EA009526B1 - Сложноэфирные производные декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты в качестве анальгетиков - Google Patents

Сложноэфирные производные декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты в качестве анальгетиков Download PDF

Info

Publication number
EA009526B1
EA009526B1 EA200401432A EA200401432A EA009526B1 EA 009526 B1 EA009526 B1 EA 009526B1 EA 200401432 A EA200401432 A EA 200401432A EA 200401432 A EA200401432 A EA 200401432A EA 009526 B1 EA009526 B1 EA 009526B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethyl
compound
decahydroisoquinoline
carboxylic acid
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA200401432A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401432A1 (ru
Inventor
Пол Лесли Орнштейн
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA200401432A1 publication Critical patent/EA200401432A1/ru
Publication of EA009526B1 publication Critical patent/EA009526B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение касается соединений формулы (I). Настоящее изобретение также касается применения соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения неврологических нарушений. Кроме того, настоящее изобретение касается применения соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения боли или мигрени.

Description

Настоящее изобретение касается новых пролекарственных форм (38,4аК,6К.,8аЯ)-6-[2-(1(2)Нтетразол-5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты, фармацевтических композиций, содержащих пролекарственные формы, и способов применения пролекарственных форм.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В патенте Соединенных Штатов № 5670516 описано, что некоторые производные декагидроизохинолина являются АМРА-рецепторными антагонистами и в качестве таковых полезны при лечении многих разнообразных болезненных состояний, включающих боль и мигрень. Кроме того, \¥О 01/02367 А3, опубликованная 11 января 2001, описывает сложнодиэфирные пролекарственные формы селективного антагониста С1иВ5-38,4аК,6§,8аК-6-(((4-карбокси)фенил)метил)-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты.
Цель настоящего изобретения состоит в получении сложных моноэфиров (38,4аК,6К.,8аК)-6-[2(1(2)Н-тетразол-5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты, обеспечивающих улучшенную биодоступность исходной монокислоты в организме пациента. К тому же цель настоящего изобретения состоит в получении сложных моноэфиров (38,4аК,6К,8аК.)-6-[2-(1(2)Н-тетразол5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты, по существу, превращающихся в исходную монокислоту в организме пациента.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Было обнаружено, что новые сложные моноэфиры монокислоты, (3§,4аК,6Я,8аК)-6-[2-(1(2)Нтетразол-5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты обеспечивают значительно улучшенную биодоступность монокислоты по сравнению с биодоступностью, получаемой при введении самой монокислоты. Кроме того, сложные моноэфиры по существу превращаются в монокислоту в организме пациента. Монокислота описана в патенте США № 5670516, опубликованном 23 сентября 1997 г.
Таким образом, настоящее изобретение представляет соединения формулы
Н
Формула I, где Я означает С1-С20алкил, или их фармацевтически приемлемые соли.
К тому же настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы I и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения боли или мигрени, которая содержит соединение формулы I и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
Настоящее изобретение также касается применения соединения формулы I для изготовления лекарственного средства для лечения неврологического нарушения.
Настоящее изобретение также касается применения соединения формулы I для изготовления лекарственного средства для лечения боли или мигрени.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Как использован здесь, термин пролекарство означает сложное моноэфирное производное лекарственного средства с карбокислотной функциональностью, где указанное производное при введении пациенту превращается в монокислоту (лекарственное средство). Ферментативное и/или химическое гидролитическое расщепление соединений настоящего изобретения происходит таким образом, что высвобождается исходная монокарбоновая кислота (лекарственное средство).
Как использован здесь, термин соединение А означает (38,4аК,6К.,8аК)-6-[2-(1(2)Н-тетразол-5ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту.
Как использован здесь, термин соединение В означает сложный этиловый эфир 6-[2-(2Н-тетразол5-ил)этил]декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты.
Как использован здесь, термин соединение С означает сложный 2-этилбутиловый эфир 6-[2-(1Нтетразол-5-ил)этил]декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты.
Как использован здесь, термин соединение Ό означает сложный изобутиловый эфир 6-[2-(1Нтетразол-5-ил)этил]декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты.
Как использован здесь, термин соединение Е означает сложный 3-метилбутиловый эфир 6-[2-(2Нтетразол-5-ил)этил]декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты.
Как использован здесь, термин соединение Б означает дециловый эфир 6-[2-(1Н-тетразол-5ил)этил]декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты.
Как использован здесь, термин С1-С4алкил означает линейную или разветвленную, одновалентную, насыщенную алифатическую цепь из 1-4 атомов углерода и включает, но не в порядке ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил и тому подобное.
- 1 009526
Как использован здесь, термин С1-Сбалкил означает линейную или разветвленную, одновалентную, насыщенную алифатическую цепь из 1-6 атомов углерода и включает, но не в порядке ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное. Понятно, что термин С1-С4алкил входит в определение термина С1-С6алкил .
Как использован здесь, термин С1-С1оалкил означает линейную или разветвленную, одновалентную, насыщенную алифатическую цепь из 1-10 атомов углерода и включает, но не в порядке ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третичный бутил, пентил, изопентил, гексил, 2,3-диметил-2-бутил, гептил, 2,2-диметил-3-пентил, 2-метил-2-гексил, октил, 4-метил-3-гептил и тому подобное. Понятно, что термины С1-С4алкил и С1-С6алкил входят в определение термина С1С10алкил .
Как использован здесь, термин С1-С20алкил означает линейную или разветвленную, одновалентную, насыщенную алифатическую цепь из 1-20 атомов углерода и включает, но не в порядке ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, 3метилпентил, 2-этилбутил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил, н-додецил, н-тридецил, нтетрадецил, н-пентадецил, н-гексадецил, н-гептадецил, н-нонадецил, н-эйкозил и тому подобное. Понятно, что термины С1-С4алкил, С1-С6алкил и С1-С10алкил входят в определение термина С1С20алкил.
Как использованы здесь, термины Ме, Εΐ, Рг, ίΡτ, Ви и ΐ-Ви означают метил, этил, пропил, изопропил, бутил и трет-бутил, соответственно.
Соединения настоящего изобретения содержат тетразольное кольцо, которое, как известно, существует в виде таутомерных структур. Тетразол, имеющий двойную связь на атоме азота в 1 положении и водород на атоме азота в 2 положении, называют 2Н-тетразол и изображают следующей структурой
Аналогичную таутомерную форму, где водород находится на атоме азота в 1 положении и двойная связь на атоме азота в 4 положении, называют 1Н-тетразол и изображают следующей формулой
Смеси из двух таутомеров обозначены здесь как 1(2)Н-тетразолы. Настоящее изобретение рассматривает обе таутомерные формы, а также комбинацию двух таутомеров.
Обозначение “ “ означает связь, выступающую над плоскостью бумаги.
Обозначение ** •••'МИН “ означает связь, уходящую за плоскость бумаги.
Настоящее изобретение включает гидраты и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I. Соединение данного изобретения может содержать функциональную группу достаточной основности, которая может взаимодействовать с некоторыми неорганическими и органическими кислотами с образованием фармацевтически приемлемой соли.
Термин фармацевтически приемлемая соль, как использован здесь, означает соли соединений формулы I, практически нетоксичные для живых организмов. Типичные фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные взаимодействием соединений настоящего изобретения с фармацевтически приемлемой минеральной или органической кислотой. Такие соли известны также как кислотно аддитивные соли.
Кислотами, обычно используемыми для получения кислотно-аддитивных солей, являются неорганические кислоты, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и тому подобные, и органические кислоты, такие как п-толуолсульфоновая, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, п-бромфенилсульфоновая кислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и тому подобные. Примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, бромид, иодид, ацетат, трифторацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, гидрохлорид, дигидрохлорид, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, α-гидроксибутират, гликолят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и тому подобные. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями являются соли, образованные с минеральными кислотами, такими как хлористо-водородная кислота и бромисто-водородная кислота, и соли, образованные с органическими кислотами, такими как малеиновая кислота, щавелевая кислота, трифторуксусная кислота и метансульфоновая кислота.
- 2 009526
Общеизвестно, что конкретный противоион, входящий в состав соли настоящего изобретения, обычно не имеет решающего значения до тех пор, пока соль в целом является фармакологически приемлемой и пока противоион не наделяет соль нежелательными качествами в целом. Также очевидно, что такие соли могут существовать в виде гидрата.
Как использован здесь, термин стереоизомер означает соединение, состоящее из тех же атомов, связанных теми же связями, но имеющее различные пространственные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Трехмерные структуры называются конфигурациями. Как использован здесь, термин энантиомер означает два стереоизомера, чьи молекулы представляют собой зеркальные отображения, не совпадающие при наложении друг на друга. Термин хиральный центр означает атом углерода, к которому присоединены четыре различных группы. Как использован здесь, термин диастереомеры означает стереоизомеры, не являющиеся энантиомерами. Кроме того, два диастереомера, имеющие различную конфигурацию только по одному хиральному центру, называются здесь эпимеры. Термины рацемат, рацемическая смесь или рацемическая модификация означают смесь из равных частей энантиомеров.
Термин энантиомерно обогащенный, как использован здесь, означает количественное преобладание одного энантиомера по сравнению с другим. Общепринятым способом выражения достигнутого энантиомерного обогащения является понятие энантиомерного избытка или ее, определяемого на основании следующего уравнения:
т-1 т-2 где Е означает количество первого энантиомера и Е означает количество второго энантиомера. Таким образом, если исходное соотношение двух энантиомеров составляет 50:50, такое, как присутствует в рацемической смеси, и достигнуто энантиомерное обогащение, достаточное для получения конечного соотношения, равное 50:30, ее в отношении первого энантиомера составляет 25%. Однако, если конечное соотношение равно 90:10, ее в отношении первого энантиомера составляет 80%. Предпочтительно, чтобы ее было свыше 90%, наиболее предпочтительно ее свыше 95% и, в особенности предпочтительно, ее свыше 99%. Энантиомерное обогащение легко может быть определено специалистом в данной области путем использования стандартных способов и методик, таких как газовая или высокоэффективная жидкостная хроматография с применением хиральной колонки. Выбор подходящей хиральной колонки, элюента и условий, необходимых для эффективного разделения энантиомерной пары находится в пределах компетенции специалиста в данной области. Кроме того, энантиомеры соединений формулы I могут быть разделены специалистом в данной области путем использования стандартных способов, хорошо известных в данной области, таких как способы, описанные 1. 1асс.|ис5. с1 а1., Епапбошегз, Касеша1е8, апб КезоШопз, 1о1ш Убеу апб 8опз, 1пс., 1981.
Соединения настоящего изобретения могут иметь один или более хиральных центров и могут существовать в различных стереоизомерных конфигурациях. В результате наличия таких хиральных центров соединения настоящего изобретения существуют в виде рацематов, смесей энантиомеров и как индивидуальные энантиомеры, а также как диастереомеры и смеси диастереомеров. Все такие рацематы, энантиомеры и диастереомеры входят в объем настоящего изобретения и приложенных пунктов.
Термины К и 8 использованы здесь, как обычно принято использовать в органической химии, для обозначения конкретной конфигурации хирального центра. Термин К (правый) означает, что конфигурация хирального центра в отношении старшинства групп (от наибольшей ко второй наименьшей) изменяется по часовой стрелке, если рассматривать вдоль связи в направлении к младшей группе. Термин 8 (левый) означает, что конфигурация хирального центра в отношении старшинства групп (от наибольшей ко второй наименьшей) изменяется против часовой стрелки, если рассматривать вдоль связи в направлении к младшей группе. Старшинство групп основано на их атомном номере (в порядке уменьшения атомного номера). Частичный перечень очередности и обсуждение стереохимии содержится в №тепс1аШге о£ Огдашс Сошроипбз: Ргшарйз апб Ргасбсе, (ЕН. Е1е1сйег, е1 а1., ебз., 1974) на стр. 103120.
Конкретные стереоизомеры и энантиомеры соединений формулы (I) могут быть получены специалистом в данной области путем использования хорошо известных методик и способов, таких как описаны в Е11е1 апб Уйеп, 81егеос11е1Ш51гу о£ Огдашс Сошроипбз, 1оНп Убеу & 8опз, 1пс., 1994, СНар1ег 7, 8ерага1юп о£ 81егео15ошег8. КезойШоп. Васет17абоп, и как описано Со11е1 апб Убей, Епапбошегз, Касеша1е8, апб КезоМопз, 1о1ш Убеу & 8оп5, 1пс., 1981. Например, конкретные стереоизомеры и энантиомеры могут быть получены стереоспецифическим синтезом с использованием энантиомерно и геометрически чистых или энантиомерно или геометрически обогащенных исходных материалов. Кроме того, конкретные стереоизомеры и энантиомеры могут быть разделены и выделены такими способами, как хроматография на хиральных стационарных фазах, ферментативное разделение или фракционированная перекристаллизация аддитивных солей, образованных с используемыми для этой цели реагентами.
Соединения формулы I могут быть получены легко доступными специалисту в данной области приемами и способами. Конкретней, соединения формулы I могут быть получены химически, например,
- 3 009526 согласно синтетическим способам, представленным на приведенной ниже схеме. Однако приведенное ниже обсуждение никоим образом не рассматривается как ограничивающее объем настоящего изобретения и приложенных пунктов. Например, конкретные стадии синтеза в приведенной здесь схеме могут быть объединены иначе в целях получения соединений формулы I. Все заместители, если не указано особо, принимают вышеуказанные значения. Реагенты и исходные материалы легко доступны любому специалисту в данной области. Например, некоторые исходные материалы могут быть получены специалистом в данной области согласно методикам, описанным в патентах Соединенных Штатов № 5356902 (опубликованном 18 октября 1994), 5446051 (опубликованном 29 августа 1995) и 5670516 (опубликованном 23 сентября 1997), содержание которых полностью включено здесь посредством ссылок. Другие необходимые реагенты и исходные материалы для приведенных ниже методик могут быть получены способами, выбираемыми из стандартных методик органической или гетероциклической химии, способов, осуществляемых по аналогии с синтезом известных структурно подобных соединений, и методик, описанных в примерах, включая новые методики.
Схема I
Согласно схеме I, соединение А подвергают этерификации, получая сложные моноэфиры формулы I, в стандартных условиях, хорошо известных в данной области. Например, соединение А растворяют в подходящем органическом растворителе и обрабатывают подходящей кислотой, такой как хлористоводородная кислота. Примеры подходящих органических растворителей включают метиловый спирт, этиловый спирт, пропиловый спирт, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт, изобутиловый спирт, трет-бутиловый спирт, пентиловый спирт, изопентиловый спирт, гексиловый спирт, 3-метилпентиловый спирт, 2-этилбутиловый спирт, н-гептиловый спирт, н-октиловый спирт, дециловый спирт и тому подобное. Реакционную смесь нагревают приблизительно до 40-60°С в течение, порядка, 4-16 ч. Затем продукт выделяют и очищают, используют приемы, хорошо известные специалисту в данной области, такие как методы экстракции и хроматография.
Например, вышеуказанную реакционную смесь охлаждают, разбавляют подходящим органическим растворителем, таким как этилацетат, промывают насыщенным бикарбонатом натрия, насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая соединение формулы I. Такой продукт может быть дополнительно очищен флэш хроматографией на силикагеле с использованием подходящего элюента, такого как этилацетат/гексан.
Альтернативно, соединение А растворяют в подходящем органическом растворителе и обрабатывают избытком тионилхлорида. Примерами подходящих органических растворителей являются безводный метиловый спирт, этиловый спирт, пропиловый спирт, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, изобутиловый спирт, трет-бутиловый спирт, пентиловый спирт, изопентиловый спирт, гексиловый спирт, 3-метилпентиловый спирт, 2-этилбутиловый спирт, н-гептиловый спирт, н-октиловый спирт, дециловый спирт и тому подобное. Раствор перемешивают при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником в течение приблизительно 1-3 ч и при комнатной температуре около 8-16 ч. Затем смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают способом, аналогичным приведенным выше способам, получая пролекарство в виде сложного моноэфира формулы I.
Фармацевтически приемлемые соли формулы I легко могут быть получены специалистом в данной области с использованием стандартных методик и процедур. Например, указанный выше продукт суспендируют в диэтиловом эфире, насыщенном газообразным НС1. Смесь перемешивают около 1-3 ч. Затем остаток фильтруют и промывают диэтиловым эфиром в вакууме, получая фармацевтически приемлемую соль пролекарства, сложного моноэфира формулы I.
Следующие примеры представляют типичные синтезы соединений формулы I, описанные в целом выше. Эти примеры являются исключительно иллюстративными и никоим образом не рассматриваются
- 4 009526 как ограничивающие изобретение. Реагенты и исходные материалы легко доступны специалисту в данной области. Как использовано здесь, приведенные термины имеют следующие значения: экв. или эквив. означает эквиваленты; г означает граммы; мг означает милиграммы; л означает литры; мл означает миллилитры; мкл означает микролитры; моль означает моли; ммоль означает миллимоли; фунт/кв.дюйм означает фунты на квадратный дюйм; мин означает минуты; ч означает часы; °С означает градусы Цельсия; ТСХ означает тонкослойная хроматография; ЖХВР означает жидкостная хроматография высокого разрешения; δ означает сдвиг в частях на миллион в сторону слабого поля относительно тетраметилсилана; ТГФ означает тетрагидрофуран; ДМФА означает Ν,Νдиметилформамид; ДМСО означает метилсульфоксид; водн. означает водный; ЕЮАс означает этилацетат; 1РгОАс означает изопропилацетат; МеОН означает метанол; МТВЕ означает простой трет-бутилметиловый эфир и ВТ означает комнатная температура.
Пример 1. 2-Этилбутиловый эфир 6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты
К раствору 2,5 г (8,4 ммоль) моногидрата 6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]декагидроизохинолин-3карбоновой кислоты (получен, как описано в 1. Меб. С11ст.. 39 (11), рр. 2232-2244, (1996) или патенте США № 5670516 (опубликован 23 сентября 1997)) в 20 мл 2-этил-1-бутанола добавляют 6,8 мл (92,8 ммоль) тионилхлорида. Раствор перемешивают при 120°С в течение 3 ч.
Смесь концентрируют в вакууме и остаток промывают этиловым эфиром. Остаток очищают 8РЕ (Оа818 НЬВ), получая указанное в заголовке соединение.
Электрораспылительный масс-спектр: М+1 = 364.
Пример 2. Изобутиловый эфир 6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты
По существу, получен по методике, описанной выше в примере 1, при использовании 20 мл 2метил-1-пропанола, что дает указанное в заголовке соединение.
Электрораспылительный масс-спектр: М+1 = 336.
Пример 3. 3-Метилбутиловый эфир 6-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]декагидроизохинолин-3карбоновой кислоты
По существу, получен по методике, описанной выше в примере 1, при использовании 20 мл 3метил-1-бутанола, что дает указанное в заголовке соединение.
Электрораспылительный масс-спектр: М+1 = 350.
Пример 4. Дециловый эфир 6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты
Раствор 2,5 г (8,4 ммоль) моногидрата 6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]декагидроизохинолин-3карбоновой кислоты в 50 мл децилового спирта, насыщенного хлористым водородом, нагревают до 120°С в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме и остаток очищают 8РЕ (ОаО НЬВ), получая указанное в заголовке соединение.
Электрораспылительный масс-спектр: М+1 = 420.
Пример 5. Этиловый эфир 6-[2-(2Н-тетразол-5-ил)этил]декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты
- 5 009526
Раствор 6,0 г (21,5 ммоль) моногидрата 6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]декагидроизохинолин-3карбоновой кислоты в 70 мл этанола, насыщенного хлористым водородом, нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме, суспендируют в диэтиловом эфире и вновь концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в диэтиловом эфире и нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Твердый продукт фильтруют и промывают диэтиловым эфиром, получая 7,4 г (100%) указанного в заголовке соединения.
Электрораспылительный масс-спектр: М+1 = 308.
Специфические аспекты соединений формулы I.
Следующий перечень представляет некоторые группы конкретных заместителей соединений формулы I. Понятно, что соединения формулы I, имеющие такие конкретные заместители, представляют специфические аспекты настоящего изобретения.
Также понятно, что каждая из приведенных групп может быть представлена в комбинации с другими приведенными группами, что создает дополнительные специфические аспекты настоящего изобретения.
Итак, специфический аспект новых соединений формулы I составляет соединение, в котором:
(a) К означает С1-С10алкил;
(b) К означает 2-этилбутил, изобутил, 3-метилбутил, децил или этил; или (c) К означает этил.
Фармакологические результаты
Следующие данные ίη νίνο на крысах, собаках и обезьянах служат примером улучшенной биодоступности пролекарств настоящего изобретения в виде сложных моноэфиров по сравнению с монокислотой, которой является (38,4аК,6К,8аК)-6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислотой.
Процент биодоступности определяют, используя следующее уравнение:
АЦС п.о. х доза в.в. х 100 = Биодоступность в %
АиС в.в. доза п.о.
где АИС означает площадь, ограниченную кривой, п.о. означает пероральную дозу и в.в. означает внутривенную дозу.
Биодоступность на собаках
Собакам породы бигль (2 самцам и 1 самке) вводят пероральную дозу и затем внутривенную дозу (38,4аК,6К,8аК)-6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту (10 мг/кг п.о; 1 мг/кг в.в.) в целях определения пероральной биодоступности. Впоследствии тем же самым трем собакам вводят пероральную дозу 10 мг/кг пролекарства в виде сложного эфира (например, НСЬ-соль этилового эфира (38,4аК,6К,8аК)-6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8адекагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты), чтобы определить, будет ли пролекарство повышать биодоступность исходной кислоты. Концентрации (38,4аК,6К,8аК)-6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)этил]1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты в плазме определяют методом ЬС/М8/М8.
Методики исследования:
Живая фаза: (38,4аК,6К,8аК.)-6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту (НС1-соль) растворяют в разбавленном гидроксиде натрия для перорального введения (30 мг/мл) и в 10% смеси этанол/вода для в.в. введения (10 мг/мл). НСЬ-соль этилового эфира (38,4аК.,6В,8аВ)-6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты растворяют в воде для перорального введения (30 мг/мл). Собаки весят от 12 до 15 кг.
Результаты
Установленная на собаках пероральная биодоступность (38,4аК,6К,8аК.)-6-[2-(1(2)Н-тетразол-5ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты составляет 18%. При введении этилового эфира (38,4аК,6К,8аК)-6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (НС1-соль) биодоступность возрастает до 33,1%. Применение пролекарства в форме этилового эфира (38,4аК,6К,8аК.)-6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (НС1-соль) обеспечивает приблизительно 2-кратное увеличение биодоступности по сравнению с исходной кислотой.
В приведенной ниже табл. 1 сведены фармакокинетические параметры, найденные для соединений А и В после введения собакам бигль 1 мг/кг (в.в.) или 10 мг/кг (п.о.).
- 6 009526
Таблица 1. Фармакокинетические параметры для соединения А на собаках бигль после введения дозы 1 мг/кг соединения А (в.в.) и введения дозы 10 мг/кг соединения А или пролекарства в виде сложного этилового эфира, соединения В, (п.о.).
Соединение Ттах (час) Стах (нг/мл ) лис (нг час/мл) Биодоступносгь % Улучше -ние
А(кислота), в.в. (1 мг/кг) 2,820 4,220
А(кислота), п.о. (10 мг/кг) 4 1,227 7,577 18,0 1
В(сл.эфир), п.о. (10 мг/кг) 4 1,662 13,953 33,1 ~2Х
Биодоступность на крысах
Самцам РщсБег крыс вводят либо пероральную, либо в.в. дозу (38,4аР,6Р,8аК)-6-[2-(1(2)Нтетразол-5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (10 мг/кг) в целях определения пероральной биодоступности. Отдельной группе крыс вводят пероральную дозу 10 мг/кг пролекарства в виде сложного эфира (например, НСЬ-соль этилового эфира (38,4аК,6К,8аР)-6-[2-(1(2)Нтетразол-5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты), чтобы определить, будет ли пролекарство повышать биодоступность исходной кислоты. Концентрации (38,4аК,6Р, 8аК)-6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты в плазме определяют методом ЬС/М8/М8.
Результаты
Установленная на крысах пероральная биодоступность (38,4аК,6К,8аК)-6-[2-(1(2)Н-тетразол-5ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты составляет 3,6%. При введении этилового эфира (38,4аК,6К,8аК)-6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (НСЬ-соль) биодоступность возрастает до 17,7%. Применение пролекарства в форме этилового эфира (38,4аК,6К,8аР)-6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8адекагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (НС1-соль) обеспечивает приблизительно 5-кратное увеличение биодоступности по сравнению с исходной кислотой.
В приведенной ниже табл. 2 сведены фармакокинетические параметры, найденные для соединений А и В.
Таблица 2. Фармакокинетические параметры для соединения А на РЬсНег крысах после введения дозы 10 мг/кг соединения А или пролекарства в виде сложного эфира, соединения В*.
Соединение Ттах (час ) Сща.х (нг/мл) АОС (нг час/мл) Биодоступность % Улуч- шение
А в.в. (кислота)г 11,022 6,727
А п.о. (кислота)г 93 241 3,6 1
В (сл . п.о. эфир), 265 1,192 17,7 -5Х
Биодоступность на Супото1ди§ обезьянах
Двум самцам и двум самкам обезьян вводят пероральную и затем в.в. дозу (38,4аК,6К,8аР)-6-[2(1(2)Н-тетразол-5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (перорально: 3 мг/кг; в.в.: 0,3 мг/кг) в целях определения пероральной биодоступности. Впоследствии тем же самым животным вводят также пероральную дозу 3 мг/кг этилового эфира (38,4аР, 6Р,8аК)-6-[2-(1(2)Нтетразол-5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты), чтобы определить, будет ли пролекарство, в виде сложного эфира, повышать биодоступность исходной кислоты. Концентрации исходной кислоты в плазме определяют методом ЬС/М8/М8.
Проведение исследования
Четырем супото1ди§ обезьянам (2/пол) дают разовую пероральную дозу (38,4аК,6Р,8аК)-6-[2(1(2)Н-тетразол-5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (3 мг/кг) на день 0, разовую в.в. дозу (38,4аК,6К,8аК)-6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (0,3 мг/кг) на день 4 и разовую пероральную дозу этилового эфира (38,4аК,6К,8аК)-6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой
- 7 009526 кислоты (3 мг/кг) на день 8. Пробы крови отбирают на период 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 8 часов после перорального введения дозы и 0,167, 0,33, 0,67, 1, 1,5, 2, 3 и 4 часов после в.в. введения дозы. Растворы доз, как в случае кислоты, так и сложного эфира, готовят в 0,9% хлориде натрия.
Результаты
Установленная на обезьянах пероральная биодоступность (38,4аК,6Я,8аК)-6-[2-(1(2)Н-тетразол-5ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты составляет 4,5%. При введении этилового эфира (38,4аК,6Я,8аК)-6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (НСЬ-соль) биодоступность возрастает до 11,4%. Применение пролекарства в форме этилового эфира (38,4аК,6Я,8аК)-6-[2-(1(2)Н-тетразол-5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8адекагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (НСЬ-соль) обеспечивает приблизительно 2,5-кратное увеличение биодоступности по сравнению с исходной кислотой.
В приведенной ниже табл. 3 сведены фармакокинетические параметры, найденные для соединений А и В после в.в. или перорального введения Супото1дик обезьянам.
Таблица 3. Фармакокинетические параметры для соединения А на Супото1дик обезьянах после в.в. и п.о. дозированного введения соединения А или пролекарства в виде сложного эфира, соединения В.
Соединение Т„ах (час) Стах (нг/мл) дис (нг час/мл) Биодоступм. % Улуч- шение
А (кислота), в.в. (.3 мг/кг) 1,622 1,076
А (кислота), п.о. (3 мг/кг) 6 77 479 4,5 1
В(сл. эфир), п.о. (3 мг/кг} 2 301 1225 11,4 ~2,5Х
Избыточная или неадекватная стимуляция аминокислотных рецепторов возбуждения ведет к повреждению или потере нервных клеток по механизму, известному как эксцитотоксичность. Предполагается, что этот процесс опосредует нейронную дегенерацию при разнообразных неврологических нарушениях и состояниях. Последствия такой нейронной дегенерации превращают ослабление дегенеративных неврологических процессов в важную терапевтическую задачу. Например, эксцитотоксичность аминокислотных рецепторов возбуждения вовлечена в патофизиологию многочисленных неврологических нарушений, включающих этиологию церебральных нарушений после операции на сердце в условиях искусственного кровообращения и трансплантации, удар, ишемию головного мозга, спинно-мозговые повреждения, вызванные травмой или воспалением, перинатальную гипоксию, остановку сердечной деятельности и гипогликемическое нейрональное повреждение. Кроме того, эксцитотоксичность вовлечена в хронические нейродегенеративные нарушения, включающие такие нарушения как, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, наследственная атаксия, СПИД-индуцированная деменция, боковой амиотрофический склероз, идиопатическая и индуцированная лекарственными средствами болезнь Паркинсона, а также поражение зрения и ретинопатия. Другие неврологические нарушения с вовлечением эксцитотоксичности и/или глутаматной дисфункции включают такие нарушения как, мышечная спастичность, включая тремор, толерантность к лекарственному средству и синдром отмены, отек мозга, судорожный синдром, включая эпилепсию, депрессия, состояние тревоги и связанные с состоянием тревоги нарушения, такие как посттравматический синдром стресса, поздняя дискинезия и психоз, связанный с депрессией, шизофрения, биполярное расстройство, мания и лекарственная интоксикация или привыкание (см., в основном, патенты Соединенных Штатов № 5446051 и 5670516). Антагонисты аминокислотных рецепторов возбуждения могут также быть полезны в качестве болеутоляющих средств и для лечения или предупреждения различных форм головной боли, включая гистаминовую головную боль, головную боль типа напряжения и ежедневную хроническую головную боль. Вдобавок, в опубликованной международной патентной заявке \¥О 98/45720 сообщается, что эксцитотоксичность аминокислотных рецепторов возбуждения вовлечена в этиологию острых и хронических болевых состояний, включающих сильную боль, неукротимую боль, невропатическую боль, посттравматическую боль.
Известно также, что ганглии тройничного нерва и соответствующие им нервные пути связаны с болевыми ощущениями головы и лица, такими как головная боль, и, в частности, мигрень. Моккосгйх (Сср11а1а1ща. 12, 5-7, (1992) выдвинул предположение, что неизвестные пусковые механизмы стимулируют ганглии тройничного нерва, которые, в свою очередь, иннервируют сосудистую сеть в цефалической ткани, вызывая высвобождение вазоактивных нейропептидов из нейритов, иннервирующих сосудистую сеть. Эти нейропептиды инициируют цепь событий, ведущих к нейрогенному воспалению оболочек мозга, следствием чего является боль. Такое нейрогенное воспаление блокируют суматриптаном в дозах, соответствующих дозам, требуемым для лечения острой мигрени у человека. Однако такие дозы суматриптана связаны с противопоказаниями по причине сопутствующих сосудосуживающих свойств суматриптана (см., Мас1п!уге, Ρ.Ό., е! а1, Βπΐίκΐι 1оигпа1 о£ С11шеа1 Рйагтаео1оду, 34, 541-546 (1992); Сйек!ег, А.Н., е! а1., Сагбюуакси1аг Кекеагсй, 24, 932-937 (1990); Соппег, Н.Е., е! а1., Еигореап 1оигпа1 о£ Рйагтасо1оду, 161, 91-94 (1990)). Недавно появилось сообщение о том, что все пять членов каинатного подтипа
- 8 009526 ионотропных глутаматных рецепторов экспрессированы на нейронах тройничного нерва крыс и, в частности, обнаружены высокие уровни 61иК5 и КА2 (Заката с! а1., Тке 1оигпа1 о£ НсигоАспсс. 17(17), 6611 (1997)). Как таковая, мигрень представляет еще одно неврологическое нарушение, которое может быть связано с эксцитотоксичностью глутаматных рецепторов.
Считается, что использование нейропротективного средства, такого как антагонист аминокислотных рецепторов возбуждения, полезно при лечении или предупреждении всех вышеупомянутых нарушений и/или в целях ослабления неврологического повреждения, связанного с указанными нарушениями. Например, исследования показали, что антагонисты АМРА-рецептора оказываются нейропротективными на моделях фокальной и глобальной ишемии. Сообщается, что конкурентный антагонист АМРАрецептора, ΝΒΟΧ (2,3-дигидрокси-6-нитро-7-сульфамоилбензо[1]хиноксалин), эффективен в предупреждении глобального и фокального ишемического нарушения. Зксагбо^п е1 а1., Зсюпсс, 247, 571 (1900); Вискап с! а1., №игогсрог1, 2, 473 (1991); ЬсРсШс! с! а1, Вгат Есксагск, 571, 115 (1992). Показано, что неконкурентный антагонист АМРА-рецептора ΟΚΥΙ 52466 является эффективным нейропротективным средством на крысиной моделях глобальной ишемии. ЬаРсШс! с! а1., Вгат Ксксагск, 571, 115 (1992). В опубликованной европейской патентной заявке № 590789А1 и патентах Соединенных Штатов № 5446051 и 5670516 описано, что некоторые соединения, представляющие собой производные декагидроизохинолина, являются антагонистами АМРА-рецептора и, как таковые, полезны в терапии множества болезненных состояний, включая головную боль и мигрень. νθ 98/45270 описывает, что некоторые соединения, представляющие собой производные декагидроизохинолина, являются селективными антагонистами 1С1иВ5-рецептора и полезны в терапии различных типов боли, включая острую, хроническую, неукротимую и невропатическую боль.
Считается, что как таковые соединения настоящего изобретения полезны для лечения вышеуказанных неврологических нарушений. Такие соединения направлены на решение назревшей необходимости в безопасном и эффективном лечении неврологических нарушений, не сопровождающемся побочными эффектами. Это способствует лечению неврологических нарушений и нейродегенеративных заболеваний.
Термин лечение (терапия) (или лечить), как использован здесь, имеет свое общепринятое значение, которое охватывает подавление, предотвращение, сдерживание и замедление, остановку или обращение развития, тяжести получаемого симптома. Как таковые, способы по настоящему изобретению охватывают как терапевтическое, так и профилактическое введение лекарственного средства. Характерная суточная доза составляет приблизительно от 0,01 до 100 мг/кг активного соединения данного изобретения. Предпочтительно, суточная доза составляет приблизительно от 0,05 до 50 мг/кг, более предпочтительно, от 0,1 до 25 мг/кг.
Для эффективного лечения пациента, страдающего вышеуказанным заболеванием или имеющего вышеуказанное нарушение, соединение формулы (Ι) может быть введено в любой форме или любым способом, обеспечивающим биодоступность исходного монокислотного соединения в эффективных количествах, включая пероральный и парентеральный способы. Например, соединения формулы (Ι) могут быть введены перорально, подкожно, внутримышечно, внутривенно, трансдермально, интраназально, ректально, трансбуккально и тому подобным образом. Альтернативно, соединение может быть введено путем длительного вливания. Пероральное введение обычно предпочтительно. Специалист в области получения композиций легко может выбрать подходящую форму и способ введения в зависимости от конкретных характеристик выбранного соединения, болезненного состояния, которое лечат, стадии болезни и других относящихся к делу обстоятельств.
Сведущему специалисту понятно, что все соединения, используемые по настоящему изобретению, способны к образованию солей, и что обычно используются солевые формы фармацевтических препаратов, часто потому, что их легче кристаллизовать и очищать, чем свободные основания. Во всех случаях возможность использования вышеуказанных фармацевтических средств в форме солей предполагается приведенным описанием, и часто предпочитается, и фармацевтически приемлемые соли всех соединений входят в перечень указанных соединений.
Согласно другому аспекту, настоящее изобретение представляет фармацевтическую композицию, которая содержит соединение формулы Ι или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
Фармацевтические композиции получают известными способами, используя хорошо известные и легко доступные ингредиенты. При составлении композиций настоящего изобретения активный ингредиент обычно может быть смешан с носителем, или разбавлен носителем, или включен в носитель, и представлен в форме капсулы, саше, в бумажном пакете или другом контейнере. Когда носитель служит в качестве разбавителя, указанный носитель может быть твердым, полутвердым или жидким веществом, выступающим в качестве растворителя, эксципиента или среды для активного ингредиента. Композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей, мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильно упакованных порошков.
- 9 009526
Некоторые примеры подходящих носителей, эксципиентов и разбавителей включают такие вещества, как лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, камедь, сок акации, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, водный сироп, метилцеллюлоза, метил- и пропил-гидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Составы могут дополнительно включать лубриканты, смачивающие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, консерванты, подсластители или отдушки. Композиции изобретения могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, длительное или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту путем использования хорошо известных в данной области приемов.
Композиции предпочтительно формулируют в единичную дозированную форму, где каждая дозировка содержит приблизительно от 1 до 500 мг, более предпочтительно приблизительно от 5 до 300 мг (например, 25 мг) активного ингредиента. Термин единичная дозированная форма означает физически дискретную единицу, подходящую в качестве унифицированной дозы для человека и другого млекопитающего, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного вещества, рассчитанное на получение желаемого терапевтического эффекта, совместно с подходящим фармацевтическим носителем, разбавителем или эксципиентом. Следующие примеры композиций являются исключительно иллюстративными и никоим образом не рассматриваются как ограничивающие объем изобретения и приложенных пунктов.
Композиция 1
Твердые желатиновые капсулы получают, используя следующие ингредиенты:
Количество (мг/капсула)
Пролекарство 250
Крахмал, сухой 200
Стеарат магния 10
Всего 4€О
Вышеуказанные ингредиенты смешивают и заполняют твердые желатиновые капсулы в количествах 460 мг.
Композиция 2
Таблетки, каждая из которых содержит 60 мг активного ингредиента, получают следующим образом:
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито № 45 меш США и энергично перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными порошками, затем пропускают через сито № 14 меш США. Полученные таким образом гранулы сушат при 50°С и пропускают через сито № 18 меш США. Затем к гранулам добавляют натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито № 60 меш США, после перемешивания прессуют на таблетировочной машине, получая таблетки, каждая из которых имеет массу 150 мг.

Claims (28)

1. Соединение формулы н
где В означает С1-С20алкил, или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где В означает С1-С10алкил.
3. Соединение по п.2, где В означает 2-этилбутил, изобутил, 3-метилбутил, децил или этил.
4. Соединение по п.3, где В означает 2-этилбутил.
- 10 009526
5. Соединение по п.3, где Я означает изобутил.
6. Соединение по п.3, где Я означает 3-метилбутил.
7. Соединение по п.3, где Я означает децил.
8. Соединение по п.3, где Я означает этил.
9. Соединение, которое означает 2-этилбутиловый эфир (38,4аЯ,6Я,8аЯ)-6-[2-(1Н-тетразол-5ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
10. Соединение по п.9, где фармацевтически приемлемая соль означает трифторацетатную соль.
11. Соединение по п.9, которое означает 2-этилбутиловый эфир (38,4аЯ,6Я,8аЯ)-6-[2-(1Н-тетразол5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты.
12. Соединение, которое означает изобутиловый эфир (38,4аЯ,6Я,8аЯ)-6-[2-(1Н-тетразол-5ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
13. Соединение по п.12, где фармацевтически приемлемая соль означает трифторацетатную соль.
14. Соединение по п.12, которое означает изобутиловый эфир (38,4аЯ,6Я,8аЯ)-6-[2-(1Н-тетразол-5ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты.
15. Соединение, которое означает 3-метилбутиловый эфир (38,4аЯ, 6Я, 8аЯ)-6-[2-(1Н-тетразол-5ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
16. Соединение по п.15, где фармацевтически приемлемая соль означает трифторацетатную соль.
17. Соединение по п.15, которое означает 3-метилбутиловый эфир (38,4аЯ,6Я,8аЯ)-6-[2-(1Нтетразол-5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты.
18. Соединение, которое означает дециловый эфир (38,4аЯ,6Я,8аЯ)-6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
19. Соединение по п.18, где фармацевтически приемлемая соль означает трифторацетатную соль.
20. Соединение по п. 18, которое означает дециловый эфир (38,4аЯ,6Я,8аЯ)-6-[2-(1Н-тетразол-5ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты.
21. Соединение, которое означает этиловый эфир (38,4аЯ,6Я,8аЯ)-6-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
22. Соединение по п.21, где фармацевтически приемлемая соль означает хлористо-водородную соль.
23. Соединение по п.21, которое означает этиловый эфир (38,4аЯ,6Я,8аЯ)-6-[2-(1Н-тетразол-5ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты.
24. Соединение, которое означает моногидрат гидрохлорида этилового эфира (38,4аЯ,6Я,8аЯ)-6-[2(1Н-тетразол-5-ил)этил]-1,2,3,4,4а,5,6,7,8,8а-декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты.
25. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение по любому из пп.1-24 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
26. Фармацевтическая композиция для лечения боли или мигрени, которая содержит соединение по любому из пп.1-24 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
27. Применение соединения по любому из пп.1-24 для изготовления лекарственного средства для лечения боли.
28. Применение соединения по любому из пп.1-24 для изготовления лекарственного средства для лечения мигрени.
EA200401432A 2002-04-26 2003-04-14 Сложноэфирные производные декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты в качестве анальгетиков EA009526B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37612002P 2002-04-26 2002-04-26
PCT/US2003/010466 WO2003091243A1 (en) 2002-04-26 2003-04-14 Ester derivatives of a decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid as analgestics

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401432A1 EA200401432A1 (ru) 2005-04-28
EA009526B1 true EA009526B1 (ru) 2008-02-28

Family

ID=29270765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401432A EA009526B1 (ru) 2002-04-26 2003-04-14 Сложноэфирные производные декагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты в качестве анальгетиков

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7247644B2 (ru)
EP (1) EP1511741B1 (ru)
JP (2) JP2005529892A (ru)
KR (1) KR100757787B1 (ru)
CN (1) CN100436446C (ru)
AU (1) AU2003226277B2 (ru)
BR (1) BR0308911A (ru)
CA (1) CA2480026C (ru)
DK (1) DK1511741T3 (ru)
EA (1) EA009526B1 (ru)
ES (1) ES2398225T3 (ru)
IL (1) IL164773A (ru)
MX (1) MXPA04009857A (ru)
NZ (1) NZ535245A (ru)
PT (1) PT1511741E (ru)
SI (1) SI1511741T1 (ru)
WO (1) WO2003091243A1 (ru)
ZA (1) ZA200409552B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100757787B1 (ko) * 2002-04-26 2007-09-11 일라이 릴리 앤드 캄파니 진통제로서의 데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산의 에스테르 유도체
WO2008088820A2 (en) 2007-01-16 2008-07-24 The Johns Hopkins University Glutamate receptor antagonists and methods of use
MX2022016223A (es) * 2020-07-02 2023-02-23 Sea Pharmaceuticals Llc Composiciones farmaceuticas de acido 6-(2-(2h-tetrazol-5-il)etil)- 6-fluorodecahidroisoquinolina-3-carboxilico y derivados de ester del mismo.
CN117836284A (zh) * 2021-06-09 2024-04-05 普罗尼拉斯公司 治疗神经毒剂诱导的癫痫发作的方法
WO2023130008A2 (en) * 2022-01-01 2023-07-06 Sea Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions of 6-(2-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl)decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid and derivatives thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0590789A1 (en) * 1992-09-03 1994-04-06 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
WO2001002367A2 (en) * 1999-07-06 2001-01-11 Eli Lilly And Company Diester prodrugs of a decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK406686D0 (da) * 1986-08-26 1986-08-26 Hans Bundgaard Carboxylsyrederivater
US4902695A (en) * 1989-02-13 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
US5356902A (en) 1992-11-06 1994-10-18 Eli Lilly And Company Decahydroisoquinoline compounds as excitatory amino acid receptor antagonists
US5446051A (en) 1994-05-31 1995-08-29 Eli Lilly And Company Aryl-spaced decahydroisoquinoline-3-carboxylic acids as excitatory amino acid receptor antagonists
US5767117A (en) 1994-11-18 1998-06-16 The General Hospital Corporation Method for treating vascular headaches
WO1998045270A1 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Eli Lilly And Company Pharmacological agents
DE60032905T2 (de) 1999-07-06 2007-10-18 Eli Lilly And Co., Indianapolis Selektive iglur5 rezeptorantagonisten zur behandlung der migräne
AU2574801A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Eli Lilly And Company Selective iGLUR5 receptor antagonists
AU2002228736A1 (en) 2001-01-05 2002-07-16 Eli Lilly And Company Pyrrolidinylmethyl substituted decahydroisoquinolines as excitatory amino acid receptor antagonists
AU2002227020A1 (en) 2001-01-05 2002-07-16 Eli Lilly And Company Pyrrolidinylmethyl- and piperidinyl substituted decahydroisoquinolines as excitatory amino acid receptor antagonists
AU2001298029A1 (en) 2001-01-05 2003-04-01 Eli Lilly And Company Derivatives of the (3s, 4ar, 6s, 8ar) 6-phenylamino-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahydro isoquinoline-3-carboxylic acid as excitatory amino acid receptor antagonists for the treatment of neurological disorders and neurodegenerative diseases
PT1368032E (pt) 2001-01-05 2008-09-04 Lilly Co Eli Antagonistas de receptores dos aminoácidos excitadores
AU2003219955A1 (en) 2002-03-22 2003-10-13 Eli Lilly And Company Isoquinoline-3-carboxylic acid derivatives as excitatory amino acid receptor antagonists
KR100757787B1 (ko) * 2002-04-26 2007-09-11 일라이 릴리 앤드 캄파니 진통제로서의 데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산의 에스테르 유도체

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0590789A1 (en) * 1992-09-03 1994-04-06 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
WO2001002367A2 (en) * 1999-07-06 2001-01-11 Eli Lilly And Company Diester prodrugs of a decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bleakman D. et al.: "Pharmacological discrimination of glur5 and glur6 kainate receptor subtypes, by(3s,4ar,6r,8ar)-6-2-(1(2)h-tetrazole-5-yl)ethyl decahydroisoquinoline-3 carboxylicACID", MOLECULAR PHARMACOLOGY, BALTIMORE, MD, US, vol. 49, no. 4, 1996, pages 581-585, XP000942899, ISSN: 0026-895X, page 582, column 1, line 9 - line 10, page 583, column 1, line 63 - line 64, page 584, column 1, line 9 - line 10; figure 1 *

Also Published As

Publication number Publication date
BR0308911A (pt) 2005-01-04
EA200401432A1 (ru) 2005-04-28
CN100436446C (zh) 2008-11-26
JP2005529892A (ja) 2005-10-06
MXPA04009857A (es) 2004-12-07
JP2010235623A (ja) 2010-10-21
IL164773A (en) 2011-08-31
AU2003226277B2 (en) 2009-03-26
ES2398225T3 (es) 2013-03-14
SI1511741T1 (sl) 2013-02-28
CA2480026C (en) 2011-06-07
EP1511741B1 (en) 2012-12-26
AU2003226277A1 (en) 2003-11-10
CA2480026A1 (en) 2003-11-06
IL164773A0 (en) 2005-12-18
WO2003091243A1 (en) 2003-11-06
NZ535245A (en) 2007-11-30
ZA200409552B (en) 2006-02-22
US20050256155A1 (en) 2005-11-17
KR100757787B1 (ko) 2007-09-11
PT1511741E (pt) 2013-02-05
DK1511741T3 (da) 2013-01-21
WO2003091243A8 (en) 2005-03-31
EP1511741A1 (en) 2005-03-09
KR20040102171A (ko) 2004-12-03
CN1649862A (zh) 2005-08-03
US7247644B2 (en) 2007-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10308632B2 (en) Antifungal compounds and processes for making
CA2748251C (en) Bicyclic heterocyclic compound for use as a sensory neuron specific sodium channel inhibitor
CA2923269C (en) Cycloalkyl acid derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical application thereof
CZ282142B6 (cs) Cykloalkylsubstituované glutaramidové deriváty, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití
MXPA06014797A (es) Procesos para preparacion de antagonistas de receptor de hormona que libera gonadotropina.
AU5873200A (en) Selective iGluR5 receptor antagonists for the treatment of migraine
EP1208087B1 (en) Diester prodrugs of a decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid
TWI835840B (zh) αvβ6整合素之抑制劑
JP2010235623A (ja) 鎮痛剤としてのデカヒドロイソキノリン−３−カルボン酸のエステルプロドラッグ
WO2014159501A2 (en) Processes for preparing tetrahydroisoquinolines
JP4132049B2 (ja) 興奮性アミノ酸レセプターアンタゴニスト
US6750364B2 (en) Bridged tricyclic analogs of 2-(carboxycyclopropyl)glycine as inhibitors of glutamate transport
EP1351689A2 (en) Derivatives of the (3s, 4ar, 6s, 8ar) 6-phenylamino-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisoquinoline-3-carboxylic acid as excitatory amino acid receptor antagonists for the treatment of neurological disorders and neurodegenerative diseases
US6924294B2 (en) Excitatory amino acid receptor antagonists
NZ525821A (en) Excitatory amino acid receptor antagonists used in neurological disorders and neurodegenerative diseases
CZ340599A3 (cs) Derivát kyseliny chinolin-2-karboxylové
AU2002227021A1 (en) Excitatory amino acid receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU