CN100453097C - 一种治疗冠心病、心绞痛的复方药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗冠心病、心绞痛的纯中药复方药物，以及它的制备方法。本发明的治疗冠心病、心绞痛的复方药物，是由以下重量配比的原料和辅料制成，黄连2-8g，环维黄杨星D 4-8mg，红景天8-10g，栝楼皮10-15g，元胡4-8g。制备方法：黄连和元胡加10倍量80%乙醇回流提取2次，每次1.5小时，得干浸膏A；红景天和栝楼皮加10倍量水煎煮2次，每次1小时，得干浸膏B；干浸膏A，干浸膏B，环卫黄杨星D合并混匀，并加入4%硬脂酸镁，制得成品。药物具有疗效显著、治愈率高、副作用小的优点。制备方法具有提取纯度高、工艺简单、适合于工业化生产的特点。

Description

一种治疗冠心病、心绞痛的复方药物及其制备方法

(一)所属技术领域

本发明涉及一种治疗冠心病、心绞痛的纯中药复方药物，以及它的制备方法。

(二)背景技术

目前，治疗冠心病、心绞痛的药物，主要以西药为主，具有见效快的优点，但并不能从根本上进行根除。国内以中药复方制剂治疗冠心病、心绞痛的药物，其疗效达不到预期的效果。

(三)发明内容

本发明为了克服以上技术的不足，提供了一种疗效显著、副作用小的治疗冠心病、心绞痛的中药复方药物，以及提取纯度高、工艺简单的制备方法。

本发明的治疗冠心病、心绞痛的复方药物，是由以下重量配比的原料和辅料制成，

黄连2-8g    环维黄杨星D 4-8mg    红景天8-10g。

其制备方法，包括有以下步骤：

黄连加10倍量80％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液减压回收乙醇，减压浓缩干燥得干浸膏A，

红景天加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩干燥得干浸膏B，

干浸膏A，干浸膏B，环卫黄杨星D合并混匀，并加入4％硬脂酸镁，制得成品。

本发明的复方药物，也可以是由以下重量配比的原料和辅料制成，

黄连2-8g    环维黄杨星D 4-8mg    红景天8-10g

栝楼皮12g。

其制备方法，包括有以下步骤：

黄连加10倍量80％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液减压回收乙醇，减压浓缩干燥得干浸膏A，

红景天和栝楼皮合并，加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩干燥得干浸膏B，

干浸膏A，干浸膏B，环卫黄杨星D合并混匀，并加入4％硬脂酸镁，制得成品。

本发明的复方药物，也可以是由以下重量配比的原料和辅料制成，

黄连2-8g     环维黄杨星D 4-8mg    红景天8-10g

栝楼皮12g    元胡4-8g。

其制备方法，包括有以下步骤：

黄连和元胡合并，加10倍量80％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液减压回收乙醇，减压浓缩干燥得干浸膏A，

红景天和栝楼皮合并，加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩干燥得干浸膏B，

干浸膏A，干浸膏B，环维黄杨星D合并混匀，并加入4％硬脂酸镁，制得成品。

上述本发明的复方药物，可以制成丸剂、胶囊或片剂。

上述制备方法所述的减压浓缩干燥的最佳条件为，压力为-0.08Mpa，温度为60℃～70℃。

A本发明药物的分析

1.功能主治

本发明药物的功能主治：清热燥湿，行气宽胸，活血止痛，用于胸痛胸闷，胸胁涨满，心悸，唇舌紫暗，脉涩等气滞血瘀证或湿热痰浊的心痛以及冠心病、心绞痛见上述症状者。

冠心病、心绞痛属中医的胸痹、心痛范畴，为临床常见病、多发病，病机总属本虚标实。多由气滞、寒凝、热结、痰阻、气虚等因素致血脉瘀滞而病发胸痹。邪实是其主要病因，治疗上以“通”为治疗关键，欣脉康胶囊采用清热燥湿，行气宽胸、活血化瘀为治则，以祛邪通脉，缓解胸痛、胸闷、心悸等症状。该药诸药合用，清热燥湿、降泄浊气、浊阴，流通血脉，通络止痛，针对当前冠心病机理而组方。

2.生产工艺的研究

本发明中包含黄连、元胡、红景天、栝楼皮及环维黄杨星D等药物，是根据原处方临床用药的特点，并结合文献资料中所报道的有效成分的特性及药理作用，经分析、试验研究而设计筛选的，并得到了药效学及初步临床研究的证实。

本发明的生产工艺研究如下：

黄连中主要含有黄连素、黄连碱、甲黄连碱及棕榈碱等化学成分，具有清热燥湿、泻火解毒之功效。其主要活性成分为黄连素。药理研究表明，黄连素对实验性心率失常有预防作用，能够降低心肌自律性、延长心肌细胞动作电位时程和有效不应期，还能够明显阻止心肌缺血引起的血液流变学异常。黄连素微溶于水和乙醇，较易溶于热水和热乙醇中，因此本发明中以黄连素含量为测定指标，采用正交设计法优选黄连提取工艺。较优的工艺条件为：黄连加10倍量80％乙醇回流提取2次，每次1.5小时。

元胡的主要活性成分为生物碱，其中以延胡索甲、乙、丑素等为主，具有活血、利气、止痛之功效，尤以延胡索乙素作用最强。元胡总生物碱具有抗溃疡、抑制胃酸分泌、解痉及增加冠脉血流量，抗心律失常等作用，其在酸水或乙醇中有较好的溶解性能。文献报道中采用冷浸法、渗漉法、热回流法等提取元胡生物碱，结果以乙醇热回流法提取为佳。本发明在此基础上，采用正交实验法，以延胡索乙素含量为指标，优选乙醇提取法的工艺条件。较优的工艺条件为：元胡加10倍量80％乙醇回流提取2次，每次1.5小时。本发明中黄连和元胡都采用醇提法，且工艺参数相同，经考察，二者合提对其主要成分的含量和药效没有明显影响，故确定二者合并提取。

栝楼皮为治疗胸痹之要药，具有清热涤痰、宽胸散节、润肠滑肠之功效，主要用于肺热咳嗽、痰浊黄稠、胸痹心痛、结胸痞满等病。现代药理研究表明其具有降低血清胆固醇，扩张微循环障碍的发生等心血管系统的药理作用。栝楼皮中主要含有挥发油、脂肪酸、甾醇、氨基酸、蛋白质、色素等成分，其水煎液对治疗冠心病、心绞痛等具有较好疗效。故本发明中以水煎法提取栝楼皮。

红景天中的有效成分为红景天苷及其苷元酪醇，还含有蛋白质、淀粉、脂肪、酚类化合物、黄酮类化合物、生物碱及微量元素铁、锌、钛、钼、锰等。具有抗疲劳、抗缺氧、抑制血糖升高、防肿瘤及消炎、强心以及对神经系统和新陈代谢的双向调节作用。中医认为，红景天味甘、苦、涩，性温，具有活血止血、补肾、清热、润肺的功效。其有效成分在水中具有较好的溶解性能，故确定以水煎煮法提取。本发明中栝楼皮和红景天都以水煎法提取，故二者合提以提高功效。以红景天苷的含量为指标，采用正交设计法，考察了加液量、提取时间、提取次数对提取效果的影响。优选出红景天和栝楼皮的较优提取工艺：加10倍量水煎煮2次，每次1小时。

环维黄杨星D是从中药黄杨木及其同属植物中提取得到的一种生物碱单体。具有行气活血、通络止痛之功效，并有显著改善心肌缺血作用。其主要用于气滞血瘀所致胸痹心痛，脉结代；冠心病、心律失常见上述症候者。药理实验表明，其可以降低心肌耗氧量，延长小鼠在缺氧情况下存活时间；延长小鼠结扎带迷走神经的两侧颈总动脉造成的急性脑缺血存活时间；能对抗哇巴因引起的豚鼠心律失常；明显缩小鼠心肌梗塞范围。文献报道，长期服用环维黄杨星D不会出现负性肌力作用和导致心率失常作用，也不会导致肺肾损害、白细胞减少或胃肠不适。本品为生物碱单体成分，在处方中所占比例较小，故需要最后加入到其它药物提取后的干浸膏中，混合均匀。

栝楼皮、红景天的水煎液，采用滤过法除杂，滤液浓缩至一定程度；元胡、黄连的醇提液，减压回收乙醇。所导浓缩液分别进行干燥，最后得干浸膏。为减少浓缩、干燥对制剂疗效的影响，通过对干燥时间、干燥物性状进行考察，优选出最佳干燥方式：减压干燥(-0.08Mpa，60℃～70℃)。

中药全浸膏粉吸湿性强、流动性差，故应添加辅料以增加流动性，降低吸湿性。以休止角大小、百分吸湿率为考察指标，考察微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁对其流动性和吸湿性的影响。结果以加入4％硬脂酸镁，浸膏粉的流动性最好，吸湿率最低。

3.稳定性试验研究

采用室温留样观察法和加温加速试验法进行样品的稳定性试验，以黄连素含量为指标，经过6个月考察，结果表明样品稳定性较好。

B.药效学、毒理学研究与评价

1.药效学研究

本发明药物是治疗心绞痛、心梗的良药，临床效果显著，为了验证临床疗效、为临床提供试验依据，本发明的药物以黄连、元胡、红景天、栝楼皮及环维黄杨星D为主要成分，进行了以下药效学试验研究，现报告如下。

1.1本发明药物对常压下小鼠耐缺氧试验

取昆明种小鼠60只，雌雄各半，体重20±2g，随机分为四组，分别灌胃给药，盐水组、本发明药物小剂量、中剂量、大剂量组和两组对照丹参滴丸组、黄杨宁组，每组10只，给药容积皆为0.2ml/10g，本发明药物剂量分别相当于人用量的5倍、10倍、20倍、10倍，给药60min后，将小鼠分别放入八只相同容积(250ml)密闭广口瓶内，瓶内分别装钠石灰20g，钠石灰上垫有滤纸，瓶口涂凡士林，放入小鼠后将瓶密闭，开始计时，仔细观察到小鼠死亡，记录死亡时间S。试验结果见表1。

表1：本发明药物对小鼠常压耐缺氧的影响(X±SD)

与盐水组比较△P＜0.05，△△P＜0.01；与黄杨宁组比较※P＜0.05，※P＜0.01与丹参滴丸组比较☆p＜0.01

试验表明，本发明药物显著延长小鼠缺氧死亡时间，中剂量P＜0.05，大剂量P＜0.01。于临床等效量下(即相当于临床用10倍量)，本发明药物优干黄杨宁组，且大剂量组与丹参滴丸组比较具有非常显著性差异。

1.2.本发明药物对垂休后叶素所致心肌缺血试验

取雄性大鼠50只，体重180～220g，随机分为生理盐水组，本发明药物小剂量、中剂量、大剂量组和丹参滴丸组、黄杨宁组，每组10只。记录动物II导联心电图，先记录正常心电图(剔除心电图不正常者)，以∑S-T为观察指标，然后各大鼠分别十二指肠给药一次性，在给药后60min后，每只大鼠舌下注射垂体后叶素6单位/kg，10s注完，注射后即刻、5s、10s、15s、30s、1min、2min、5min、10min、20min重复记录心电图。根据心电图标准判断心肌缺血阳性率。心电图判定标准：阳性判定标准(心肌明显缺血)：ST段水平偏移，向上或向下偏移＞0.1mv；T波高耸，超过同导联R波的1/2；T波高耸伴有ST段移位；T波倒置、双相，心率变慢，P-R及Q-T间期延长。阴性判定标准(心肌缺血不明显)：ST段斜形偏移，或水平偏移＜0.1mV；T波低平或双向、倒置＜0.1mV。试验结果见表2.

表2：本发明药物对大鼠缺血性心电图的影响

经x²检验，与生理盐水组比较※p＜0.05，※※p＜0.01。与黄杨宁组比较△P＜0.05，与丹参滴丸组比较☆p＜0.01。

从试验结果可以看出：本发明药物可以减少垂体后叶素诱发的大鼠心肌缺血动物数，减少例数符合量效关系，于临床等效量下(即相当于临床用10倍量)，本发明药物优于黄杨宁组，且大剂量组与丹参滴丸组比较具有非常显著性差异。

1.3.本发明药物对大鼠急性缺血心电图及心肌梗死面积的影响

取雄性大鼠60只，体重250±20g，以20％氨基甲酸乙酯1g/kg，腹腔注射麻醉后，大鼠仰位固定，记录II导联心电图，剔除心电图不正常的大鼠，沿胸骨左缘剪断第3-4肋骨，开胸剪开心包，暴露心脏，冠状动脉左前降支根部穿线结扎，即在肺动脉圆锥与左心耳根部下方2mm处结扎冠状动脉左室支，将心脏放回胸腔，轻轻积压胸腔，挤出胸腔内气体。然后在结扎15分钟后测定动物学心电图，以∑S-T为观察指标，作为结扎后心肌缺血心电图。然后各大鼠分别十二指肠给药一次，本发明药物小剂量、中剂量、大剂量，丹参滴丸、黄杨宁组及等同容积的生理盐水，于给药后不同时间段测定心电图，记录分析给药后5h动物心电图与结扎后心电图的差异；试验后各鼠腹腔腹主静脉取血，分离血清，测定心肌酶AST(谷草转氨酶)、LDH(乳酸脱氢酶)、HBDH(α-羟丁酸脱氢酶)CK(肌酸激酶)、CK-MB(肌酸激酶同工酶)；摘取心脏，在结扎线以下，剪去心房，将心室均匀切5片，用PH7.4的磷酸缓冲液配制的0.5％NBT染色，电子天平称重，计算梗死心肌占心室重量的百分率，试验结果见表3、4、5。

表3：本发明药物对大鼠冠脉结扎所致急性心肌缺血心电图的影响(X±SD)

与生理盐水组比较※p＜0.05，※※p＜0.01

从试验中可以看出，本发明药物可以降低大鼠心脏结扎后S-T段的升高，降低幅度符合量效关系。

表4：本发明药物对心肌缺血大鼠心肌酶的影响(X±SD)单位(U/L)

与生理盐水组比较※p＜0.05，※※p＜0.01

从试验结果可以看出：本发明药物可以显著降低冠状动脉结扎大鼠血清酶的含量，表明本发明药物可以减少结扎冠状动脉后心脏损伤的程度，降低程度与剂量比较具明显的量效关系。

表5：本发明药物对心肌缺血百分比的影响(X±SD)

与生理盐水组比较※p＜0.05，※※p＜0.01

从试验结果可以看出：本发明药物可以显著降低心肌缺血坏死百分率，这一点和心电图改变、血清酶的降低结果一致。

2.毒理学研究

2.1急性毒性试验

按照新药急性毒性实验要求进行预试，经预试无法测出药物的半数致死量，也未见明显的毒性反应，故进行一日内最大给药量试验。

正式试验：取小鼠40只，禁食不禁水12h后，按体重随机分成给药组和生理盐水对照组，每组20只，雌雄各半，以本发明药物可以抽动的最大浓度，最大容积0.3ml/10g，灌胃，2次/天，对照组给同等体积的生理盐水，给药后立即观察小鼠的反应情况，每天观察动物的反应情况，连续观察7天，观察记录小鼠摄食量、外观、行为活动、精神状态、大、小便形状及颜色、背毛、肤色、呼吸、运动、鼻、眼、口腔分泌物及动物体重变化及动物死亡时间，对死亡动物进行尸检及病理检查。

给药后小鼠在连续7天内未见明显的毒性反应，小鼠体重动态变化正常，小鼠摄食量、体重变化与生理盐水组比较未见明显的差异。动物外观、行为活动、精神状态、大、小便形状及颜色、背毛、肤色、呼吸、运动等皆正常，无异常发生。鼻、眼、口腔等无异常分泌物出现，动物亦未出现死亡。7天后处死动物，活检动物心、肝、脾、肺、肾、脑、肾上腺、胸腺、胃、肠等，器官色泽、位置、质地皆正常，与生理盐水组比较未发现任何改变。小鼠日服本发明药物生药量为：300g/kg，临床本发明药物日服用量31g，按体重折算，该用量相当于70Kg人临床日服用量的677倍。综合评价本发明药物，与生理盐水组比较未发现任何异常，说明本品低毒、安全。

2.2长期毒性试验

受试药物：本发明药物

提供单位：山东中药药大学自制

批号：20040101

含量：1号胶囊，每g含生药量5g。

配制：用蒸馏水稀释成所需浓度。

试验动物

品系、来源：Wistar大鼠，由山东大学试验动物中心提供，试验动物质量合格证编号：鲁动物质字20001003。

体重：雄性：140±10g、雌性：130±10g。

性别：雌雄各半。

动物数：120只，每组30只，雌雄各半。雌雄分别饲养，每5只大鼠为一笼。

饲料：试验鼠全价颗粒饲料，由山东省试验动物中心提供。执行标准：GB19424-94。

试验温度：21±3℃。

给药途径

灌胃

剂量设计：

本发明药物剂量设计共分4组：(1)高剂量组：浓度为50％，给药容积皆为1ml/100g，1次/天，剂量为折合生药量为25g/kg(2)中剂量组折合生药量为：12.5g/kg(3)低剂量组折合生药量为：6.25g/kg。临床本发明药物成人日服用量折合生药量为：31g/人，按公斤体重折算，大鼠用量分别相当于70Kg人临床日服用量的56倍、28倍、14倍。(4)正常对照组：给等同容积的生理盐水。

连续给药180天，周日停药一天。

观察指标：

一般症状观察：动物的活动情况、精神情况、背毛、粪便颜色及形状。

体重：每周称一次体重，观察动物体重增长情况及动态变化。

摄食量：每天称一次，计算每组动物每周每天的平均进食量，观察其动态变化。

血细胞检查：分别于给药90天、180天与停药后30天，自腹主静脉取血，观察记录HGB(血红蛋白)、RBC(红细胞)、WBC(白细胞)、HCT(红细胞压积)MCV(平均红细胞体积)、MCH(平均红细胞血红蛋白含量)、MCHC(平均红细胞血红蛋白浓度)、PLT(血小板计数)、W-SCR(小白细胞比率)、W-SCC(小白细胞计数)、RDW(红细胞体积分布宽度)、PDW(血小板体积分布)、MPV(平均血小板计数)、P-LCR(血小板比率)。

血液生化学：在给药90天、180天和停药30天，取血前一天晚断食不断水，分别自腹主静脉取血，测定大鼠的ALT(丙氨酸氨基转换酶)、AST(天门冬氨基转换酶)、TP(总蛋白)、ALB(白蛋白)ALP(碱性磷酸酶)、TBIL(血清总胆红素)、BUN(尿素氮)、Cr(肌酐)、Glu(血糖)、Ch(总胆固醇)共10项。

病理学检查：分别对给药90天、180天、和停药30天后的动物进行尸检，肉眼观察有无病理变化，对心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、脑、甲状腺、子宫、卵巢、前列腺、睾丸称湿重，并以内脏重量的绝对值比上体重计算各脏器指数。

组织学检查：对给药90天、180天和停药30天后的各组动物进行心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、胸骨、大脑、小脑、甲状腺、子宫、卵巢、前列腺、睾丸、胃、肠等组织作切片检查。

综合评价：

每日给大鼠高剂量组、中剂量组、低剂量组按公斤体重折算，大鼠用量分别相当于70Kg人临床日服用量的56倍、28倍、14倍。连续180天，动物外观、行为活动、精神状态、大、小便形状及颜色、背毛、肤色、呼吸、运动等皆正常，无异常发生。鼻、眼、口腔等无异常分泌物出现，动物亦未出现死亡。体重逐步增加，体重各组之间未见明显差异；血液学检查各组都在正常范围内，组与组之间未见差异；肝功、肾功、血糖、蛋白皆在正常范围内，各组间未见差异。重要组织脏器重量的绝对值、脏器指数未见差异，肉眼及病理学检查未见明显器质性改变。停药后连续观察30天，以上所有指标也见异常，也未见后遗效应和继发毒性作用的发生。提示本发明药物是比较安全的。

本发明的药物，具有疗效显著、治愈率高、副作用小的优点。本发明的制备方法具有提取纯度高、工艺简单、适合于工业化生产的特点。

(四)具体实施方式

实施例1

分别取黄连4kg，环维黄杨星D 6g，红景天9kg，栝楼皮12kg，元胡6kg，按以下方法提取。

黄连和元胡合并，加10倍量80％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液减压回收乙醇，减压浓缩干燥得干浸膏A，

红景大和栝楼皮合并，加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩干燥得干浸膏B，

干浸膏A，干浸膏B，环卫黄杨星D合并混匀，并加入4％硬脂酸镁，按0.5g/胶囊，制得1000g成品。

用法与用量：一日三次，每次二粒。

实施例2

分别取黄连8kg，环维黄杨星D 6g，红景天8kg，栝楼皮10kg，元胡5kg，按以下方法提取。

黄连和元胡合并，加10倍量80％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液减压回收乙醇，减压浓缩干燥得干浸膏A，

红景天和栝楼皮合并，加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩干燥得干浸膏B，

干浸膏A，干浸膏B，环卫黄杨星D合并混匀，并加入4％硬脂酸镁，及适量的淀粉，压片，0.3g/片，制得1000g成品。

用法与用量：一日三次，每次三片。

实施例3

分别取黄连4kg，环维黄杨星D 8g，红景天9kg，栝楼皮13kg，元胡8kg，按以下方法提取。

黄连和元胡合并，加10倍量80％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液减压回收乙醇，减压浓缩干燥得干浸膏A，

红景天和栝楼皮合并，加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩干燥得干浸膏B，

干浸膏A，干浸膏B，环卫黄杨星D合并混匀，并加入4％硬脂酸镁，及适量的淀粉，制得1000g颗粒剂。

用法与用量：一日三次，每次1g。

Claims (4)

1.一种治疗冠心病、心绞痛的复方药物，其特征在于：是由以下重量配比的药效原料制成，

黄连2-8g      环维黄杨星D 4-8mg    红景天8-10g

栝楼皮10-15g  元胡4-8g。

2.根据权利要求1所述的治疗冠心病、心绞痛的复方药物，其特征在于：所述的复方药物为丸剂、胶囊或片剂。

3.一种权利要求1所述的治疗冠心病、心绞痛的复方药物的制备方法，其特征在于：包括有以下步骤：

(1)黄连和元胡合并，加10倍量80％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，合并提取液减压回收乙醇，减压浓缩干燥得干浸膏A，

(2)红景天和栝楼皮合并，加10倍量水煎煮2次，每次1小时，合并提取液，减压浓缩干燥得干浸膏B，

(3)干浸膏A，干浸膏B，环卫黄杨星D合并混匀，并加入4％硬脂酸镁，制得成品。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的减压浓缩干燥的条件为，压力为-0.08Mpa，温度为60℃～70℃。