CN100436446C - 用于止痛的十氢异喹啉-3-羧酸的酯衍生物 - Google Patents
用于止痛的十氢异喹啉-3-羧酸的酯衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100436446C CN100436446C CNB038094606A CN03809460A CN100436446C CN 100436446 C CN100436446 C CN 100436446C CN B038094606 A CNB038094606 A CN B038094606A CN 03809460 A CN03809460 A CN 03809460A CN 100436446 C CN100436446 C CN 100436446C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ethyl
- compound
- acceptable salt
- pharmaceutically acceptable
- tetrazolium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供式(I)化合物。本发明进一步提供式(I)化合物在制备用于治疗神经障碍的药物中的应用。本发明进一步提供式(I)化合物在制备用于治疗疼痛或偏头痛的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及(3S,4aR,6R,8a R)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢异喹啉-3-羧酸的新颖前药形式、含有该前药形式的药物组合物、以及应用含有该前药形式的方法。
背景技术
美国专利5,670,516披露某些十氢异喹啉衍生物是AMPA受体拮抗剂,用于治疗许多不同的紊乱,包括疼痛并且偏头痛。另外,2001年1月11日公开的WO01/02367A3公开了选择性GluR5拮抗剂3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-caxboxy)苯基)甲基)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢异喹啉-3-羧酸的二酯前药形式。
本发明的一个目的是提供(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢异喹啉-3-羧酸的单酯,它改善了母药一元酸在患者体内的生物利用度。本发明的另一目的是提供(3S,4a R,6R,8a R)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢异喹啉-3-羧酸的单酯,它在患者体内基本上转化为母药一元酸。
发明内容
业已发现,与施用的一元酸本身相比,(3S,4aR,6R,8a R)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢异喹啉-3-羧酸的新颖单酯能显著改善一元酸的生物利用度。另外,单酯在患者体内基本上转化为一元酸。US5,670,516(1997年9月23日公布)公开了所述一元酸。
这样,本发明提供式I化合物或其可药用盐:
其中R代表C1-C20烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷基芳基、C1-C6烷基(C3-C10)环烷基、C1-C6烷基-N,N-C1-C6二烷基胺、C1-C6烷基-吡咯烷、C1-C6烷基-哌啶、C1-C6烷基-吗啉。
本发明进一步提供拮抗AMPA或GluR5受体的方法,包括将有效量的式I化合物给予患者。
另外,本发明进一步提供用于治疗神经障碍(neurologicaldisorder)的方法,包括将有效量的式I化合物给予对此有需要的患者。
本发明进一步提供用于治疗疼痛或偏头痛的方法,包括将有效量的式I化合物给予对此有需要的患者。
本发明进一步提供式I化合物在制备用于治疗神经障碍的药物中的应用。
本发明进一步提供式I化合物在制备用于治疗疼痛或偏头痛的药物中的应用。
发明详述
在此所用的术语“前药”是指羧酸功能性药物的单酯衍生物,所述衍生物给予患者后转化为一元酸(药物)。本发明化合物以酶促和/或化学水解裂解的方式释放出母体一元羧酸(药物)。
在此所用的术语“化合物A”是指(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢-异喹啉-3-羧酸。
在此所用的术语“化合物B”是指6-[2-(2H-四唑-5-基)乙基]-十氢-异喹啉-3-羧酸乙酯。
在此所用的术语“化合物C”是指6-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-十氢-异喹啉-3-羧酸2-乙基-丁酯。
在此所用的术语“化合物D”是指6-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-十氢-异喹啉-3-羧酸异丁基酯。
在此所用的术语“化合物E”是指6-[2-(2H-四唑-5-基)乙基]-十氢-异喹啉-3-羧酸3-甲基-丁酯。
在此所用的术语“化合物F”是指6-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-十氢-异喹啉-3-羧酸癸基酯。
在此所用的术语“C1-C4烷基”是指含有]-4个碳原子的直链或支链、一价、饱和脂肪链,包括但不限于甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基等。
在此所用的术语“C1-C6烷基”是指含有]-6个碳原子的直链或支链、一价、饱和脂肪链,包括但不限于甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、叔丁基、n-戊基、n-己基等。可以理解的是,术语“C1-C4烷基”包括在“C1-C6烷基”的定义之内。
在此所用的术语“C1-C10烷基”是指含有1-10个碳原子的直链或支链、一价、饱和脂肪链,包括但不限于甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、2,3-二甲基-2-丁基、庚基、2,2-二甲基-3-戊基、2-甲基-2-己基、辛基、4-甲基-3-庚基等。可以理解的是,术语“C1-C4烷基”包括在“C1-C10烷基”的定义之内。
在此所用的术语“C1-C20烷基”是指含有1-20个碳原子的直链或支链、一价、饱和脂肪链,包括但不限于甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、3-甲基戊基、2-乙基丁基、n-庚基、n-辛基、n-壬基、n-癸基、n-十一烷基、n-十二烷基、n-十三烷基、n-十四基、n-十五烷基、n-十六烷基、n-十七基、n-十九基、n-二十烷基等。可以理解的是,术语“C1-C4烷基”、“C1-C6烷基”和“C1-C10烷基”包括在“C1-C20烷基”的定义之内。
在此所用的“Me”、“Et”、“Pr”、“iPr”、“Bu”和“t-Bu”分别是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、和叔-丁基。
在此所用的术语“C2-C6链烯基”是指含有2-6个碳原子的直链或支链、一价不饱和脂肪链。典型的C2-C6链烯基包括次乙基(即乙烯基)、1-甲基乙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、1-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基等。
在此所用的术语芳“芳基”是指包含一种或更多稠合或非稠合苯环的一价碳环,包括例如苯基、1-或2-萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基等。
在此所用的术语“C1-C6烷基-芳基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链、一价、饱和脂肪链,其中芳基与脂肪链相连。术语“C1-C6烷基-芳基”包括:
在此所用的术语“(C3-C10)环烷基”是指含有3-10个碳原子的饱和烃环结构。典型的C3-C10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。可以理解的是,“(C3-C8)环烷基”和“(C4-C6)环烷基”包括在术语“(C3-C10)环烷基”之内。
在此所用的术语“C1-C6烷基-(C3-C10)环烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链、一价、饱和脂肪链,其中(C3-C10)环烷基与脂肪链相连。术语“C1-C6烷基-(C3-C10)环烷基”包括:
在此所用的术语“N,N-C1-C6二烷基胺”是指被二个含有1-6个碳原子的直链或支链、一价饱和脂肪链取代的氮原子。术语“N,N-C1-C6二烷基胺”包括-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2等。
在此所用的术语“C1-C6烷基-N,N-C1-C6二烷基胺”是指含有1-6个碳原子的直链或支链、一价、饱和脂肪链,其中N,N-C1-C6二烷基胺与脂肪链相连。术语“CC1-C6烷基-N,N-C1-C6二烷基胺”包括:
在此所用的术语“C1-C6烷基-吡咯烷”是指含有1-6个碳原子的直链或支链、一价饱和脂肪链,其中吡咯烷与脂肪链相连。术语“C1-C6烷基-吡咯烷”包括:
在此所用的术语“C1-C6烷基-哌啶”是指含有1-6个碳原子的直链或支链、一价、饱和脂肪链,其中哌啶与脂肪链相连。术语“C1-C6烷基-哌啶”包括:
在此所用的术语“C1-C6烷基-吗啉”是指含有1-6个碳原子的直链或支链、一价、饱和脂肪链,其中吗啉与脂肪链相连。术语“C1-C6烷基-吗啉”包括:
本发明化合物包含已知具有互变结构的四唑环。在1-位氮原子具有双键和氢在2-位氮原子上的四唑命名为2H四唑,其结构为:
其相应的互变异构形式(氢在1位氮原子上和双键在4-位氮原上)命名为1H-四唑。1H-四唑如下式所示:
二种互变异构体的混合物在此是指1(2)H-四唑。本发明包括互变异构形式以及二种互变异构体的组合。
本发明包括式I化合物的水合物和可药用盐。本发明化合物具有足够的碱性官能团,可与任何无机和有机酸反应形成可药用盐。
在此所用的术语“可药用盐”是指对生物有机体基本上无毒的式I化合物的盐。典型的可药用盐包括本发明化合物与药用无机或有机酸反应所制备的盐类。这样的盐即酸加成盐。
通常用于形成酸加成盐的酸是无机酸,例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等;和有机酸类例如p-甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、p-溴代苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸、三氟乙酸等。这种可药用盐的示例为:硫酸盐,焦硫酸盐,硫酸氢盐,亚硫酸盐,重亚硫酸盐,磷酸盐,磷酸氢根(monohydrogenphosphate),磷酸二氢盐,偏磷酸盐,焦磷酸盐,溴化物,碘化物,乙酸盐,三氟醋酸盐,丙酸盐,癸酸盐辛酸盐,丙烯酸盐,蚁酸盐,盐酸盐,二盐酸化物,异丁酸盐,己酸盐,庚酸盐,丙酸盐,草酸盐,丙二酸盐,丁二酸盐,辛二酸盐,癸二酸盐,富马酸盐,马来酸盐,丁炔-1,4-二酸盐,己炔-16-二酸盐,苯甲酸盐,氯代苯甲酸盐,甲基苯甲酸盐,羟基苯酸盐,甲氧基苯甲酸盐,邻苯二甲酸盐,二甲苯磺酸盐,苯乙酸盐,苯基丙酸盐,苯基丁酸盐,枸橼酸盐,乳酸盐,α-羟丁酸盐,羟乙酸盐,酒石酸盐,甲磺酸盐,丙磺酸盐,萘-1-磺酸盐,萘-2-磺酸盐,扁桃酸盐等。优选的药用酸加成盐是与无机酸(例如盐酸和氢溴酸)形成的盐,和与有机酸类(例如马来酸、草酸、三氟乙酸和甲磺酸)形成的盐。
可以理解的是,本发明盐中由特定抗衡离子(counterion)所形成的任何部分通常不具备决定性性能,只要所述盐本身是药理学可接受的并且只要该抗衡离子没有给所述盐本身带来不需要的性质即可。可以进一步理解的是,这种盐可以水合物的形式存在。
在此所用的术语“立体异构体”是指由相同原子经相同键结合的不同三维结构所构成的化合物,这些三维结构是不可互换的。这种三维结构被称作构型。在此所用的术语“对映体“是指分子呈彼此镜象关系但不能互相重叠一致(nonsuperimposable)的2种立体异构体。术语“手性中心”是指连接有4种不同基团的碳原子。在此所用的术语“非对映体“是指不是对映体的立体异构体。另外,在一个手性中心上具有不同构型的2种非对映体在此是指“差向异构体”。术语“外消旋物”、“外消旋混合物”或“外消旋变体”是指等份对映体的混合物。
在此所用的术语“对映体富集(enrichment)”是指一个对映体的量相对于另一个对映体的增加。一种表示对映体富集的便利方法是对映体过量或“ee”概念,采用以下公式表示:
其中E1是第一对映体的量和E2是第二对映体的量。这样,例如在外消旋混合物中,如果2种对映体的初始比值是50∶50,当对映体富集足以产生50∶30的最终比值,则表明第一对映体分ee是25%。然而,如果最终比值是90∶10,则第一对映体的ee是80%。优选ee大于90%,最优选ee大于95%,和尤其最优选ee大于99%。采用标准技术和方法(例如具有手性柱的气相或高效液相色谱),本领域普通技术人员很容易测定对映体富集。本领域普通技术人员很容易选择适宜的手性柱、洗脱剂、和有效分离对映体对所需的条件。另外,采用本领域已知的标准技术,例如J.Jacques等描述的“对映体、外消旋物和拆分”,John Wiley and Sons公司,1981年,本领域普通技术人员可拆分式I化合物的对映体。
本发明化合物具有一个或更多手性中心,并且可能以各种立体异构化构型存在。由于具有这些手性中心,本发明化合物以外消旋物、对映体混合物和单独的对映体、以及非对映体和非对映体混合物形式存在。所有这类外消旋物、对映体和非对映体在本发明的范围之内。
在此所用的术语“R”和“S”是指有机化学中用于定义手性中心的特定构型的术语。术语“R”(右)是指当把排序最小的基团放在离观察者眼睛最远的位置,观察到手性中心构型中的其余基团的排序(排序最大→排序第二小)呈顺时针方向。术语“S”(左)是指当把排序最小的基团放在离观察者眼睛最远的位置,观察到手性中心构型中的其余基团的排序(排序最大→排序第二小)呈逆时针方向。基团的排序大小取决于其原子序(以原子序递减顺序排序)。有关排序和立体化学讨论的部分列表,可参见“Nomenclature of OrganicCompounds:Principles and Practice”(J.H.Fletcher等编辑,1974年)103-120页。
采用已知技术和方法,例如Eliel和Wilen,“Stereochemistryof Organic Compounds”,John Wiley Sons公司,1994年,第7章,Separation of stereoisomers.Resolution.Racemization;及Collet和Wilen,Enantiomers,Racemates,and Resolutions”,John Wiley & Sons公司,1981年,本领域普通技术人员可以制备式(I)化合物的特定立体异构体和对映体。例如,采用对映体和几何纯的、或对映体或几何富集的(enriched)起始物料,可经立体有择全合成制得特定立体异构体和对映体。另外,采用例如对由适宜试剂形成的加成盐进行手性静止状态的层析、酶促拆分或部分重结晶技术,可拆分和回收特定的立体异构体和对映体。
本领域普通技术人员采用常规技术和方法很容易制得式I化合物。更具体地说,例如可根据下述路线所示的合成路线经化学方法制备式I化合物。然而,以下讨论不应视为是对本发明范围的限制。例如,在此描述的路线的特定合成步骤可以是制备式I化合物的不同方法的组合。除非另有所指,所有取代基的定义如上所述。本领域普通技术人员很容易获得所述试剂和起始物料。例如,本领域普通技术人员可采用美国专利5,356,902(1994年10月18日公布)和5,446,051(1995年8月29日公布)和5,670,516(1997年9月23日公布)公开的方法制备某些起始物料,上述专利的所有公开内容在此引入作为参考。采用选自有机和杂环化学标准技术、合成已知结构的相似化合物的类似技术、和实施例描述的方法(包括任何新颖方法)的方法,可制得下面工艺中所需的其它试剂和起始物料。
路线I
在路线I中,在本领域已知的标准条件下,化合物A被酯化成式I单酯。例如,将化合物A溶于适宜有机溶剂中,并用适宜酸例如盐酸处理。适宜有机溶剂的示例包括:甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、n-丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、己醇、3-甲基戊醇、2-乙基丁醇、n-庚醇、n-辛醇癸醇等。反应于约40-60℃加热约4-16小时。然后分离产物,并采用本领域普通技术人员技术例如萃取技术和色谱法进行纯化。
例如,上述反应冷却后,用适宜有机溶剂例如乙酸乙酯稀释,用饱和碳酸氢钠、盐水冲洗,经无水硫酸镁干燥,真空下过滤和浓缩,得到式I化合物。可采用快速硅胶层析法(适宜洗脱剂乙酸乙酯/己烷),对所得物质进一步纯化。
另外,也可将化合物A溶于有机溶剂中并用过量亚硫酰氯处理。适宜有机溶剂的示例包括:无水甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、n-丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、己醇、3-甲基戊醇、2-乙基丁醇、n-庚醇、n-辛醇癸醇等。溶液于回流温度搅拌约1-3小时,和在室温下搅拌约8-16小时。然后混合物于真空下浓缩,按照类似于上述方法纯化残渣,得到式I单酯前药。
采用常规技术和方法,本领域普通技术人员很容易制得式I化合物的可药用盐。例如,上述产物混悬于经HCl气饱和的乙醚中。混合物搅拌约1-3小时。然后过滤沉淀物,并于真空下用乙醚冲洗,得到式I单酯前药的可药用盐。
以下实施例描述了上述式I化合物的典型合成。这些实施例旨在说明,对本发明没有限制作用。本领域普通技术人员很容易获得所述试剂和起始物料。在此所用的下列术语具有以下含义:“eq”或“equiv.”是指当量;“g”是指克;“mg”是指毫克;“L”是指升”mL”是指毫升;“pL “是指微升““mol”是指摩尔;“mmol”是指毫摩尔“psi”是指磅/平方英寸;“min”是指分钟;“h”是指小时;“℃”是指摄氏温度;“TLC”是指薄层色谱;“HPLC”是指高效液相色谱法;“δ”是指以ppm表示的化学位移(以四甲基硅烷为参考物);“THF”是指四氢呋喃;“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺;“DMSO”是指二甲亚砜;“aq”是指水性;“EtOAc”是指乙酸乙酯;“iPrOAc”是指醋酸异丙酯;“MeOH”是指甲醇;“MTBE”是指甲基叔丁基醚,和“RT”是指室温。
实施例1
6-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-十氢-异喹啉-3-羧酸2-乙基-丁酯
向在20ml 2-乙基-1-丁醇中的2.5g(8.4mmol)的6-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]十氢-异喹啉-3-羧酸一水化物(按J.Med.Chem.,39(11),2232-2244页,1996年;或1997年9月23公布的US5,670,516的描述制备)的溶液中,加入6.8ml(92.8mmol)亚硫酰氯。溶液于120℃搅拌3小时。混合物真空浓缩,并用二乙醚冲洗残渣。残渣经SPE(Oasis HLB)纯化,得到标题化合物。
电喷射质谱:M+1=364
实施例2
6-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基-十氢-异喹啉-3-羧酸异丁基酯
基本上按实施例1所述方法制备,采用20mL 2-甲基-1-丙醇,得到标题化合物。
电喷射质谱:M+1=336
实施例3
6-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-十氢-异喹啉-3-羧酸3-甲基-丁酯
基本上按照实施例1所述方法,采用20mL 3-甲基-1-丁醇,得到标题化合物。
电喷射质谱:M+1=350
实施例4
6-[2-(1H-乙基]-十氢-异喹啉-3-羧酸癸酯
于120℃,将在50ml癸醇(HCl气体饱和)中的2.5g(8.4mmol)6-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-十氢-异喹啉-3-羧酸一水化物溶液加热过夜。混合物真空浓缩,残渣经SPE(Oasis HLB)纯化,得到标题化合物。
电喷射质谱:M+1=420
实施例5
6-[2-(2H-四唑-5-基)-乙基]-十氢-异喹啉-3-羧酸乙酯
于回流温度,将在70ml乙醇(氯化氢气体饱和)中的6.0g(21.5mmol)6-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-十氢-异喹啉-3-羧酸一水化物溶液加热过夜。混合物真空浓缩,并悬浮在乙醚中,再进行真空浓缩。残渣混悬于乙醚中,并回流加热3小时。过滤固体,并用乙醚漂洗,得到7.4g(100%)标题化合物。
电喷射质谱:M+1=308
式I化合物的特定方面:
下面列出了式I化合物的几组特定取代基。可以理解的是,具备这种特殊取代基的式I化合物代表了本发明的特别方面。可以进一步理解的是,这些基团可与其它给定的基团组合,构成了本发明的其他特别方面。
这样,新颖的式I化合物的特别方面包括:
(a)R代表C1-C20烷基、C2-C6链烯基、C1-C6烷基-芳基、C1-C6烷基-(C3-C10)环烷基、C1-C6烷基-N,N-C1-C6二烷基胺、C1-C6烷基-吡咯烷、C1-C6烷基-哌啶、C1-C6烷基-吗啉;
(b)代表C1-C10烷基或C2-C6链烯基;
(c)代表C1-C10烷基或C1-C6烷基-芳基;
(d)代表C1-C10烷基或C1-C6烷基-(C3-C10)环烷基;
(e)代表C1-C10烷基或C1-C6烷基-N,N-C1-C6二烷基胺;
(f)代表C1-C10烷基或C1-C6烷基-吡咯烷;
(g)代表C1-C10烷基或C1-C6烷基-哌啶;
(h)代表C1-C10烷基或C1-C6烷基-吗啉;
(i)R代表C1-C10烷基;
(j)R代表2-乙基丁基、异丁基、3-甲基丁基、癸基、或乙基;或
(k)R代表乙基。
药理学结果
下列大鼠、犬和猴的体内数据,示例性说明了本发明单酯前药相对于(3S,4aR,6R,8a R)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢异喹啉-3-羧酸在生物利用度方面的改善。
采用以下等式计算生物利用度:
其中AUC代表曲面下面积,p.o.代表经口施用,和i.v.代表静脉内施用。
犬体内生物利用度
Beagle犬(2只雄性和1只雌性),经口、然后iv给予(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢异喹啉-3-羧酸(10mg/Kg,p.o;1mg/Kg,i.v.),用以测定口服生物利用度。随后,同样的3只犬经口给予10mg/kg酯前药(例如(3S,4a R,6R,8a R)-6-[2((2)H-四唑-5-基)乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢异喹啉-3-羧酸乙酯,盐酸盐),用以确定前药是否提高母体酸的生物利用度。采用LC/MS/MS,测定(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2(3S,4a R,6R,8a R)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢异喹啉-3-羧酸的血浆浓度。
研究方法:
Live Phase:将(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢异喹啉-3-羧酸(HCl盐)溶于稀氢氧化钠中(30mg/ml),供口服;将其溶于10%乙醇/水中(10mg/ml),供iv给药。将(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢-异喹啉-3-羧酸乙酯(盐酸盐)溶于水中(30mg/ml),供口服。犬重12-15kg。
结果:
(3S,4a R,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢-异喹啉-3-羧酸在犬中的口服生物利用度是18%。而施用(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢-异喹啉-3-羧酸乙酯(盐酸盐)后,生物利用度增至33.1%。与母体酸相比,前药形式(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢异喹啉-3-羧酸乙酯(盐酸盐)的生物利用度增加2倍。
下面的表1总结了Beagle犬施用化合物A和B 1mg/kg(i.v.)或10mg/kg(p.o.)后的药动力学参数。
表1.Beagle犬施用化合物A(1mg/kg,i.v.)和化合物
A(10mg/kg,p.o.)、或乙酯前药化合物B(p.o.)后的药物动力学参数
化合物 | T<sub>max</sub>(hr) | C<sub>max</sub>(ng/mL) | AUC(ng hr/mL) | %生物利用度 | 改善 |
A(酸),i.v.(1mg/kg) | - | 2.820 | 4.220 | - | - |
A(酸),p.o.(10mg/kg) | 4 | 1.227 | 7.577 | 18.0 | 1 |
B(酯),p.o.(10mg/kg) | 4 | 1.662 | 13.953 | 33.1 | ~2X |
大鼠体内生物利用度
雄性Fischer大鼠,经口或iv给予(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢异喹啉-3-羧酸(10mg/Kg,i.v.),用以测定口服生物利用度。另一组大鼠经口给予10mg/kg酯前药(例如(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2((2)H-四唑-5-基)乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢异喹啉-3-羧酸乙酯,盐酸盐),用以确定前药是否提高母体酸的生物利用度。采用LC/MS/MS,测定(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢异喹啉-3-羧酸的血浆浓度。
结果:
(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢-异喹啉-3-羧酸在大鼠中的口服生物利用度是3.6%。而施用(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢-异喹啉-3-羧酸乙酯(盐酸盐)后,生物利用度增至17.7%。与母体酸相比,前药形式(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢异喹啉-3-羧酸乙酯(盐酸盐)的生物利用度约增加5倍。
下面的表2总结了化合物A和B的药动力学参数。
表2.Fischer大鼠施用10mg/kg.化合物A或酯前药化合物B*后
的药物动力学参数
化合物 | Tmax(hr) | C<sub>max</sub>(ng/mL) | AUC(ng hr/mL) | %生物利用度 | 改善 |
A(酸), | - | 11.022 | 6.727 | - | |
A(酸), | 93 | 241 | 3.6 | 1 | |
B(酯), | 265 | 1.192 | 17.7 | ~5X |
短尾猴体内生物利用度
2只雄性和2只雌性短尾猴,经口、然后iv给予(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢异喹啉-3-羧酸(3mg/Kg,p.o;0.3mg/Kg,i.v.),用以测定口服生物利用度。同样的动物经口给予3mg/kg(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2((2)H-四唑-5-基)乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢异喹啉-3-羧酸乙酯,用以确定前药是否提高母体酸的生物利用度。采用LC/MS/MS,测定血浆浓度
研究方法:
4只短尾猴(每种性别2只),于0天给予口服单剂量的(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢异喹啉-3-羧酸(3mg/kg);于第4天给予iv单剂量的(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢-异喹啉-3-羧酸(0.3mg/kg);和于第8天给予口服单剂量的(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢-异喹啉-3-羧酸乙酯(3mg/kg)。于口服0.5、1、2、3、4、5、6和8小时后,于iv给药0.167、0.33、0.67、1、1.5、2、3和4小时后,采集血浆样品。在0.9%氯化钠中配制所述酸和酯的给药溶液。
结果:
(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢-异喹啉-3-羧酸在短尾猴中的口服生物利用度是4.5%。而施用(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)-乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢-异喹啉-3-羧酸乙酯(盐酸盐)后,生物利用度增至11.4%。与母体酸相比,前药形式(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1(2)H-四唑-5-基)乙基-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢异喹啉-3-羧酸乙酯(盐酸盐)的生物利用度约增加2.5倍。
下面的表3总结了短尾猴i.v.或p.o.施用化合物A和B后的药动力学参数。
表3.短尾猴i.v.和p.o.施用化合物A或酯前药化合物B后的药
物动力学参数
化合物 | T<sub>max</sub>(hr) | C<sub>max</sub>(ng/mL) | AUC(ng hr/mL) | %生物利用度 | 改善 |
A(酸),i.v.(3mg/kg) | - | 1.622 | 1.076 | - | |
A(酸),p.o.3mg/kg) | 6 | 77 | 479 | 4.5 | 1 |
B(酯),p.o.(3mg/kg) | 2 | 301 | 1225 | 11.4 | ~2.5X |
本发明进一步提供拮抗AMPA或GluR5受体(属于一大类的兴奋性氨基酸受体)的方法,包括将有效量的式I化合物给予患者。对兴奋性氨基酸受体的过度或不适当刺激可导致神经细胞因已知的兴奋性中毒机理而损坏或损失。这一过程提示在神经系统障碍和紊乱中介导神经元变性。药物对的这种神经元变性的作用即减轻变性神经学进程,是重要的治疗目标。例如,兴奋性氨基酸受体兴奋性中毒与许多神经障碍的病理生理学有关,包括:心脏旁路手术和移植术后的脑缺陷、中风、脑缺血、伤损或炎症所致的脊髓损伤、围产期缺氧、心动停止、和低血糖性神经元损伤的病原学。另外,兴奋性中毒与慢性神经变性状况有关,包括:Alzheimer病、Huntington舞蹈病、遗传性共济失调、AIDS诱发的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、自发和药物诱发的Parkinson病、以及眼睛损伤和视网膜病变。与兴奋性中毒和/或谷氨酸异常相关的其它神经障碍包括:包括震颤、耐药和戒断状态的肌肉僵直,脑水肿,惊厥性疾患包括癫痫,忧郁症,焦虑以及与焦虑相关的病症例如外伤性后应激综合症、迟发性运动障碍,和与忧郁症、精神分裂症、双相性精神障碍、躁狂症相关的精神病,和药物中毒或成瘾(可参见美国专利5,446,051和5,670,516)。兴奋性氨基酸受体拮抗体可用作止痛剂,用于治疗或预防各种形式的头痛,包括丛集性头痛、紧张型头痛和慢性每日头痛。另外,国际专利公开WO98/45720报道兴奋性氨基酸受体兴奋性中毒与急性和慢性疼痛状态(包括严重疼痛、顽固性疼痛、神经性疼痛、创伤后疼痛)的病原学有关。
目前也已知三叉神经节及其相关神经通道与头部和面部的痛感(例如头痛和尤其是偏头痛)有关。Moskowitz(Cephalalgia,12,5-7,(1992))提出未知的触发子对三叉神经节(反之支配头部组织内的脉管系统)的刺激,导致血管活性神经肽从支配脉管系统的轴突中释放出来。这些神经肽触发了可导致脑脊膜的神经原性炎症的一系列变化,其结果是疼痛。给予治疗人急性偏头痛量的舒马曲坦,可阻止这种神经原性炎症。然而,由于舒马曲坦伴随有血管收缩作用,该剂量的舒马曲坦具有一定的禁忌征候。(参见Maclntyre,P.D.等,British Journal of Clinical Pharmacology,34,541-546(1992);Chester,A.H.等,Cardiovascular Research,24,932-937(1990);Conner,H.E.等,European Journal of Pharmacology,161,91-94(1990))。最近,有报道称在大鼠三叉神经节神经元上表达了离子通道型谷氨酸受体的5种红藻氨酸(kainate)亚型,尤其是观察到高水平的GluR5和KA2(Sahara等,TheJournal of Neuroscience,17(17),6611(1997))。因而,偏头痛表现为与谷氨酸受体兴奋性中毒相关的另一种神经系统紊乱。
据信,神经保护剂例如兴奋性氨基酸受体拮抗体,可用于治疗或预防所有上述病症和/或减低与这些病症有关的神经学损伤程度。例如,研究表明AMPA受体拮抗体在病灶性和全心(global)缺血模型中具有神经保护作用。有报道称竞争性AMPA受体拮抗体NBQX(2,3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰苯并[f]喹啉)可预防效全心性和病灶性缺血损伤。Sheardown等,Science,247,571(1900);Buchan等,Neuroreport,2,473(1991);LePeillet等,Brain Research,571,115(1992)。已经证明,非竞争性AMPA受体拮抗体GKYI 52466在大鼠全心缺血模型中是有效的神经保护剂。LaPeillet等,BrainResearch,571,115(1992)。欧洲专利申请公开590789A1和美国专利5,446,051、5,670,516披露某些十氢异喹啉衍生物是AMPA,因此可用于治疗许多疾病状态例如疼痛和偏头痛。WO98/45270披露十氢异喹啉衍生物是iGluR5受体的选择性拮抗体,可用于治疗各种类型的疼痛例如剧烈的、慢性、顽固性和神经性疼痛。
因而,正如以上所讨论的,本发明化合物可用于治疗神经障碍。这种化合物可以满足长期以来对神经病治疗的安全性和有效性的需求,而没有伴随的副作用。另外,本发明进一步提供用于治疗神经障碍的方法,包括将有效量的式I化合物给予对此有需要的患者。更具体地说,本发明进一步提供用于治疗疼痛或偏头痛的方法,包括将有效量的式I化合物给予对此有需要的患者。有利于促进对神经障碍和神经变性疾病的治疗。
在此所用的术语“患者”是指哺乳动物,例如小鼠、豚鼠、大鼠、犬、猴或人。可以理解的是所述患者优选是人。
在此所用的术语“处理”(或“治疗”)包括其通用含义,即阻止、防止、抑制和减缓、停止或逆转相应症状的病程、严重性。因而,本发明方法包括治疗和预防性给药。
在此所用的“有效量”是指经单或多剂量施用给患者的化合物的量能产生预期效果。
采用已知技术和利用对类似状况下的观察结果,本领域技术人员即主治医师很容易确定所述有效量。在确定施用化合物的有效量剂量时,主治医师应考虑的许多因素包括但不限于:哺乳动物的物种;大小,年龄,和一般健康状况;所涉及的具体疾病;所述疾病的程度或复杂性或严重性;个体患者的反应;所施用的特定化合物;给药方式;制剂的生物利用度特性;给药方案;同期其他药物的施用;及其它有关状况。
典型的日剂量包含约0.01mg/kg-100mg/kg的本发明活性化合物。优选地,日剂量约为0.05mg/kg-50mg/kg,约0.1mg/kg-25mg/kg。
在有效治疗患有上述紊乱、疾病或障碍的患者时,可以任何能形成有效量的生物活性母体一元酸化合物的形式方式施用式(I)化合物,包括口服和非肠道路径。例如,可经口服、皮下、肌内、静脉内、经皮(transdennally)、鼻内直肠、颊等途径施用式(1)化合物。另外,也可经连续输注给予化合物。一般优选口服。根据所述化合物的特性、待治疗的疾病状态、疾病的程度及其它有关状况,制药技术领域的普通技术人员能很容易地选择适当的施用形式和方式,
本领域技术人员可以理解的是,本发明使用的所有化合物均能够成盐,并且所述药用盐通常是可以使用的,这是由于这些药用盐通常比游离碱更容易结晶和纯化。在所有情况下,可以应用上述药物的盐类,并且通常这是优选的,所有化合物的名称均包含其可药用盐。
本发明另一方面提供药物组合物,其中包括如上定义的式I化合物或其可药用盐并药用稀释剂或载体。
可采用已知且容易获得的成分,经已知方法制备药物组合物。在生产本发明组合物时,所述活性成分通常与混合载体,或用载体稀释,或用载体包封,可以呈胶囊剂、小药囊、纸剂(paper)或其它容器形式。当载体用作稀释剂时,可以是用作活性成分载体、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。
所述组合物可以是片剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁形胶囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气溶胶、含有例如最多10%重量活性化合物的软膏、软和硬胶囊、栓剂、无菌可注射溶液、和无菌包装的散剂。
适宜载体、赋形剂和稀释剂的示例包括:乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、树胶、阿拉伯胶、磷酸钙、褐藻酸盐、黄芪胶(tragcanth)、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水糖浆剂(water syrup)、甲基纤维素、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。所述制剂还可包括润滑剂、润湿剂、乳化剂和助悬剂、防腐剂、甜味剂、或调味剂。采用本领域已知方法,可将本发明组合物制成施用后速释、缓释或延迟释放活性成分的剂型。
组合物优选制成单位剂型,每一剂包含约1mg-500mg,更优选约5mg-300mg(例如25mg)的活性成分。术语“单位剂型”是指适宜以单位剂量形式给予受试者及其它哺乳动物的物理上不连续的单元,每单元包含能产生所需治疗作用的预定量的活性物质,和适宜的药用载体、稀释剂或赋形剂。这些配方旨在说明,对本发明没有限制作用。
制剂1
采用下列成分制备硬胶囊剂:
用量(mg/胶囊) | |
前药 | 250 |
淀粉,干燥 | 200 |
硬脂酸镁 | 10 |
总计 | 460 |
混合上述成分(460mg)并装入硬胶囊中。
制剂2
如下制备每片含有60mg活性成分的片剂:
用量(mg/胶囊) | |
前药 | 60 |
淀粉 | 45 |
微晶纤维素 | 35 |
聚乙烯吡咯酮 | 4 |
羧甲基纤维素钠 | 4.5 |
硬脂酸镁 | 0.5 |
滑石粉 | 1 |
总计 | 150 |
将活性成分、淀粉和纤维素过45目US筛,并充分混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉末混合,然后过14目US筛。所得颗粒于50℃干燥,并过18目US筛。将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石过60目US筛,然后加至颗粒中,搅拌后于压片机上压制成每片重150mg的片剂。
Claims (17)
2.根据权利要求1的化合物或其可药用盐,其中R代表2-乙基丁基、异丁基、3-甲基丁基、癸基或乙基。
3.根据权利要求2的化合物或其可药用盐,其中R代表2-乙基丁基。
4.根据权利要求2的化合物或其可药用盐,其中R代表异丁基。
5.根据权利要求2的化合物或其可药用盐,其中R代表3-甲基丁基。
6.根据权利要求2的化合物或其可药用盐,其中R代表癸基。
7.根据权利要求2的化合物或其可药用盐,其中R代表乙基。
8.根据权利要求1的化合物或其可药用盐,其为
(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢-异喹啉-3-羧酸2-乙基-丁酯。
9.根据权利要求1的化合物或其可药用盐,其为
(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢-异喹啉-3-羧酸异丁酯。
10.根据权利要求1的化合物或其可药用盐,其为
(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢-异喹啉-3-羧酸3-甲基丁酯。
11.根据权利要求1的化合物或其可药用盐,其为
(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢-异喹啉-3-羧酸癸酯。
12.根据权利要求1的化合物或其可药用盐,其为
(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-十氢-异喹啉-3-羧酸乙酯。
13.根据权利要求3-6任何一项的化合物或其可药用盐,其是三氟醋酸盐。
14.根据权利要求7的化合物或其可药用盐,其是盐酸盐。
15.一种药物组合物,其中包括权利要求1-14任何一项所述的化合物或其可药用盐和药用稀释剂或载体。
16.权利要求1-14任何一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗疼痛的药物中的应用。
17.权利要求1-14任何一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗偏头痛的药物中的应用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US37612002P | 2002-04-26 | 2002-04-26 | |
US60/376,120 | 2002-04-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1649862A CN1649862A (zh) | 2005-08-03 |
CN100436446C true CN100436446C (zh) | 2008-11-26 |
Family
ID=29270765
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB038094606A Expired - Fee Related CN100436446C (zh) | 2002-04-26 | 2003-04-14 | 用于止痛的十氢异喹啉-3-羧酸的酯衍生物 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7247644B2 (zh) |
EP (1) | EP1511741B1 (zh) |
JP (2) | JP2005529892A (zh) |
KR (1) | KR100757787B1 (zh) |
CN (1) | CN100436446C (zh) |
AU (1) | AU2003226277B2 (zh) |
BR (1) | BR0308911A (zh) |
CA (1) | CA2480026C (zh) |
DK (1) | DK1511741T3 (zh) |
EA (1) | EA009526B1 (zh) |
ES (1) | ES2398225T3 (zh) |
IL (1) | IL164773A (zh) |
MX (1) | MXPA04009857A (zh) |
NZ (1) | NZ535245A (zh) |
PT (1) | PT1511741E (zh) |
SI (1) | SI1511741T1 (zh) |
WO (1) | WO2003091243A1 (zh) |
ZA (1) | ZA200409552B (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100757787B1 (ko) * | 2002-04-26 | 2007-09-11 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 진통제로서의 데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산의 에스테르 유도체 |
WO2008088820A2 (en) | 2007-01-16 | 2008-07-24 | The Johns Hopkins University | Glutamate receptor antagonists and methods of use |
MX2022016223A (es) * | 2020-07-02 | 2023-02-23 | Sea Pharmaceuticals Llc | Composiciones farmaceuticas de acido 6-(2-(2h-tetrazol-5-il)etil)- 6-fluorodecahidroisoquinolina-3-carboxilico y derivados de ester del mismo. |
CN117836284A (zh) * | 2021-06-09 | 2024-04-05 | 普罗尼拉斯公司 | 治疗神经毒剂诱导的癫痫发作的方法 |
WO2023130008A2 (en) * | 2022-01-01 | 2023-07-06 | Sea Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical compositions of 6-(2-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl)decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and derivatives thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0590789A1 (en) * | 1992-09-03 | 1994-04-06 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
WO2001002367A2 (en) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Eli Lilly And Company | Diester prodrugs of a decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK406686D0 (da) * | 1986-08-26 | 1986-08-26 | Hans Bundgaard | Carboxylsyrederivater |
US4902695A (en) * | 1989-02-13 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
US5356902A (en) | 1992-11-06 | 1994-10-18 | Eli Lilly And Company | Decahydroisoquinoline compounds as excitatory amino acid receptor antagonists |
US5446051A (en) | 1994-05-31 | 1995-08-29 | Eli Lilly And Company | Aryl-spaced decahydroisoquinoline-3-carboxylic acids as excitatory amino acid receptor antagonists |
US5767117A (en) | 1994-11-18 | 1998-06-16 | The General Hospital Corporation | Method for treating vascular headaches |
WO1998045270A1 (en) | 1997-04-07 | 1998-10-15 | Eli Lilly And Company | Pharmacological agents |
DE60032905T2 (de) | 1999-07-06 | 2007-10-18 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Selektive iglur5 rezeptorantagonisten zur behandlung der migräne |
AU2574801A (en) | 1999-12-22 | 2001-07-03 | Eli Lilly And Company | Selective iGLUR5 receptor antagonists |
AU2002228736A1 (en) | 2001-01-05 | 2002-07-16 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidinylmethyl substituted decahydroisoquinolines as excitatory amino acid receptor antagonists |
AU2002227020A1 (en) | 2001-01-05 | 2002-07-16 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidinylmethyl- and piperidinyl substituted decahydroisoquinolines as excitatory amino acid receptor antagonists |
AU2001298029A1 (en) | 2001-01-05 | 2003-04-01 | Eli Lilly And Company | Derivatives of the (3s, 4ar, 6s, 8ar) 6-phenylamino-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahydro isoquinoline-3-carboxylic acid as excitatory amino acid receptor antagonists for the treatment of neurological disorders and neurodegenerative diseases |
PT1368032E (pt) | 2001-01-05 | 2008-09-04 | Lilly Co Eli | Antagonistas de receptores dos aminoácidos excitadores |
AU2003219955A1 (en) | 2002-03-22 | 2003-10-13 | Eli Lilly And Company | Isoquinoline-3-carboxylic acid derivatives as excitatory amino acid receptor antagonists |
KR100757787B1 (ko) * | 2002-04-26 | 2007-09-11 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 진통제로서의 데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산의 에스테르 유도체 |
-
2003
- 2003-04-14 KR KR1020047017143A patent/KR100757787B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-04-14 WO PCT/US2003/010466 patent/WO2003091243A1/en active Application Filing
- 2003-04-14 BR BR0308911-8A patent/BR0308911A/pt active Search and Examination
- 2003-04-14 AU AU2003226277A patent/AU2003226277B2/en not_active Ceased
- 2003-04-14 PT PT37472693T patent/PT1511741E/pt unknown
- 2003-04-14 SI SI200332227T patent/SI1511741T1/sl unknown
- 2003-04-14 MX MXPA04009857A patent/MXPA04009857A/es active IP Right Grant
- 2003-04-14 CA CA2480026A patent/CA2480026C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-14 EP EP03747269A patent/EP1511741B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-14 US US10/511,452 patent/US7247644B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-14 EA EA200401432A patent/EA009526B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-04-14 ES ES03747269T patent/ES2398225T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-04-14 CN CNB038094606A patent/CN100436446C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-04-14 DK DK03747269.3T patent/DK1511741T3/da active
- 2003-04-14 JP JP2003587801A patent/JP2005529892A/ja active Pending
- 2003-04-14 NZ NZ535245A patent/NZ535245A/en not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-21 IL IL164773A patent/IL164773A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-11-25 ZA ZA200409552A patent/ZA200409552B/xx unknown
-
2010
- 2010-06-23 JP JP2010142881A patent/JP2010235623A/ja active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0590789A1 (en) * | 1992-09-03 | 1994-04-06 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
WO2001002367A2 (en) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Eli Lilly And Company | Diester prodrugs of a decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
PHARMACOLOGICAL ......-3 CARBOXYLIC ACID. BLEAKMAN D ET AL.MOLECULAR PHARMACOLOGY,Vol.49 No.4. 1996 |
PHARMACOLOGICAL ......-3 CARBOXYLIC ACID. BLEAKMAN D ET AL.MOLECULAR PHARMACOLOGY,Vol.49 No.4. 1996 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR0308911A (pt) | 2005-01-04 |
EA200401432A1 (ru) | 2005-04-28 |
JP2005529892A (ja) | 2005-10-06 |
MXPA04009857A (es) | 2004-12-07 |
JP2010235623A (ja) | 2010-10-21 |
IL164773A (en) | 2011-08-31 |
AU2003226277B2 (en) | 2009-03-26 |
EA009526B1 (ru) | 2008-02-28 |
ES2398225T3 (es) | 2013-03-14 |
SI1511741T1 (sl) | 2013-02-28 |
CA2480026C (en) | 2011-06-07 |
EP1511741B1 (en) | 2012-12-26 |
AU2003226277A1 (en) | 2003-11-10 |
CA2480026A1 (en) | 2003-11-06 |
IL164773A0 (en) | 2005-12-18 |
WO2003091243A1 (en) | 2003-11-06 |
NZ535245A (en) | 2007-11-30 |
ZA200409552B (en) | 2006-02-22 |
US20050256155A1 (en) | 2005-11-17 |
KR100757787B1 (ko) | 2007-09-11 |
PT1511741E (pt) | 2013-02-05 |
DK1511741T3 (da) | 2013-01-21 |
WO2003091243A8 (en) | 2005-03-31 |
EP1511741A1 (en) | 2005-03-09 |
KR20040102171A (ko) | 2004-12-03 |
CN1649862A (zh) | 2005-08-03 |
US7247644B2 (en) | 2007-07-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100415716C (zh) | 1-(1,2-双取代哌啶基)-4-取代哌嗪衍生物 | |
EP2380881B1 (en) | Novel bicyclic heterocyclic compound | |
ES2732758T3 (es) | Derivados de indano e indolina y su uso como activadores de guanilato-ciclasa soluble | |
EP2998296B1 (en) | Cycloalkyl acid derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical application thereof | |
CN102448937A (zh) | 作为钙或钠通道阻滞剂的芳基取代羧酰胺衍生物 | |
EP1200073B1 (en) | SELECTIVE iGluR 5? RECEPTOR ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF MIGRAINE | |
CN101679330A (zh) | (硫代)氨基甲酰基-环己烷衍生物的代谢产物 | |
CN102753540A (zh) | α4β2神经元烟碱型乙酰胆碱受体的配体 | |
KR20060099513A (ko) | 무스카린 수용체의 조정자로서의 페닐-피페라진 유도체 | |
EP3172212B1 (en) | Aldosterone synthase inhibitors | |
US20210070769A1 (en) | Substituted azetidine dihydrothienopyrimidines and their use as phosphodiesterase inhibitors | |
CN100436446C (zh) | 用于止痛的十氢异喹啉-3-羧酸的酯衍生物 | |
DE60209806T2 (de) | 2-amino-thiazolinderivate und ihre verwendung als hemmstoffe der induzierbaren no-synthase | |
CN105985330A (zh) | 一类杂环化合物、其制备方法和用途 | |
US20040039045A1 (en) | (2-azabicyclo[2.2.1]hept-7yl) methanol derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists | |
EP1368032B1 (en) | Excitatory amino acid receptor antagonists | |
CN106459030A (zh) | 取代托品烷衍生物 | |
US6924294B2 (en) | Excitatory amino acid receptor antagonists | |
EP1351689A2 (en) | Derivatives of the (3s, 4ar, 6s, 8ar) 6-phenylamino-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid as excitatory amino acid receptor antagonists for the treatment of neurological disorders and neurodegenerative diseases | |
NZ525821A (en) | Excitatory amino acid receptor antagonists used in neurological disorders and neurodegenerative diseases | |
JP2002255819A (ja) | 神経栄養因子的作用剤 | |
AU2002227021A1 (en) | Excitatory amino acid receptor antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20081126 Termination date: 20130414 |