CN100513382C

CN100513382C - 芳维甲酸及芳维甲酸乙酯的合成方法及在制药中的应用

Info

Publication number: CN100513382C
Application number: CNB2005100205002A
Authority: CN
Inventors: 张国威; 张明; 张青; 王作文
Original assignee: Individual
Current assignee: Xu Yanfeng
Priority date: 2005-03-09
Filing date: 2005-03-09
Publication date: 2009-07-15
Anticipated expiration: 2025-03-09
Also published as: CN1830950A

Abstract

本发明涉及芳维A酸及芳维A酸乙酯的合成方法及在制药中的应用。芳维A酸乙酯的合成方法，将[1-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-乙基]-溴化三苯膦、对乙氧基羰基苯甲醛加入异丙醇中合成P-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]-苯甲酸乙酯；芳维A酸的合成方法，将合成的芳维A酸乙酯，加入乙醇中合成P-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基]-苯甲酸。具有合成时间缩短，成本降低，产品质量好的优点；制成胶囊，用于治疗寻常型银屑病、脓疱型银屑病、鱼鳞病中疗效显著。

Description

芳维A酸及芳维A酸乙酯的合成方法及在制药中的应用

技术领域

本发明涉及化学物质的一种合成方法及药物的应用，具体涉及芳维A酸及芳维A酸乙酯的合成方法及在制药中的应用。

背景技术

1979年7月4日，英国发布了名称为“芪衍生物”、申请号为No.7849418的专利申请。该专利申请公开了一种芪衍生物的制备方法，申请人认为按此方法可以制备出数百种甚至上千种的衍生物。由于所包含的衍生物太多，只对制备少量的衍生物作了原则性的指导，因此，对每一种具体的衍生物而言，就不够详细和具体。在该专利申请的示例中也提及到芳维A酸、即P—[(E)—2—(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)丙烯基]—苯甲酸和芳维A酸乙酯、即P—[(E)—2—(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)丙烯基]—苯甲酸乙酯的制备，但是，没有具体的工艺流程。完全按照该专利申请公开的技术方案，有的目标化合物不可能合成，因而必须对该工艺加以改进。

在该专利申请中，公开了芪衍生物具有药效价值：可用作局部和系统治疗良性和恶性肿瘤，以及系统和局部预防这些病况恶化前对人体的损害；还可用治疗痤疮、牛皮癣和其它皮肤病、风湿性关节炎；还可以用于控制与炎症或变性或转化相关的粘膜疾病。但是，没有完全和具体地公开其在药理上的应用。

发明内容

本发明的目的之一是提供芳维A酸及芳维A酸乙酯的合成方法，能用市场上的普通化合物，快速安全地逐步合成芳维A酸及芳维A酸乙酯，降低生产成本。

本发明的另一个目的是提供由该方法合成的芳维A酸及芳维A酸乙酯在制药中的应用，特别是在制备治疗和预防皮肤光老化、治疗鱼鳞病和脓疱型银屑病的药中的应用。

本发明所述的芳维A酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：

将[1—(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)—乙基]—溴化三苯膦、对乙氧基羰基苯甲醛加入异丙醇中，通入氮气，加热至65℃时，加入乙醇和金属钠，反应后除去溶剂；

在剩余物中加入甲醇，分离出固体即为P—[(E)—2—(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)丙烯基]—苯甲酸乙酯，简称芳维A酸乙酯或芳维甲酸乙酯(Arotinoidethylester)；

粗品溶解于正己烷中，除去大部分正己烷，加入乙醇，析出物即精品，熔点为98～99℃，其结构式为：

合成芳维A酸乙酯用的对乙氧基羰基苯甲醛通过以下步骤制备：

将对羧基苯甲醛加入乙醇中，再加入浓硫酸，回流后将反应物倒入碎冰中，调节pH值至6～7，再用苯提取；

提取液用饱和的NaCl溶液清洗后，用Na₂SO₄干燥，除去溶剂，收集135～155℃/-0.093MPa馏份，测折光度为η_D ²⁰1.5200，即为对乙氧基羰基苯甲醛，亦为4—乙酯基苯甲醛，其结构式为：

合成芳维A酸乙酯用的1—(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)—乙基]—三苯溴化膦，通过以下步骤制备：

a，用2，5—二甲基己烷二醇—2，5制备2，5—二甲基己烷二氯—2，5

将2，5—二甲基己烷二醇—2，5，加入浓盐酸中，在室温下静置24小时，分离出固体，先用水洗去酸，再用甲醇洗二次，干燥后，测熔点为64～65℃，此即为2，5—二甲基己烷二氯—2，5，其结构式为：

b，用2，5—二甲基己烷二氯—2，5制备5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—萘

将2，5—二甲基己烷二氯—2，5加入苯中，再加入三氯化铝，加热，回流，除去苯，收集90～105℃/-0.093MPa馏份，测折光率为η_D ²⁰1.5200，即为5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—萘，其结构式为：

c，用5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—萘制备(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)—甲基酮

先将乙酰氯加入硝基苯中冷却，分次加入三氯化铝、再加入5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—萘，然后，升温搅拌反应，将得到的反应物倒入碎冰中，用苯提取2次，提取液用2N的NaOH溶液清洗后，再用饱和的NaCl溶液清洗至洗液的pH值为5～6，最后，用无水硫酸钠干燥后除去苯、硝基苯，收集140～155℃/-0.093MPa馏份，测折光率为η_D ²⁰1.5400，即为(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—茶基)—甲基酮，其结构式为：

d，用(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)—甲基酮制备5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘—乙醇

将(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)—甲基酮加入到甲醇中，冷却后加入硼氢化钠(NaBH₄)，反应后加入盐酸，再用石油醚提取，提取液先用Na₂CO₃溶液清洗，再用饱和的氯化钠溶液清洗，在常压下除溶剂，剩余物即为5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘—乙醇，熔点为62～64℃，其结构式为：

e，用5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘—乙醇制备2—(溴乙基)—5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—萘

在15∶1的己烷:乙醚中，加入红磷、吡啶及5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘—乙醇，冷却加入溴素，加完后继续反应；

将反应混合物倒入碎冰中，分出有机层、水层；水层用己烷提取，提取物合并到有机层，用饱和的氯化钠溶液清洗到洗液的pH值为3～4，再通入氮气驱走剩余的酸性气体，有机层用硫酸钠干燥，除去溶剂，剩余物待结晶后用少量无水乙醇清洗到结晶疏松，即得到2—(溴乙基)—5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—萘，熔点为63～66℃，其结构式为：

f，用2—(溴乙基)—5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—萘制备[1—(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)—乙基]—溴化三苯膦

将2—(溴乙基)—5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—萘、三苯膦加入二甲苯中，加热反应，分离出固体，用丙酮清洗到结晶疏松，干燥后测熔点为172～174℃或212～214℃，即为[1—(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)—乙基]—溴化三苯膦，其结构式为：

如上所述的2—(溴乙基)—5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—萘，也可用三溴磷即PBr₃制备：

先在石油醚中加入正己烷，再加入5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘—乙醇、吡啶，冷却后加入PBr₃，再反应；

将反应物倒入碎冰中，用石油醚提取，提取液先用碳酸钠溶液清洗，后用饱和的氯化钠溶液清洗；

除去溶剂，剩余物即为2—(溴乙基)—5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—萘，熔点62～65℃。

芳维A酸的合成方法，其步骤如下：

将上述方法合成的芳维A酸乙酯，即P—[(E)—2—(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)丙烯基]—苯甲酸乙酯加入乙醇中，再加入0.5N的NaOH，回流2.5小时；

用0.5N的硫酸调整pH值至1～2，分离出固体，水洗去酸性；

用二氯甲烷回流溶解，回收除去大部分二氯甲烷，在剩余溶液中加入正己烷，析出固体，即为P—[(E)—2—(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)丙烯基]—苯甲酸，简称芳维A酸或芳维甲酸(Arotinoic acid)，熔点248～249℃，其结构式为：，

以上合成方法和现有技术相比，具有以下优点：合成需要的时间缩短，成本降低，生产安全，产品质量好，合成的芳维A酸乙酯的纯度达98.82％，芳维A酸的纯度达98.54％。

经对芳维A酸和芳维A酸乙酯的药理作用的进一步研究，具有以下药用价值：

抗角化作用；芳维A酸和芳维A酸乙酯能抑制表皮角质形成细胞的桥粒和张力细丝形成，抑制各种病理条件下的角质化过度。

抗炎作用；芳维A酸和芳维A酸乙酯能抑制白细胞趋化，抑制炎症反应。

抗病毒作用；芳维A酸和芳维A酸乙酯具有抑制病毒作用。

增强细胞免疫功能；芳维A酸和芳维A酸乙酯能增强机体细胞免疫功能。

抑制皮脂腺分泌；芳维A酸和芳维A酸乙酯能抑制皮脂腺分泌。

抗衰老作用；芳维A酸和芳维A酸乙酯具有显著对抗氧自由基的作用，能对抗皮肤和机体老化，对日光引起的皮肤损伤有明显的防治作用；能清除表皮细屑使皮肤光滑红润；能增加真皮基质成份，恢复皮肤弹性、消除皱纹；能抑制酪氨酸酶活性，减少色素形成，使皮肤白皙。

虽然，目前皮肤光老化缺乏可靠实用的人体模型，但出现皮肤过早老化是皮肤科在临床应用“8-甲氧基补骨脂素长波紫外线光化疗法”(PUVA)时常见的主要副作用。经以PUVA治疗寻常性银屑病患者背部非皮损区真皮为对象，采用HE染色、Verhoeff染色、电镜、酶组织化学、免疫组织化学(LCC)、原位杂交(ISHH)、三引物PCR等技术和方法，研究了PUVA对皮肤光老化形成的影响及芳维甲酸乙酯的拮抗作用。结果是在PUVA作用下，患者背部非皮损区真皮很快出现了具有皮肤光老化特征性的改变。组织学特性的改变是，真皮胶原成分减少、变性、变性弹力纤维增多、扭曲、排列紊乱；生物学特性是真皮成纤维细胞出现以下改变：①SA-β-Gal表达增加；②p16蛋白表达增加；③MMP-1、MMP-3mRNA持续表达，TIMP-1仅一过性轻度表达；④mtDNA 4977bp缺失在真皮组织中大量累积。而口服芳维甲酸乙酯对PUVA诱导出现的具有皮肤光老化特征性的真皮组织学及生物学特性改变有明显拮抗作用。

芳维A酸和芳维A酸乙酯在制药中的应用，分别制成口服胶囊：

芳维A酸乙酯胶囊，每粒含芳维A酸乙酯0.03mg、淀粉200mg；与“补骨脂素长波紫外线光化疗法”联合治疗银屑病，“8-甲氧基补骨脂素长波紫外线光化疗法”按常规治疗，患者每日口服该芳维A酸乙酯胶囊1次，每次1粒。

芳维A酸胶囊，每粒含芳维甲酸0.01mg、淀粉200mg；与“8-甲氧基补骨脂素长波紫外线光化疗法”联合治疗银屑病，“8-甲氧基补骨脂素长波紫外线光化疗法”按常规治疗，患者每日口服该芳维A酸胶囊3次，每次1粒。

应用芳维A酸乙酯和“8-甲氧基补骨脂素长波紫外线光化疗法”联合疗法治疗126例银屑病患者，结果83例治愈，占66％；34例近愈，占27％，9例效果显著，占7％。开始见效时间为3.1±0.9天，照射次数为2.5±0.8次。达到治愈的治疗天数为14.3±6天，照射次数为12.5±5.2次，UVA总量为35.1±17.8J/cm²。副作用轻微，主要为口唇干燥、皮肤瘙痒、上腹不适、恶心、头晕、红斑、色素沉着等，但不影响继续治疗。随访67例，复发率51.0％，平均缓解6.5个月。这是迄今为止治愈率最高、治愈速度最快、副作用较小、复发率较低、治疗费用较低，治疗方法简单的新疗法之一。

具体实施方式

实施例一：合成芳维A酸乙酯，即P—[(E)—2—(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)丙烯基]—苯甲酸乙脂。

第一步，制备[1—(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)—乙基]—三苯溴化膦，其步骤如下：

a，制备2，5—二甲基己烷二氯—2，5

将365g 2，5—二甲基己烷二醇—2，5加入2500毫升浓盐酸中，在室温下静置24小时，分离出固体，先用水洗去酸，再用甲醇洗二次，干燥后测熔点为64～65℃，此即为2，5—二甲基己烷二氯—2，5；

b，制备5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—萘

将73.2g 2，5—二甲基己烷二氯—2，5加入500毫升苯中，再加入10.5g三氯化铝，加热至60～80℃，回流6小时后，除去苯，收集90～105℃/-0.093MPa馏份，测折光率为η_D ²⁰1.5200，即为5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—萘；

c，制备(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)—甲基酮

先将86.4g乙酰氯加入到450毫升硝基苯中，冷却至0～5℃的条件下分次加入174g三氯化铝，在温度为10℃以下加入188g的5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—萘，然后，加热至25℃的条件下搅拌反应2小时，得到的反应物倒入800g的碎冰中，用苯提取2次，提取液用2N的NaOH清洗后，再用饱和的NaCl清洗至洗液的Ph值为5～6，最后，用无水硫酸钠干燥后除去苯、硝基苯，收集140～155℃/-0.093MPa馏份，测折光率为η_D ²⁰1.5400，即为(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)—甲基酮；

d，制备5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘—乙醇

将500毫升甲醇加入到230g(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)—甲基酮中，在温度为0～5℃的条件下加入30.4g的硼氢化钠(NaBH₄)，反应1小时后，加入1N的盐酸100毫升，再用石油醚提取，提取液先用5％的Na₂CO₃溶液清洗，再用饱和氯化钠溶液清洗，在常压下除溶剂，剩余物即为5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘—乙醇，熔点为62～64℃；

e，制备2—(溴乙基)—5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—萘

在120毫升(15∶1)己烷—乙醚中，加入红磷1.7g、吡啶2滴及25.2g的5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘—乙醇，冷却到0℃，加入溴素26.4g，加完后继续反应1小时，反应结束；将反应混合物倒入300毫升的碎冰中，分出有机层、水层；水层用己烷提取，提取物合并到有机层，用饱和的氯化钠溶液清洗到洗液的pH值为3～4，再通入氮气驱走剩余的酸性气体，有机层用饱和的硫酸钠干燥，除去溶剂，剩余物待结晶后用少量无水乙醇清洗到结晶疏松，即得到2—(溴乙基)—5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—萘，熔点为63～66℃；

f，制备[1—(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)—乙基]—溴化三苯膦

将295g的2—(溴乙基)—5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—萘、340g三苯膦加入400毫升二甲苯中，加热至100℃反应9小时，分离出固体，用丙酮清洗到结晶疏松，干燥后测熔点为172～174℃或212～214℃，即为[1—(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)—乙基]—溴化三苯膦；

第二步，制备对乙氧基羰基苯甲醛，

将150g对羧基苯甲醛加入1200毫升乙醇中，再加入75毫升浓硫酸，回流5小时后，将反应物倒入1000g碎冰中，用9％的Na₂CO₃溶液调节pH值至6～7，再用苯提取，提取液用饱和的NaCl溶液清洗后，用Na₂SO₄干燥，除去溶剂，收集135～155℃/-0.093MPa馏份，测折光率为η_D ²⁰1.5200，即为对乙氧基羰基苯甲醛，亦为4—乙酯基苯甲醛，

第三步，合成芳维A酸乙酯

将212g[1—(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)—乙基]—溴化三苯膦130～150g对乙氧基羰基苯甲醛加入1200毫升异丙醇中，通入氮气，加热至65℃时，加入160毫升乙醇、7g金属钠，反应11小时后，除去溶剂，在剩余物中加入甲醇400毫升，分离出固体即为P—[(E)—2—(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)丙烯基]—苯甲酸乙酯，简称芳维A酸乙酯或芳维甲酸乙酯(Arotinoid ethylester)；粗品溶于2000毫升正己烷中，回收1500毫升正己烷，剩余的溶液加入500毫升乙醇，析出物即精品，熔点为98～99℃。

此外，如果能得到三溴磷即PBr₃，也可按以下步骤制备2—(溴乙基)—5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基：

在600毫升石油醚中加入200毫升的正己烷，再加入232g的5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘—乙醇，1毫升吡啶，冷却至0～5℃，加入147g的PBr₃，再反应1小时；

反应物倒入500g碎冰中，用石油醚提取，提取液先用5％的碳酸钠溶液清洗，后用饱和的氯化钠溶液清洗；

实施例二.合成芳维A酸，其步骤如下：

将实施例一合成的芳维A酸乙酯，即P—[(E)—2—(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)丙烯基]—苯甲酸乙酯50g加入1100毫升乙醇中，再加入500毫升0.5N的NaOH，回流2.5小时；

用0.5N硫酸调pH值至1～2，分离出固体，水洗去酸性；

用二氯甲烷回流溶解，回收除去大部分二氯甲烷，在剩余溶液中加入正己烷，析出固体，即为P—[(E)—2—(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)丙烯基]—苯甲酸，简称芳维A酸或芳维甲酸(Arotinoic acid)，熔点248～249℃。

实施例三.芳维A酸乙酯胶囊，每粒含芳维A酸乙酯0.03mg、淀粉200mg；与“8-甲氧基补骨脂素长波紫外线光化疗法”联合治疗银屑病，“8-甲氧基补骨脂素长波紫外线光化疗法”按常规治疗，患者每日口服该芳维A酸乙酯胶囊1次，每次1粒。

实施例四.芳维A酸胶囊，每粒含芳维A酸0.01mg、淀粉200mg；与“8-甲氧基补骨脂素长波紫外线光化疗法”联合治疗银屑病，“8-甲氧基补骨脂素长波紫外线光化疗法”按常规治疗，患者每日口服该芳维A酸胶囊3次，每次1粒。

实施例五.芳维A酸乙酯胶囊，每粒含芳维A酸乙酯0.03mg、淀粉200mg；用于治疗浓疱型银屑病，患者第一周单日每天口服一粒，双日每天口服两粒，第二周起每天口服一粒，四周后评价疗效；在完成治疗的30例志愿者中，近期痊愈11例，痊愈率36.67％；显效18例，显效率60％；无效1例，无效率3.33％。

实施例六，芳维A酸乙酯胶囊，每粒含芳维A酸乙酯0.03mg、淀粉200mg；用于治疗鱼鳞病，患者每日口服一粒，连服二周后改为隔天口服一粒，八周后评价疗效；在完成治疗的31例志愿者中，近期痊愈18例，痊愈率58.06％；显效13例，显效率41.93％；总有效率100％。

芳维A酸和芳维A酸乙酯还可制成外用剂型，如软膏、酊剂、乳膏、喷剂、凝胶剂等。

Claims

1、芳维A酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：

在剩余物中加入甲醇，分离出固体即为P—[(E)—2—(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)丙烯基]—苯甲酸乙酯，简称芳维甲酸乙酯或芳维A酸乙酯；其结构式为：

粗品溶解于正己烷中，除去大部分正己烷，加入乙醇，析出物即精品，熔点为98～99℃。

2、根据权利要求1所述的芳维A酸乙酯的合成方法，合成用的对乙氧基羰基苯甲醛通过以下步骤制备：

提取液用饱和的NaCl溶液清洗后，用Na₂SO₄干燥，除去溶剂，收集135～155℃/-0.093MPa馏份，测折光度为η_d ²⁰ 1.5200，其结构式为：

即为对乙氧基羰基苯甲醛，亦为4—乙酯基苯甲醛。

3、根据权利要求1所述的芳维A酸乙酯的合成方法，合成用的1—(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)—乙基]—三苯溴化瞵，通过以下步骤制备：

a，用2，5—二甲基己烷二醇—2，5制备2，5—二甲基乙烷二氯—2，5

将2，5—二甲基己烷二醇—2，5，加入浓盐酸中，在室温下静置24小时，分离出固体，先用水洗去酸，再甲醇洗二次，干燥后，测熔点为64～65℃，此即为2，5—二甲基己烷二氯—2，5，其结构式为：

将2，5—二甲基己烷二氯—2，5加入苯中，再加入三氯化铝，加热，回流，除去苯，收集90～105℃/-0.093MPa馏份，测折光率为η_d ¹⁰1.5200，即为5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—萘，其结构式为：

先将乙酰氯加入硝基苯中冷却，分次加入三氯化铝、再加入5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—萘，然后，升温搅拌反应，将得到的反应物倒入碎冰中，用苯提取2次，提取液用2N的NaOH溶液清洗后，再用饱和的NaCl溶液清洗至洗液的pH值为5～6，最后，用无水硫酸钠干燥后除去苯、硝基苯，收集140～155℃/-0.093MPa馏份，测折光率为η_d ²⁰1.5400，即为(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)—甲基酮，其结构式为：

将(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)—甲基酮加入到甲醇中，冷却后加入NaBH₄,即硼氢化钠，反应后加入盐酸，再用石油醚提取，提取液先用Na₂CO₃溶液清洗，再用饱和的氯化钠溶液清洗，在常压下除溶剂，剩余物即为5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘—乙醇，熔点为62～64℃，其结构式为：

在15∶1的己烷：乙醚中，加入红磷、吡啶及5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘—乙醇，冷却加入溴素，加完后继续反应；

将2—(溴乙基)—5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—萘、三苯膦加入二甲苯中，加热反应，分离出固体，用丙酮清洗到结晶疏松，干燥后测熔点为172～174℃或212～214℃，其结构式为：

即为[1—(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)—乙基]—溴化三苯膦。

4、根据权利要求3所述的芳维A酸乙酯的合成方法，所述的2—(溴乙基)—5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—萘，也可用三溴磷即PBr₃制备：

5、芳维A酸的合成方法，其步骤如下：

将权利要求1所述方法合成的芳维甲酸乙酯，即P—[(E)—2—(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)丙烯基]—苯甲酸乙酯加入乙醇中，再加入0.5N的NaOH，回流2.5小时；

用0.5N的硫酸调整pH值至2，分离出固体，水洗去酸性；

用二氯甲烷回流溶解，回收除去大部分二氯甲烷，在剩余溶液中加入正己烷，析出固体，熔点248～249℃，其结构式为：，

即为P—[(E)—2—(5，6，7，8—四氢—5，5，8，8—四甲基—2—萘基)丙烯基]—苯甲酸，简称芳维A酸或芳维甲酸。