在压丸机成型过程中先冷却后形成胶皮，其中淀粉在胶液中由相对自由的分子链段，在温度下降过程中迅速冷却，形成破碎淀粉或者与结冷胶分子链段形成互穿网络结构。如果在溶胶过程中，淀粉颗粒吸水溶胀后，由于淀粉自身的分子间作用力，使得淀粉无法进一步被溶胀、破碎，最后溶解，那么淀粉在胶液中将以溶胀的颗粒形式存在，此时淀粉颗粒在偏光显微镜下是无十字消光现象。此时的胶液在压丸机成型过程中冷却定型，淀粉在胶液中仍然以溶胀的颗粒形式存在于软胶囊的囊皮中，此时，结冷胶分子无法在淀粉颗粒内部贯穿，与淀粉分子链段形成互穿网络的结构。非包衣肠溶软胶囊在人工胃液中可以抵抗胃酸侵蚀的原因是：结冷胶分子链段在人工胃液环境中，盐酸中的氢离子、水分子可以与结冷胶双螺旋分子链上的羧酸根结合，形成氢键作用，使得整个双螺旋分子与隔壁的结冷胶双螺旋分子通过氢键作用交联起来形成网络结构。但是结冷胶和淀粉制备的软胶囊在水或者胃液崩解过程中，其会发生溶胀现象，体积增大2-5倍，并且，伴随着溶胀，溶胀后的软胶囊会变脆。淀粉颗粒在软胶囊囊皮的占比越小，结冷胶网络结构的强度越大，最终，结冷胶网络结构的结合力大于软胶囊溶胀变脆的破坏应力，使得软胶囊在胃液中保持不破裂。因此，当结冷胶双螺旋分子链交联反应产生的结合力大于溶胀变脆的破坏应力，则软胶囊在胃液中可以保持不破裂；当结冷胶双螺旋分子链交联反应产生的结合力小于溶胀变脆的破坏应力，则软胶囊在胃液中将会发生破裂，导致软胶囊无法实现肠溶效果。
实施例24-31
表5中所述的成分和含量制备软胶囊，并且进行测试和评分。测定结果如表5中所示。
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实施例25-31采用特定粘度的结冷胶和羟丙基淀粉分别与琼脂、刺槐豆胶、瓜尔胶、魔芋胶、低酯果胶、酰胺果胶、卡拉胶、黄原胶组合制备软胶囊技术效果优于现有技术，并且能实现肠溶效果。
本发明的一种具有特定粘度的结冷胶和淀粉组合物，通过采用粘度的结冷胶，与淀粉组合控制在一定范围内，成型性能好，具有肠溶效果，完全满足软胶囊工业化生产要求，可以作为软胶囊技术的备选替代。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (15)
1.软胶囊囊壳，其由成膜组合物制备，所述成膜组合物包含2-4wt%第一胶凝剂、30-40wt%淀粉、10-25wt%增塑剂和35-55wt%水，其中第一胶凝剂是具有以下性质的结冷胶：根据旋转粘度计测得，1.5wt%的结冷胶在90℃的水中溶解30分钟得到的结冷胶溶液具有范围为30-50mPa.s的粘度，其中所述软胶囊囊壳包含1-3wt%淀粉颗粒，所述淀粉颗粒是平均粒径大小在10微米-50微米的淀粉颗粒；所述软胶囊囊壳是肠溶性的；结冷胶为单凝胶温度的结冷胶；
其中淀粉是(1)羟丙基淀粉和(2) 0.6-1.7wt%的羟丙基二淀粉磷酸酯、醋酸酯淀粉、乙酰化氧化淀粉、乙酰化二淀粉磷酸酯或酸处理淀粉；
其中结冷胶与淀粉的重量比为0.03-0.2。
2.根据权利要求1所述的软胶囊囊壳，其中增塑剂选自甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、结晶果糖、海藻糖或葡萄糖中的一种或组合。
3.根据权利要求1或2所述的软胶囊囊壳，其中成膜组合物还包含第二胶凝剂；
其中所述第二胶凝剂选自卡拉胶、琼脂、果胶、魔芋胶、黄原胶、刺槐豆胶或瓜尔胶中的一种；
其中第二胶凝胶含量为0.2wt%-5wt%。
4.根据权利要求1-3任一项中所述的软胶囊囊壳，其中所述软胶囊囊壳通过如下的方法制备，所述方法包括a）将第一胶凝剂加入到增塑剂中，搅拌均匀，再加入到水中，并在60~98℃下加热搅拌至第一胶凝剂溶解；b）加入所述淀粉，并在60~98℃下加热搅拌至淀粉溶解；c）除去气泡即得胶液；和d）压丸和干燥。
5.根据权利要求4所述的软胶囊囊壳，其中所述a）还包括加入第二胶凝剂，所述a）为将所述第一胶凝剂和第二胶凝剂加入到所述增塑剂中，搅拌均匀，再加入到水中，并在60~98℃下加热搅拌至所述第一胶凝剂和第二胶凝剂溶解。
6.软胶囊，其包含权利要求1-5中任一项的软胶囊囊壳和填充物。
7.根据权利要求6所述的软胶囊，其中软胶囊是肠溶软胶囊。
8.根据权利要求6或7所述的软胶囊，其是不含肠溶性包衣的肠溶软胶囊。
9.根据权利要求1-5任一项所述的软胶囊囊壳或权利要求6的软胶囊在食品和营养保健品中的应用。
10.根据权利要求1-5任一项所述的软胶囊囊壳或权利要求6的软胶囊在制备药品中的应用。
11.成膜组合物在制备肠溶性软胶囊囊壳中的用途，其中所述成膜组合物包含2-4wt%第一胶凝剂、30-40wt%淀粉、10-25wt%增塑剂和35-55wt%水，其中第一胶凝剂是具有以下性质的结冷胶：根据旋转粘度计测得，1.5wt%的结冷胶在90℃的水中溶解30分钟得到的结冷胶溶液具有范围为30-50mPa.s的粘度，其中所述肠溶性软胶囊囊壳包含1-3wt%淀粉颗粒，所述淀粉颗粒是平均粒径在10微米-50微米的淀粉颗粒；结冷胶为单凝胶温度的结冷胶；
其中淀粉是(1)羟丙基淀粉和(2) 0.6-1.7wt%的羟丙基二淀粉磷酸酯、醋酸酯淀粉、乙酰化氧化淀粉、乙酰化二淀粉磷酸酯或酸处理淀粉；其中结冷胶与淀粉的重量比为0.03-0.2。
12.根据权利要求11所述的用途，其中增塑剂选自甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、结晶果糖、海藻糖或葡萄糖中的一种或组合。
13.根据权利要求11所述的用途，其中成膜组合物还包含第二胶凝剂，所述第二胶凝剂选自卡拉胶、琼脂、果胶、魔芋胶、黄原胶、刺槐豆胶或瓜尔胶中的一种或组合；
其中第二胶凝胶含量为0.2wt%-5wt%。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述软胶囊囊壳通过如下的方法制备，所述方法包括a）将第一胶凝剂加入到增塑剂中，搅拌均匀，再加入到水中，并在60~98℃下加热搅拌至第一胶凝剂溶解；b）加入所述淀粉，并在60~98℃下加热搅拌至淀粉溶解；c）除去气泡即得胶液；和d）压丸和干燥。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述a）还包括加入第二胶凝剂，所述a）为将所述第一胶凝剂和第二胶凝剂加入到所述增塑剂中，搅拌均匀，再加入到水中，并在60~98℃下加热搅拌至所述第一胶凝剂和第二胶凝剂溶解。
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