CN106459030A - 取代托品烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种对T型钙通道具有拮抗作用，在生物体内的稳定性也高，遗传毒性等风险低，作为高血压、心律失常、疼痛、癌等与T型钙通道有关的各种疾病的预防或治疗药有用的化合物。下述的通式(I)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，[式中，R1表示‑NH(C＝O)‑V‑R3、‑(C＝O)NH‑V‑R3等，V表示单键、亚甲基或‑C(CH3)2O‑，R2表示可以具有取代基的C1‑6烷基等，X表示氢原子、氧原子、羟基、甲基或亚甲基，A表示‑NR6‑、‑O‑CH2‑或‑S‑CH2‑，n表示亚甲基链的数量，为0、1或2的整数，虚线部表示单键或双键]。

Description

取代托品烷衍生物
技术领域
本发明涉及具有T型钙通道拮抗作用的取代托品烷衍生物和含有该托品烷衍生物的医药品。
背景技术
细胞内钙是在神经兴奋、肌肉收缩、激素分泌、受精、免疫应答、细胞运动、细胞死亡等多方面引起生理反应的重要因子，通过膜电位依赖性钙通道、受体作用型钙通道等离子通道、泵来进行浓度调节。膜电位依赖性钙通道是根据细胞内外的电位差的变化进行开关的钙通道，存在于肌肉、神经细胞的细胞膜上。根据电生理学特性和药理学特性，膜电位依赖性钙通道目前分成L型、T型、N型、P/Q型、和R型钙通道。对于T型钙通道而言，与根据膜电位活化阈值分成中电位和高电位活化型钙通道的L型、N型、P/Q型和R型钙通道不同，以接近于静止膜电位的电位被活化，因此认为作为细胞内钙流入的触发器发挥作用，参与起搏器活性或低阈值钙尖峰的产生、簇状放电。
T型钙通道包括Cav3.1(α1G)、Cav3.2(α1H)、Cav3.3(α1I)这3个亚型，已报道在脑、神经组织、心脏、肾脏、肝脏、胰脏、平滑肌、睾丸等中表达通道。T型钙通道承担心脏的起搏器功能、肾血管紧张、激素分泌、神经放电、痛觉传递等生理功能，启示了T型钙通道的活化参与以高血压、心房纤颤为代表的快速性心律失常、心肥大、心衰、肾功能不全、疼痛、癫痫、睡眠障碍、肥胖、癌等各种症状的发病·进展。因此，认为T型钙通道拮抗药对这些疾病的治疗或预防是有效的(非专利文献1～16)。
作为T型钙通道拮抗药，例如除了依福地平、米贝地尔等以外，还在专利文献1中已知有3,4-二氢喹唑啉衍生物、在专利文献2中已知有喹唑啉衍生物、在专利文献3中已知有吡啶基酰胺衍生物、在专利文献4中已知有吲哚衍生物、在专利文献5和6中已知有噻唑衍生物、在专利文献7中已知有异唑衍生物、在专利文献8中已知有咪唑并吡啶衍生物。
另外，作为将含氮非芳香环作为共用母核的T型钙通道拮抗药，在专利文献9中公开了N-哌啶基乙酰胺衍生物，在专利文献10和11中公开了3-氟哌啶衍生物，在专利文献12中公开了咪唑基甲基哌啶衍生物，在专利文献13中公开了哌嗪衍生物，在专利文献14中公开了氧哌嗪衍生物作为T型钙通道拮抗药。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2005-239708号公报
专利文献2：日本特表2008-533020号公报
专利文献3：日本特表2009-534320号公报
专利文献4：国际公开2008/133867号小册子
专利文献5：日本特表2009-521461号公报
专利文献6：日本特表2009-521471号公报
专利文献7：国际公开2007/118323号小册子
专利文献8：国际公开2012/105594号小册子
专利文献9：国际公开2009/146539号小册子
专利文献10：日本特表2008-546800号公报
专利文献11：日本特表2009-500340号公报
专利文献12：日本特表2013-148640号公报
专利文献13：日本特表2009-132454号公报
专利文献14：日本特表2011-026240号公报
非专利文献
非专利文献1：Physiological Reviews，2003年，83卷，1号，p.117-161
非专利文献2：Cell Calcium，2006年，40卷，2号，p.115-120
非专利文献3：Cell Calcium，2006年，40卷，2号，p.121-134
非专利文献4：Cell Calcium，2006年，40卷，2号，p.165-174
非专利文献5：Cell Calcium，2006年，40卷，2号，p.175-190
非专利文献6：Cell Calcium，2006年，40卷，2号，p.191-196
非专利文献7：Cell Calcium，2006年，40卷，2号，p.197-203
非专利文献8：Cell Calcium，2006年，40卷，2号，p.205-220
非专利文献9：Cell Calcium，2006年，40卷，2号，p.241-252
非专利文献10：Circulation，1999年，100卷，21号，p.2191-2197
非专利文献11：Hypertension 1999年，34卷，p.673-678
非专利文献12：Cardiovascular Research 2001年，49卷，p.762-770
非专利文献13：Cardiovascular Research 2005年，67卷，p.216-224
非专利文献14：Drugs 2009年，69卷，1号，p.21-30
非专利文献15：Cancer Letters 2008年，267卷，1号，p.116-124
非专利文献16：European Journal of Pharmacology 2005年，p.79-85
发明内容
本发明的课题在于提供一种对T型钙通道具有拮抗作用，在生物体内的稳定性也高，遗传毒性等风险低，作为高血压、心律失常、疼痛、癌等与T型钙通道有关的各种疾病的预防或治疗药有用的化合物。
本发明人对具有T型钙通道拮抗作用的化合物进行各种研究，结果表明具有哌啶结构的T型钙通道拮抗剂中的一部分的化合物显示变异原性等遗传毒性风险，担心安全性。因此，本发明人等进一步寻求T型钙通道拮抗作用和安全性优异的化合物而对各种化合物进行合成、研究，结果发现取代托品烷衍生物具有优异的T型钙通道拮抗作用，且遗传毒性风险低、安全性高，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下的〔1〕～〔6〕。
〔1〕下述的通式(I)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，
[式中，R1表示-NH(C＝O)-V-R3、-(C＝O)NH-V-R3或下式：
V表示单键、亚甲基或-C(CH3)2O-，
R3表示可以具有取代基的C3-6烷基、桥环式烃基、稠合多环式烃基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂环式基团，
R4和R5相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氰基、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C1-6烷氧基，或者R4和R5可以一起形成可具有取代基的非芳香族杂环，
R2表示酰基、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂环式基团，
X表示氢原子、氧原子、羟基、甲基或亚甲基，
A表示-NR6-、-NHCONH-、-O-CH2-或-S-CH2-，
R6表示氢原子、可以具有取代基的C1-6烷基，或者R6和R2可以一起形成可具有取代基的非芳香族杂环，
n表示亚甲基链的数量，为0、1或2的整数，虚线部表示单键或双键，
其中，A为-O-CH2-或-S-CH2-时，R2为可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂环式基团]。
〔2〕一种医药品，含有上述〔1〕所述的通式(I)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物。
〔3〕一种医药品组合物，含有上述〔1〕所述的通式(I)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，和药学上允许的载体。
〔4〕上述〔1〕所述的通式(I)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物在制造T型钙通道发挥作用的疾病的预防治疗药中的应用。
〔5〕上述〔1〕记载的通式(I)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，用于预防或治疗T型钙通道发挥作用的疾病。
〔6〕T型钙通道发挥作用的疾病的预防或治疗方法，其特征在于，给予上述〔1〕所述的通式(I)表示的化合物、其药学上允许的盐的有效量。
本发明化合物具有优异的T型钙通道拮抗作用，在生物体内也稳定，遗传毒性风险等安全性也高，作为与T型钙通道有关的各种疾病的预防治疗药是有用的。作为可以通过T型钙通道拮抗作用预防或治疗的疾病，可举出高血压、心房纤颤、心律失常、心肥大、心衰、肾功能不全、疼痛、癫痫、睡眠障碍、肥胖、癌等。
具体实施方式
本说明书中，“卤素原子”可举出氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。作为“卤素原子”，优选为氟原子、氯原子。
本说明书中，“Ca1-a2”表示该取代基中含有的碳原子数为a1～a2个。
本说明书中，“Ca1-a2烷基”表示碳原子数分别为a1～a2个的直链状、支链状或环状的烷基。具体而言，可举出直链状或支链状的C1-6烷基、C3-6的环状烷基，更具体而言，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-乙基丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基、正戊基、正己基、环丙基、环丙基甲基、环丁基、环戊基、环己基等。通式(I)中，作为R4、R5、R6表示的可以具有取代基的C1-6烷基的“C1-6烷基”，优选为直链状或支链状的C1-6烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基，进一步优选为甲基、乙基，特别优选为甲基。作为R2表示的可以具有取代基的C1-6烷基的“C1-6烷基”，优选为直链状或支链状的C1-6烷基、C3-6的环状烷基，更优选为异丁基、叔丁基、环丙基、环戊基、环丙基甲基，进一步优选为叔丁基。作为R3表示的可以具有取代基的C3-6烷基的“C3-6烷基”，优选为直链状或支链状的C3-6烷基、C3-6的环状烷基，更优选为环丙基、2,2-二甲基丙基、环戊基、环己基，进一步优选为2,2-二甲基丙基、环己基。
本说明书中，“C2-6烯基”表示碳原子数为2～6个的直链状烯基或者碳原子数为3～6个的支链状或环状的烯基。作为C2-6烯基的例子，可举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯、2-丁烯、3-丁烯、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基等。
本说明书中，“C1-6烷氧基”表示上述“C1-6烷基”介由氧原子键合的基团，包含直链状或支链状的C1-6烷氧基、C3-6的环状烷氧基。作为C1-6烷氧基的例子，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。在通式(I)中，作为R4、R5表示的可以具有取代基的C1-6烷氧基的“C1-6烷氧基”，优选为直链状或支链状的C1-6烷氧基或C3-6的环状烷氧基，更优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基，进一步优选为甲氧基。
本说明书中，“芳基”表示碳原子数6～10个的单环式或多环式的芳香族烃基。作为芳基的例子，可举出苯基、1-萘基、2-萘基。在通式(I)中，作为R2、R3表示的可以具有取代基的芳基的“芳基”，优选为苯基。
本说明书中，“桥接多环式烃基”表示由碳原子数7～10个构成的桥接多环式烃基。作为桥接多环式烃基的例子，可举出双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.3.1]壬基、降金刚烷基、金刚烷基等桥接多环式饱和烃基。在通式(I)中，作为R3表示的桥接多环式烃基的“桥接多环式烃基”，优选为降金刚烷基、金刚烷基。
本说明书中，“稠合多环式烃基”表示由碳原子数8～14个构成的稠合多环式烃基。作为稠合多环式烃基的例子，可举出茚满基、四氢萘基、八氢茚满基、十氢萘基等。在通式(I)中，作为R3表示的稠合多环式烃基的“稠合多环式烃基”，优选为茚满基。
本说明书中，“杂环式基团”表示含有1～3个氧原子、氮原子或硫原子等的3～10元环的单环式或多环式的杂环式基团，只要键合位置是化学上稳定的，就没有特别限定。杂环式基团包含以下的芳香族杂环式基团(杂芳基)和非芳香族杂环式基团。
本说明书中，“杂芳基”表示含有1～3个氧原子、氮原子或硫原子等的3～10元环的单环式或多环式的芳香环杂环基，只要键合位置是化学上稳定的，就没有特别限定。作为杂芳基的例子，可举出吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并异唑基、苯并唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基等。另外，为稠环的情况下，一个环的一部分可以被氢化。
本说明书中，“非芳香族杂环”表示含有至少1个氧原子、氮原子或硫原子等而成的单环式、二环式或三环式且3～10元环的非芳香族性的杂环。作为非芳香族杂环的例子，可举出氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、环己亚胺环、环庚亚胺环、高哌嗪环、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷环、吗啉环、硫代吗啉环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、四氢噻吩环、四氢噻喃环、氧杂环丁烷环、二氧戊环、二烷、氧杂金刚烷环等。
在通式(I)中，作为R2、R3表示的可以具有取代基的杂环式基团中的可以具有取代基的杂芳基的“杂芳基”，优选为吡啶基、吡唑基、唑基、噻唑基、噻吩基、吲唑基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基，更优选为吡唑基、噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基。
在通式(I)中，作为R2、R3表示的可以具有取代基的杂环式基团中的可以具有取代基的非芳香族杂环式基团的“非芳香族杂环”，优选为吡咯烷环、哌啶环、环己亚胺环、氧杂环丁烷环、氧杂金刚烷环，更优选为哌啶环、氧杂金刚烷环。
R4和R5一起形成可以具有取代基的非芳香族杂环时，作为该“非芳香族杂环”，优选为二氧戊环、二烷、四氢呋喃环，更优选为二烷。R6和R2一起形成可以具有取代基的非芳香族杂环时，作为该“非芳香族杂环”，优选为吡咯烷环、哌啶环、吗啉环，更优选为吗啉环。
本说明书中，“可具有取代基”表示为“无取代”或者在可取代的位置具有1～5个、优选1～3个的相同或不同的取代基。本说明书中，C1-6烷基、芳基、杂环式基团、杂芳基、非芳香族杂环或C1-6烷氧基可以具有取代基的情况下，作为该取代基，可举出卤素原子、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、酰基、羧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基硫基(alkyl sulfanyl)、C1-6烷基烃硫基(alkyl sulfenyl)、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、芳基、杂芳基、非芳香族杂环式基团，它们可以进一步具有取代基。C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基在芳基上取代时，通过该取代基在芳香环上的位置不同的2处进行取代，从而可以形成稠环。
作为具有取代基的C1-6烷基或C1-6烷氧基，优选具有1～5个、优选为1～3个的C1-6烷基、卤素原子、氰基、羟基或C1-6烷氧基的取代基的C1-6烷基或C1-6烷氧基。
作为具有取代基的芳基、杂环式基团、杂芳基或非芳香族杂环，优选具有1～5个、优选为1～3个的C1-6烷基、卤素原子、氰基、羟基或C1-6烷氧基的取代基的芳基、杂环式基团、杂芳基或非芳香族杂环。
在本发明的通式(I)中，作为更优选的情况，可举出下述＜1＞～＜5＞、以及＜1＞～＜5＞的任意的组合。
＜1＞作为R1，优选-NH(C＝O)-V-R3、-(C＝O)NH-V-R3或下式：
更优选-NH(C＝O)-V-R3或-(C＝O)NH-V-R3。
作为V，优选单键或亚甲基，更优选单键。作为R3，优选C3-6烷基、金刚烷基、降金刚烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基(这里，作为芳基或杂芳基上的取代基，优选选自直链状或支链状的C1-6烷基、C3-6环状烷基、卤素原子、氰基、羟基和C1-6烷氧基中的1～3个)或氧杂金刚烷基，更优选金刚烷基、苯基、苯并呋喃基、吲哚基、吡唑基、唑基、噻吩基、噻唑基(这里，作为苯基或上述杂芳基上的取代基，优选选自直链状或支链状的C1-6烷基、C3-6环状烷基、卤素原子、氰基、羟基和C1-6烷氧基中的1～3个)或氧杂金刚烷基，进一步优选金刚烷基，无取代或被1～2个卤素原子、甲基、乙基、环丙基、甲氧基或氰基取代的苯基，无取代或被1～2个卤素原子、甲基、乙基、环丙基、甲氧基或氰基取代的苯并呋喃基，无取代或被1～2个卤素原子、甲基、乙基、环丙基、甲氧基或氰基取代的吲哚基，无取代或被1～2个卤素原子、甲基、乙基、环丙基、甲氧基或氰基取代的吡唑基，无取代或被1～2个卤素原子、甲基、乙基、环丙基、甲氧基或氰基取代的唑基，无取代或被1～2个卤素原子、甲基、乙基、环丙基、甲基取代的噻吩基，被甲氧基或氰基取代的噻唑基，氧杂金刚烷基。
＜2＞作为R2，优选可以具有取代基的C1-6烷基，更优选可以取代有选自卤素原子、氰基、羟基和C1-6烷氧基中的1～3个的直链状或支链状C1-6烷基或者可以取代有选自卤素原子、氰基、羟基和C1-6烷氧基中的1～3个的环状C3-6烷基，进一步优选叔丁基、1-甲基环丙基、1-三氟甲基环丙基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙基、2-羟基-1,1-二甲基乙基。
＜3＞作为X，优选氧原子。
＜4＞作为A，优选式：-NR6-，作为R6，优选氢原子或甲基。
＜5＞作为n，优选1。
作为本发明的通式(I)的化合物，更优选上述＜2＞～＜5＞的组合，特别优选＜1＞～＜5＞的组合。
作为本发明的通式(I)的化合物中的优选的化合物，具体而言，可举出以下的化合物(包含这些化合物在药学上允许的盐和这些化合物或上述盐的溶剂合物)。
2-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-N-(3-氯苯基)乙酰胺；
2-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-N-(3-氟-5-甲氧基苯基)乙酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
3-氰基-5-氟-N-{(外型)-8-[(2-羟基-1,1-二甲基乙基)氨基甲酰基]甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}甲基苯甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-5-异丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-乙酰基-N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-5-甲氧基-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-5-氯-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-1-乙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-1,2-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-{(外型)-8-[叔丁基(甲基)氨基甲酰基]甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}甲基-5-异丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-5-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-5-氟-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-{(外型)-8-[(1-甲基环丙基)氨基甲酰基]甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}甲基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-甲基-N-((外型)-8-{[1-(三氟甲基)环丙基]氨基甲酰基}甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-{(外型)-8-[(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)氨基甲酰基]甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}甲基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-{(外型)-8-[叔丁基(甲基)氨基甲酰基]甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}甲基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-1,4-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-1,6-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-1,7-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-3-氯苯甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-3-氯-5-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-3-氯-5-氟苯甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-3-氟-5-甲基苯甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-3-氟-5-甲氧基苯甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-5-氯吡啶-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-5-甲基吡啶-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-5-环丙基吡啶-3-甲酰胺；
5-叔丁基-N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-3-甲氧基-5-甲基苯甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基苯并呋喃-2-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-3-甲基苯并呋喃-2-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-4-氯苯甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-4-氟苯甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-3-氰基-5-氟苯甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-2-异丙基-4-甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-叔丁基-N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-4-甲基唑-5-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-2-乙基苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-5-甲氧基-2-甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-2,4-二氟苯甲酰胺；
N-{(外型)-8-[(1-甲基环丙基)氨基甲酰基]甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-((外型)-8-{[1-(三氟甲基)环丙基]氨基甲酰基}甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-{(外型)-8-[(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)氨基甲酰基]甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-{(外型)-8-[(2-羟基-1,1-二甲基乙基)氨基甲酰基]甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-{(外型)-8-[2-(叔丁基氨基甲酰基)乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-{(外型)-8-[叔丁基(甲基)氨基甲酰基]甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
2-甲基-N-((外型)-8-{[1-(三氟甲基)环丙基]氨基甲酰基}甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-3-甲酰胺；
5-甲氧基-3-甲基-N-((外型)-8-{[1-(三氟甲基)环丙基]氨基甲酰基}甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基苯甲酰胺；
N-{(外型)-8-[(2-羟基-1,1-二甲基乙基)氨基甲酰基]甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}甲基-2-甲基-4,5,6,7-四氢苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-1,5-二甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-1-异丙基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
3-氯-5-氟-N-{(外型)-8-[(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)氨基甲酰基]甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}甲基苯甲酰胺；
N-{(外型)-8-[(2-羟基-1,1-二甲基乙基)氨基甲酰基]甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}甲基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
3-氯-5-氟-N-[(外型)-8-(2-{[1-(三氟甲基)环丙基]氨基甲酰基}乙基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基苯甲酰胺；
3-氯-N-{(外型)-8-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基甲酰基]甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}甲基苯甲酰胺；
3-氟-N-{(外型)-8-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基甲酰基]甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}甲基苯甲酰胺；
3-氯-5-氟-N-{(外型)-8-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨基甲酰基]甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}甲基苯甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-3-氟苯甲酰胺；
3-氯-5-氟-N-((外型)-8-{[1-(三氟甲基)环丙基]氨基甲酰基}甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基苯甲酰胺；
3-氯-5-氟-N-{(外型)-8-[(1-甲基环丙基)氨基甲酰基]甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}甲基苯甲酰胺；
3-氯-5-氟-N-{(外型)-8-[(2-羟基-1,1-二甲基乙基)氨基甲酰基]甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}甲基苯甲酰胺；
N-{(外型)-8-[叔丁基(甲基)氨基甲酰基]甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}甲基-3-氯-5-氟苯甲酰胺；
N-((外型)-8-{[1-(甲氧基甲基)环丙基]氨基甲酰基}甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)甲基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(内型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基苯并呋喃-3-甲酰胺；
N-[(内型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(内型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-5-异丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(内型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-3-氯-5-氟苯甲酰胺；
N-[(内型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-3,5-二氯苯甲酰胺；
N-[(内型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-3-氯苯甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-2,4-二甲基噻唑-5-甲酰胺；
2-[(内型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-N-(2-氧杂金刚烷-1-基)乙酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-1-乙基-4-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-1-乙基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-1-乙基-5-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
1-乙基-4-甲基-N-[(外型)-8-{[1-(三氟甲基)环丙基]氨基甲酰基}甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-5-环丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酰胺；
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吲唑-3-甲酰胺；
N-叔丁基-2-[(外型)-3-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]乙酰胺；
N-叔丁基-2-[(外型)-3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]乙酰胺；
N-叔丁基-2-[(内型)-3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]乙酰胺；
N-叔丁基-2-[(内型)-3-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]乙酰胺；
N-叔丁基-2-[(外型)-3-(4-氟-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]乙酰胺；
N-叔丁基-2-[(外型)-3-(4,5-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]乙酰胺；
N-叔丁基-2-[(外型)-3-(4,7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]乙酰胺。
在本说明书中，为方便起见有时化合物的结构式表示一定的异构体，但本发明中包含化合物的结构上产生的全部的几何异构体、基于不对称碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等异构体和异构体混合物，不限定于为方便起见记载的结构式，可以为任一种异构体，也可以为混合物。因此，本发明的化合物有时可以在分子内具有不对称碳原子而存在光学活性体和外消旋体，在本发明中没有限定，均包含在内。
另外，本发明中包括本发明化合物在药学上允许的盐。具体而言，可举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机盐，甲酸盐、乙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐等与有机酸的酸加成盐，以及钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐等与无机碱的盐、与甲基胺、乙基胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐、铵盐等。
此外，本发明中也包括本发明化合物在药理学上允许的前药。药理学上允许的前药是指在生物体内的生理条件下受到酶的氧化、还原、水解而转变为本发明化合物(I)的化合物。作为形成前药的基团，例如可举出Prog.Med.，5，2157-2161(1985)、“医药品的开发”(广川书店，1990年)第7卷分子设计163-198中记载的基团。
此外，本发明中，还有时存在本发明化合物及其药学上允许的盐的水合物、各种溶剂合物和多晶型，但同样没有限定，可以为任意晶型的单一晶型，也可以为晶型混合物，均包含在内。
此外，本发明中包含用同位素(例，2H、3H、14C、35S、125I等)等对本发明化合物进行标记化的化合物。
本发明化合物及其药学上允许的盐可以利用各种的本身公知的合成法进行制造。在取代基导入、官能团转变时存在氨基、羟基、羧基等反应性取代基的情况下，也可以根据需要通过对该取代基导入保护基，在目标反应结束后除去保护基而得到所希望的化合物。关于保护基的选择、保护基的导入、保护基的除去，例如可以从Greene和Wuts著，“Protective Groups in Organic Synthesis(Third Edition)”(WILEY)中记载的方法中适当地选择进行实施。
作为本发明的取代托品烷衍生物的制造法，例如可举出以下的方法，但本发明化合物的制造方法不受它们任何限定。
[式中，R2、R3、V、X、A、n和虚线部与上述意义相同，R7表示C1-4烷基，P表示氨基的保护基。]
工序1：还原
化合物(3)可以通过化合物(2)的还原反应进行制造。还原反应例如可以通过在金属催化剂的存在下，在氢环境下在非活性溶剂中反应而进行。作为金属催化剂，可以使用钯、氢氧化钯等钯催化剂、铑、威尔金森催化剂等铑催化剂、克拉布特里催化剂(Crabtree’scatalyst)等铱催化剂、钌、野依催化剂等钌催化剂或铂、氧化铂等铂催化剂等单质或者担载于碳、烃、金属等的担载物。作为非活性溶剂，可以使用甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类、四氢呋喃(THF)、1,4-二烷等醚类、苯、甲苯等芳香族烃类、乙酸等有机酸类、盐酸等无机酸类、水或它们的混合物。反应温度优选室温～加热回流的范围，反应时间优选0.5～168小时。
工序2：脱保护
化合物(4)可以通过化合物(3)的托品烷环氮原子的保护基的脱保护进行制造。脱保护可以从一般在有机合成化学领域中公知的方法例如T.W.Greene和P.G.Wuts著，“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(Fourth Edition)”(John Wiley&Sons，Inc.)中记载的方法中适当地选择使用。例如，保护基P为叔丁氧羰基(Boc)时，可以通过使化合物(3)在酸催化剂的存在下或非存在下、非活性溶剂的存在或非存在下反应而进行。作为酸催化剂，可以使用三氟乙酸、乙酸等羧酸类、盐酸、硫酸等无机酸、氯化氢非活性溶剂溶液等。作为非活性溶剂，可以使用醚类、酯类、醇类、二氯甲烷、氯仿等卤代烃类、乙腈、丙腈、苯腈等腈类、芳香族烃类、水或它们的混合物。反应温度优选0℃～加热回流的范围，反应时间优选0.5～24小时。
工序3：烷基化
化合物(5)可以通过化合物(4)的烷基化反应进行制造。烷基化反应例如可以通过使化合物(4)在碱和/或添加剂的存在下或非存在下，在非活性溶剂中与卤代烷基化合物或取代环氧化合物反应而进行。作为碱，可以使用1,8-二氮杂双环[5,4,0]-7-十一烯(DBU)等脒类、三乙基胺、N-乙基二异丙基胺等有机叔胺、金属氢化物、金属醇盐、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物。作为添加剂，可以使用碱金属碘化物、四丁基碘化铵等季铵盐、冠醚等相转移催化剂。作为非活性溶剂，可以使用醚类、酯类、卤代烃类、腈类、芳香族烃类、酮类、水或它们的混合物。反应温度优选0℃～加热回流的范围，反应时间优选0.5～168小时。
工序4：水解
化合物(6)可以通过化合物(5)的水解反应进行制造。水解反应在通常的条件下进行即可，例如可以通过使化合物(5)在氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物的存在下，在非活性溶剂中反应而进行。作为非活性溶剂，可以使用醇类、醚类、丙酮、二乙基酮等酮类、水或它们的混合物。反应温度优选0℃～加热回流的范围，反应时间优选15分钟～168小时。
工序5：酰胺缩合
化合物(Ia)可以通过将化合物(6)的羧基转变为酰胺结构的公知的方法例如酰胺缩合反应进行制造。酰胺缩合反应例如可以通过使化合物(6)与胺化合物在缩合剂的存在下，以及在碱的存在下或非存在下，在非活性溶剂中反应进行制造。另外，本反应可以加入1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)等缩合辅助剂来进行。作为缩合剂，例如可以使用二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、二异丙基碳二亚胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳·六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、羰基二咪唑(CDI)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲氨基-吗啉基碳六氟磷酸盐(COMU)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)等。作为非活性溶剂，只要进行反应，就没有特别限定，例如可以使用卤代烃类、腈类、醚类、酯类、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、水或它们的混合物。作为碱，可以使用吡啶、4-二甲氨基吡啶、有机叔胺等。反应温度优选0℃～加热回流的范围，反应时间优选15分钟～168小时。
应予说明，缩合的胺化合物可以市售，或者利用公知的方法进行制造。
工序6：水解
化合物(7)可以通过化合物(3)的水解反应进行制造。水解反应可以用与工序4相同的方法进行。
工序7：酰胺缩合
化合物(8)可以通过化合物(7)的酰胺缩合反应进行制造。酰胺缩合反应可以用与工序5相同的方法进行。
工序8：脱保护
化合物(9)可以通过化合物(8)的托品烷环氮原子的保护基的脱保护进行制造。脱保护可以用与工序2相同的方法进行。
工序9：烷基化
化合物(Ia)可以通过化合物(9)的烷基化反应进行制造。烷基化反应可以用与工序3相同的方法进行。
[式中，R2、R3、V、X、A、n、P和虚线部与上述意义相同。]
工序10：烷基化
化合物(11)可以通过化合物(10)的烷基化反应进行制造。本工序可以用与工序3相同的方法进行。
工序11：脱保护
化合物(12)可以通过化合物(11)的氨基的保护基的脱保护进行制造。氨基的脱保护可以用与工序2相同的方法进行。
工序12：酰胺缩合
化合物(Ib)可以通过将化合物(12)的氨基转变为酰胺结构的公知的方法例如酰胺缩合反应进行制造。酰胺缩合反应可以通过在工序5中将所使用的胺化合物替换为对应的羧酸化合物或酰氯化合物(其中，使用本试剂时，无需缩合剂)，以相同的方法进行。
应予说明，羧酸化合物和酰氯化合物可以市售，或者利用公知的方法进行制造。
工序13：酰胺缩合
化合物(14)可以通过化合物(13)的酰胺缩合反应进行制造。本工序可以用与工序12相同的方法进行。
工序14：脱苄基化
化合物(15)可以通过化合物(14)的脱苄基化进行制造。本工序可以用与工序2相同的方法进行。
工序15：烷基化
化合物(Ib)可以通过化合物(15)的烷基化反应进行制造。本工序可以用与工序3相同的方法进行。
[式中，R2、R3、V、X、A、n、R7、P和虚线部与上述意义相同。]
工序16：脱甲基化
化合物(17)可以通过化合物(16)的脱甲基化反应进行制造。本工序可以用与工序2相同的方法进行。
工序17：烷基化
化合物(18)可以通过化合物(17)的烷基化反应进行制造。本工序可以用与工序3相同的方法进行。
工序18：水解
化合物(19)可以通过化合物(18)的水解反应进行制造。水解反应可以用与工序4相同的方法进行。
工序19：酰胺缩合
化合物(Ic)可以通过化合物(19)的酰胺缩合反应进行制造。本工序可以用与工序5相同的方法进行。
工序20：保护
化合物(20)可以通过使化合物(17)与保护基导入剂在碱的存在下或非存在下，在非活性溶剂中反应来制造。作为保护基导入剂，例如可以为二碳酸二叔丁酯(Boc2O)或氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)等，从T.W.Greene和P.G.Wuts著，“Greene’s Protective Groups inOrganic Synthesis(Fourth Edition)”(John Wiley&Sons，Inc.)中记载的方法中适当地选择使用。例如，导入Boc基作为保护基P时，作为碱，可以使用吡啶、三乙胺等有机胺、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐。作为非活性溶剂，可以使用醚类、腈类、DMF、醇类、DMSO、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等卤代烃类、水或它们的混合物。反应温度优选0℃～加热回流的范围，反应时间优选0.5～72小时。
工序21：水解
化合物(21)可以通过化合物(20)的水解反应进行制造。水解反应可以用与工序4相同的方法进行。
工序22：酰胺缩合
化合物(22)可以通过化合物(21)的酰胺缩合反应进行制造。本工序可以用与工序5相同的方法进行。
工序23：脱保护
化合物(23)可以通过化合物(22)的托品烷环氮原子的保护基的脱保护进行制造。本工序可以用与工序2相同的方法进行。
工序24：烷基化
化合物(Ic)可以通过化合物(23)的烷基化反应进行制造。本工序可以用与工序3相同的方法进行。
[式中，R8表示式：-(CH2)n-C(＝X)-A-R2或-(CH2)n-CH(X)-A-R2或P，R2、R3、V、X、A、n、P和虚线部与上述意义相同。]
工序25：库尔提斯重排(Curtius Rearrangement)
化合物(24)可以通过化合物(19)或化合物(21)的库尔提斯重排反应进行制造。库尔提斯重排反应例如可以如下进行，即，通过将化合物(19)或化合物(21)在活化剂、碱和非活性溶剂的存在下活化后，与叠氮基导入剂反应得到酰基叠氮，转变为异氰酸酯后，在非活性溶剂的存在下或非存在下，用对应的醇处理而进行。作为活化剂，可以使用氯化亚砜、草酰氯或氯甲酸乙酯等。作为碱，可以使用三乙胺、N-乙基二异丙基胺等有机胺。作为叠氮基导入剂，可以使用叠氮化钠、叠氮基三甲基硅烷、叠氮磷酸二苯酯(其中，使用本试剂时无需活化的阶段)等。作为溶剂，可以使用醚类、DMF、卤化碳类、腈类、芳香族烃类、水或它们的混合物，作为对应的醇，例如可以使用甲醇、乙醇、叔丁基醇、苄基醇等。反应温度优选0℃～加热回流的范围，反应时间优选1～168小时。
工序26：脱保护
化合物(25)可以通过化合物(24)的氨基的保护基的脱保护进行制造。本工序可以用与工序2相同的方法进行。
工序27：酰胺缩合
化合物(Id)或化合物(26)可以通过化合物(25)的酰胺缩合反应进行制造。本工序可以用与工序12相同的方法进行。
工序28：脱保护
R8为P时，化合物(27)可以通过化合物(26)的托品烷环氮原子的保护基的脱保护进行制造。本工序可以用与工序2相同的方法进行。
工序29：烷基化
化合物(Id)可以通过化合物(27)的烷基化反应进行制造。烷基化反应可以用与工序3相同的方法进行。
[式中，R8表示式：-(CH2)n-C(＝X)-A-R2或-(CH2)n-CH(X)-A-R2或P，R2、R4、R5、X、A、n和虚线部与上述意义相同，P表示氨基的保护基。]
工序30：酰胺缩合和紧接着的环化
化合物(Ie)或化合物(29)可以通过化合物(6)或化合物(7)或化合物(19)或化合物(21)与化合物(28)的酰胺缩合反应和紧接着的环化反应进行制造。
酰胺缩合反应可以用与工序5相同的方法进行。
紧接着的环化反应例如可以通过在酸催化剂的存在下，在非活性溶剂的存在下或非存在下反应而进行。反应通过加热搅拌或照射微波的方法等进行。作为酸催化剂，可以使用乙酸、甲酸、三氟乙酸等羧酸类、对甲苯磺酸等磺酸类或盐酸、硫酸等无机酸类。作为非活性溶剂，可以使用甲苯、二甲苯等芳香族烃、醚类、氯化烃类、DMF、水或它们的混合物。反应温度优选40～200℃的范围，反应时间优选0.5～48小时。
工序31：脱保护
R8为P时，化合物(30)可以通过化合物(29)的托品烷环氮原子的保护基的脱保护进行制造。本工序可以用与工序2相同的方法进行。
工序32：烷基化
化合物(Ie)可以通过化合物(30)的烷基化反应进行制造。烷基化反应可以用与工序3相同的方法进行。
这样得到的本发明化合物具有优异的T型钙通道拮抗作用，在生物体内也稳定，遗传毒性风险等安全性也高，作为包括人在内的动物用的T型钙通道发挥作用的各种疾病预防治疗药是有用的。作为可以通过T型钙通道拮抗作用预防或治疗的疾病，可举出高血压、心房纤颤、心律失常、心肥大、心衰、肾功能不全、疼痛、癫痫、睡眠障碍、肥胖、癌等。
使用本发明化合物或其盐作为医药品时，可以口服或非口服地给药。用于给药的剂型可以添加赋形剂、粘合剂、缓冲剂、增稠剂、稳定化剂、乳化剂、分散剂、悬浮化剂、防腐剂等作为药学上允许的添加剂，并利用通常的方法进行制剂化。
作为口服给药用制剂，例如可举出片剂(包括糖衣片、薄膜包衣片)、丸剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂(包括软胶囊剂)、糖浆剂、乳剂、悬浮剂等。该口服给药用制剂可以配合在制剂领域中通常使用的添加剂并依照公知的方法进行制造。作为这样的添加剂，例如可举出乳糖、甘露醇、无水磷酸氢钙等赋形剂；羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等粘合剂；淀粉、羧甲基纤维素等崩解剂、硬脂酸镁、滑石等润滑剂等。
非口服的可以作为注射剂、直肠给药制剂、局部给药剂等进行给药，其中优选注射剂。作为注射剂，例如可举出无菌的溶液或悬浮液等。这些注射剂例如通过将本发明化合物或其药学上可允许的盐溶解或悬浮于日本药典注射用水而制造。根据需要可以配合氯化钠等等张剂；磷酸二氢钠、磷酸一氢钠等缓冲剂；助溶剂等。另外，可以制成用时溶解型(粉末填充、冻结干燥)的注射剂，这种情况下，可以添加甘露醇、乳糖等赋形剂并利用通常的方法进行制造。
作为直肠给药制剂，可举出栓剂等。栓剂例如可以将本发明化合物或其药学上可允许的盐溶解或悬浮于可可脂、聚乙二醇等基质后，注入到铸模中成型而制造。另外，也可以将液体或乳霜装入到注入用的容器，制成直肠给药制剂。
局部给药制剂可举出液剂、滴眼剂、乳霜、软膏、凝胶制剂、喷雾剂、粉剂等。液剂可以将本发明化合物或其药学上可允许的盐加入水中，根据需要加入稳定化剂、溶解剂、增稠剂、分散剂、悬浮化剂等而制造。作为该增稠剂，可以使用明胶、透明质酸钠、高分子葡聚糖、海藻酸钠、软骨素硫酸钠等。滴眼剂可以在缓冲剂、pH调节剂、等张剂以外加入防腐剂来制造。乳霜和软膏可以使用水性或油性的基质例如水、液体石蜡、植物油(花生油、蓖麻油等)、聚乙二醇等进行制造。凝胶制剂可以通过公知的方法使用明胶、果胶、卡拉胶、琼脂、黄蓍胶、海藻酸盐、纤维素醚(甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、果胶衍生物、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇和聚乙烯基吡咯烷酮等进行制造。喷雾剂可以将本发明化合物或其药学上可允许的盐溶解或悬浮于水等后，放入喷雾容器而制造。制成粉剂时，可以直接使用本发明化合物或其药学上可允许的盐，也可以与适当的赋形剂混合进行制造。
本发明化合物的成人每1天的给药量可以根据患者的症状、体重、年龄、化合物的种类、给药途径等而变动，在口服给药的情况下，给药量约0.01～1000mg是适当的，优选约0.1～300mg。非口服给药的情况下，将口服给药时的1/10～1/2的量进行给药即可。这些给药量可以根据患者的症状、体重、年龄等而适当地增减。
实施例
以下，举出实施例对本发明进行具体说明，但本发明不限定于此。
参考例1
[(外型)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]乙酸乙酯
将3-乙氧基羰基亚甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(WO2007/079239)(50.3g)溶解于乙醇/水(7:2)(567mL)，加入5％铑氧化铝粉末(12.6g)，氢环境下，在室温下搅拌27小时。用硅藻土过滤不溶物，减压馏去滤液后，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，减压馏去溶剂，得到作为粗产物的标题化合物(51.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.35-4.02(2H，m)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，2.40-2.21(1H，m)，2.21-2.08(2H，m)，2.06-1.83(2H，m)，1.74-1.37(6H，m)，1.46(9H，s)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz).
ESI+APCI-MS Found：m/z 198(M-Boc+2H)+
参考例2
[(外型)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]乙酸
将参考例1的化合物(50.6g)溶解于甲醇(340mL)，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(255mL)，在40℃加温下搅拌1小时。减压馏去甲醇后，将水层用乙醚清洗，加入1mol/L盐酸调节至约pH2，在室温下搅拌1小时。冰冷后，滤取沉淀物，依次用冷水、庚烷进行清洗，得到标题化合物(42.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.36-4.03(2H，m)，2.41-2.16(3H，m)，2.01-1.86(2H，m)，1.72-1.58(4H，m)，1.52-1.27(2H，m)，1.46(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 268(M-H)-
参考例3
[(外型)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]乙酸乙酯盐酸盐
将参考例2的化合物(2.51g)溶解于2mol/L氯化氢乙醇溶液(23mL)，在加热回流下搅拌2小时。减压馏去反应溶剂，得到作为粗产物的标题化合物(2.14g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.77-9.33(2H，m)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，4.09-3.98(2H，m)，2.40-2.19(5H，m)，2.03-1.53(6H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz).
ESI+APCI-MS Found：m/z 198(M+H)+
参考例4
[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]乙酸乙酯
将参考例3的化合物(2.14g)溶解于1,4-二烷(以下，简称为二烷)(37mL)，加入2-氯-N-叔丁基乙酰胺(1.37g)、DBU(3.01mL)，在50℃加温下搅拌17小时。减压馏去反应溶剂后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用1mol/L盐酸萃取，用1mol/L氢氧化钠水溶液将水层调节至pH9～10，用乙酸乙酯再次萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸镁干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱(1～10％甲醇/氯仿)精制所得到的残渣，得到标题化合物(2.45g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.50-7.39(1H，m)，4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，3.14-3.05(2H，m)，2.84(2H，s)，2.22-2.01(3H，m)，2.00-1.80(2H，m)，1.69-1.52(4H，m)，1.40-1.29(2H，m)，1.37(9H，s)，1.26(3H，t，J＝7.1Hz).
ESI+APCI-MS Found：m/z 311(M+H)+
参考例5
[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]乙酸盐酸盐
将参考例4的化合物(2.43g)溶解于乙醇(8mL)，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(4.50mL)，在40℃加温下搅拌1.5小时。向反应溶液中加入浓盐酸(1.49mL)，减压馏去溶剂。将得到的残渣悬浮于乙醇(16mL)中，在室温下搅拌10分钟。过滤沉淀物，用乙醇清洗后，将滤液减压馏去。向得到的残渣中加入乙酸乙酯，在室温下搅拌15分钟后，滤取沉淀物，用乙酸乙酯进行清洗，得到标题化合物(1.96g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.24(1H，brs)，9.47(1H，brs)，8.31-8.15(1H，m)，4.10-3.63(4H，m)，3.33(2H，s)，2.34-2.02(5H，m)，1.98-1.54(4H，m)，1.30(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 283(M+H)+
参考例6
(外型)-3-[(金刚烷-1-基)氨基甲酰基]甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将参考例2的化合物(180mg)溶解于二氯甲烷(2mL)，加入1-金刚烷胺(121mg)、HATU(280mg)后，加入N-乙基二异丙基胺(343μL)，在室温下搅拌1小时。减压馏去反应溶剂，用硅胶柱色谱(1～5％甲醇/氯仿)精制所得到的残渣，得到标题化合物(141mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.07(1H，brs)，4.32-4.02(2H，m)，2.48-2.22(1H，m)，2.16-2.02(3H，m)，2.00-1.82(10H，m)，1.76-1.52(10H，m)，1.46(9H，s)，1.46-1.24(2H，m).
ESI+APCI-MS Found：m/z 403(M+H)+
参考例7
N-(金刚烷-1-基)-2-[(外型)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]乙酰胺盐酸盐
将参考例6的化合物(140mg)溶解于二烷(2mL)，加入4mol/L氯化氢二烷溶液(3mL)，在室温下搅拌1小时。减压馏去反应溶剂，得到作为粗产物的标题化合物(118mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：4.03-3.92(2H，m)，2.41-1.99(18H，m)，1.79-1.61(8H，m).
ESI+APCI-MS Found：m/z 303(M+H)+
参考例8
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将N-[(外型)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯(US2005/80085)(2.30g)溶解于二烷(38mL)，加入2-氯-N-叔丁基乙酰胺(1.51g)、DBU(1.58mL)，在40℃加温下搅拌16小时。减压馏去反应溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱(1～10％甲醇/氯仿)精制所得到的残渣，得到标题化合物(3.26g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.42(1H，brs)，4.61-4.43(1H，m)，3.16-3.07(2H，m)，3.02-2.93(2H，m)，2.84(2H，s)，1.96-1.67(3H，m)，1.60-1.25(6H，m)，1.44(9H，s)，1.37(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 354(M+H)+
参考例9
N-叔丁基-2-[(外型)-3-氨基甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]乙酰胺二盐酸盐
将参考例8的化合物(3.17g)溶解于二烷(18mL)，加入4mol/L氯化氢二烷溶液(33.7mL)，在室温下搅拌2小时。减压馏去反应溶剂，将得到的残渣悬浮于乙酸乙酯中，在室温下搅拌10分钟。滤取沉淀物，用乙酸乙酯清洗，得到标题化合物(2.35g)。
1H-NMR(CD3OD)δ：4.08-4.02(2H，m)，3.74(2H，s)，2.94-2.86(2H，m)，2.36-2.20(3H，m)，2.10-1.95(4H，m)，1.88-1.77(2H，m)，1.36(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 254(M+H)+
参考例10
N-[(外型)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-3-氯-5-氟苯甲酰胺
使用[(外型)-8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基胺(US2002/0165241)(1.20g)和3-氯-5-氟苯甲酸(955mg)，利用与参考例6相同的方法得到标题化合物(1.67g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.52-7.49(1H，m)，7.41-7.19(7H，m)，6.20-6.00(1H，m)，3.53(2H，s)，3.32(2H，dd，J＝6.3，6.3Hz)，3.27-3.17(2H，m)，2.10-1.89(3H，m)，1.69-1.43(6H，m).
ESI+APCI-MS Found：m/z 387(M+H)+
参考例11
N-[(外型)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-3-氯-5-氟苯甲酰胺
将参考例10的化合物(1.54g)溶解于二氯甲烷(25mL)，加入氯甲酸1-氯乙酯(1.08mL)，在加热回流下搅拌7小时。减压馏去反应溶剂后，加入甲醇，在加热回流下搅拌2小时。减压馏去反应溶剂，用硅胶柱色谱(NH硅胶，1～15％甲醇/氯仿)精制所得到的残渣，得到标题化合物(813mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.54-7.48(1H，m)，7.43-7.34(1H，m)，7.26-7.18(1H，m)，6.25-6.07(1H，m)，3.60-3.50(2H，m)，3.30(2H，dd，J＝6.2，6.2Hz)，2.14-1.94(1H，m)，1.86-1.51(6H，m)，1.42-1.26(2H，m).
ESI+APCI-MS Found：m/z 297(M+H)+
参考例12
(外型)-3-(5,6-二氢-1H-[1,4]二英并[2,3-e]苯并咪唑-2-基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将参考例2的化合物(304mg)溶解于乙腈(5mL)，冰冷下，加入2,3-二氢苯并[1,4]二英-5,6-二胺二盐酸盐(284mg)、PyBOP(646mg)后，加入三乙胺(519μL)，在室温下搅拌1.5小时。减压馏去反应溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱(0～10％甲醇/氯仿)精制所得到的残渣，得到粗产物(333mg)。
将得到的粗产物(333mg)溶解于乙酸(3mL)，在90℃加温下搅拌2小时。减压馏去反应溶剂，用硅胶柱色谱(0～12％甲醇/氯仿)精制所得到的残渣，得到标题化合物(302mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.99(1H，d，J＝8.6Hz)，6.79(1H，d，J＝8.6Hz)，4.43-4.27(4H，m)，4.27-4.09(2H，m)，2.81-2.62(2H，m)，2.57-2.36(1H，m)，2.01-1.86(2H，m)，1.71-1.37(6H，m)，1.47(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 400(M+H)+
参考例13
2-[(外型)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-5,6-二氢-1H-[1,4]二英并[2,3-e]苯并咪唑二盐酸盐
将参考例12的化合物(300mg)溶解于二烷(3mL)，加入4mol/L氯化氢二烷溶液(1.88mL)，在室温下搅拌2小时。减压馏去反应溶剂，向得到的残渣中加入乙酸乙酯/乙醚(1:1)，在室温下搅拌10分钟。滤取沉淀物，用乙醚进行清洗，得到标题化合物(230mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.15-8.73(2H，m)，7.20(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06(1H，d，J＝8.8Hz)，4.51-4.33(4H，m)，3.99-3.87(2H，m)，3.02-2.93(2H，m)，2.60-2.38(1H，m)，2.05-1.57(8H，m).
ESI+APCI-MS Found：m/z 300(M+H)+
参考例14
[(内型)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]乙酸甲酯盐酸盐
将[(内型)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]乙酸甲酯(Journal ofMedicinal Chemistry 2009，52，5241.)(43.8g)溶解于THF(577mL)，加入氯甲酸1-氯乙酯(60.4mL)，在加热回流下搅拌1.5小时。减压馏去反应溶剂，加入甲醇(577mL)，在加热回流下搅拌1.5小时。减压馏去反应溶剂后，加入乙酸乙酯，在室温下搅拌。滤取沉淀物，得到标题化合物(42.0g)。
1H-NMR(CD3OD)δ：4.04-3.90(2H，m)，3.67(3H，s)，2.70-2.55(2H，m)，2.47-1.96(7H，m)，1.78-1.63(2H，m).
ESI+APCI-MS Found：m/z 184(M+H)+
参考例15
[(内型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]乙酸甲酯
将参考例14的化合物(35.0g)悬浮于二烷(636mL)，加入2-氯-N-叔丁基乙酰胺(23.8g)、DBU(52.4mL)，在室温下搅拌2天。过滤不溶物，减压馏去滤液后，加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，将溶剂减压馏去。用硅胶柱色谱(NH硅胶，5～20％乙酸乙酯/己烷)精制所得到的残渣，得到标题化合物(41.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.45(1H，brs)，3.67(3H，s)，3.15-3.02(2H，m)，2.82(2H，s)，2.50-2.40(2H，m)，2.36-2.22(1H，m)，2.20-2.05(2H，m)，2.03-1.87(2H，m)，1.73-1.56(2H，m)，1.41-1.27(2H，m)，1.37(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 297(M+H)+
参考例16
[(内型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]乙酸盐酸盐
使用参考例15的化合物(34.7g)，利用与参考例5相同的方法得到标题化合物(35.8g)。
1H-NMR(CD3OD)δ：4.05-3.83(2H，m)，3.74(2H，s)，2.69-2.54(2H，m)，2.54-2.34(3H，m)，2.34-2.05(4H，m)，1.88-1.74(2H，m)，1.36(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 283(M+H)+
参考例17
[(内型)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]乙酸甲酯
将参考例14的化合物(2.08g)溶解于二氯甲烷(20mL)，加入Boc2O(2.48g)、三乙胺(3.96mL)，在室温下搅拌5.5小时。减压馏去反应溶剂，加入1mol/L盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，得到作为粗产物的标题化合物(2.10g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.31-4.05(2H，m)，3.69-3.64(3H，m)，2.54-2.43(2H，m)，2.32-2.11(3H，m)，2.08-1.89(2H，m)，1.77-1.36(4H，m)，1.46(9H，s).
参考例18
[(内型)-8-叔丁氧羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]乙酸
将参考例17的化合物(2.10g)溶解于甲醇(40mL)，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(20mL)，在70℃加温下下搅拌2小时。减压馏去甲醇，将水层用乙醚清洗后，加入1mol/L盐酸调节为酸性，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂，得到标题化合物(2.00g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.34-4.04(2H，m)，2.56-2.46(2H，m)，2.38-2.11(3H，m)，2.07-1.90(2H，m)，1.75-1.58(2H，m)，1.46(9H，s)，1.38-1.21(2H，m).
ESI+APCI-MS Found：m/z 170(M-Boc+2H)+
参考例19
(内型)-3-[(金刚烷-1-基)氨基甲酰基]甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
使用参考例18的化合物(100mg)和1-金刚烷胺(67mg)，通过与参考例6相同的方法得到标题化合物(135mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.06(1H，brs)，4.36-4.00(2H，m)，2.40-1.54(24H，m)，1.46(9H，s)，1.35-1.21(2H，m).
ESI+APCI-MS Found：m/z 303(M-Boc+2H)+
参考例20
N-(金刚烷-1-基)-2-[(内型)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]乙酰胺三氟乙酸盐
将参考例19的化合物(597mg)溶解于二氯甲烷(20mL)，加入三氟乙酸(5.5mL)，在室温下搅拌2小时。减压馏去反应溶剂，得到作为粗产物的标题化合物(498mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：4.03-3.91(2H，m)，2.53-1.92(18H，m)，1.80-1.59(8H，m).
ESI+APCI-MS Found：m/z 303(M+H)+
参考例21
N-(金刚烷-1-基)-2-[(内型)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]乙酰胺盐酸盐
使用参考例19的化合物(135mg)，利用与参考例7相同的方法得到作为粗产物的标题化合物(100mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：4.03-3.91(2H，m)，2.43-1.96(18H，m)，1.78-1.61(8H，m).
ESI+APCI-MS Found：m/z 303(M+H)+
参考例22
N-[(内型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁酯
将参考例16的化合物(1.00g)溶解于叔丁基醇(16mL)，加入三乙胺(1.05mL)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(811μL)，在加热回流下搅拌22小时。减压馏去反应溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱(二醇基硅胶，20～50％乙酸乙酯/己烷)精制所得到的残渣，得到标题化合物(480mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.45(1H，brs)，4.64-4.43(1H，m)，3.18(2H，dd，J＝7.2，7.2Hz)，3.12-3.02(2H，m)，2.83(2H，s)，2.08-1.88(4H，m)，1.85-1.64(3H，m)，1.53-1.30(2H，m)，1.44(9H，s)，1.37(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 354(M+H)+
参考例23
N-叔丁基-2-[(内型)-3-氨基甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]乙酰胺二盐酸盐
使用参考例22的化合物(880mg)，利用与参考例9相同的方法得到作为粗产物的标题化合物(770mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：7.88(1H，brs)，4.03-3.94(2H，m)，3.76-3.69(2H，m)，3.26-3.11(2H，m)，2.59-2.41(2H，m)，2.40-2.16(3H，m)，2.17-2.05(2H，m)，1.46-1.28(2H，m)，1.36(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z254(M+H)+
参考例24
(内型)-3-[(苄氧羰基)氨基]甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将参考例18的化合物(300mg)溶解于苄基醇(5mL)，加入三乙胺(202μL)、DPPA(288μL)，在加热回流下搅拌3小时。追加DPPA(240μL)，在加热回流下进一步搅拌1小时。减压馏去反应溶剂，加入0.5mol/L盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用1mol/L氢氧化钠水溶液、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱(10～60％乙酸乙酯/己烷)精制所得到的残渣，得到标题化合物(216mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.29(5H，m)，5.10(2H，s)，4.84-4.68(1H，m)，4.28-4.06(2H，m)，3.40-3.23(2H，m)，2.24-1.90(4H，m)，1.84-1.68(3H，m)，1.46(9H，s)，1.41-1.27(2H，m).
ESI+APCI-MS Found：m/z 275(M-Boc+2H)+
参考例25
(内型)-3-氨基甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将参考例24的化合物(206mg)溶解于乙醇和乙酸乙酯的1:1混合液(3mL)，加入5％钯碳(53％含水)(66.8mg)，氢环境下，在室温下搅拌14小时。用硅藻土过滤不溶物后，减压馏去反应溶剂，得到标题化合物(128mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.29-4.03(2H，m)，2.75(2H，d，J＝7.7Hz)，2.33-1.52(7H，m)，1.46(9H，s)，1.42-1.30(4H，m).
参考例26
(内型)-3-[(金刚烷-1-羰基)氨基]甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
将参考例25的化合物(128mg)溶解于二氯甲烷(2mL)，加入N-乙基二异丙基胺(111μL)加入后，冰冷下，加入1-金刚烷酰氯化合物(118mg)，在室温下搅拌1小时。减压馏去反应溶剂，用硅胶柱色谱(1～8％甲醇/氯仿)精制所得到的残渣，得到标题化合物(180mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.90-5.54(1H，m)，4.33-3.96(2H，m)，3.56-3.21(2H，m)，2.21-1.90(8H，m)，1.89-1.63(14H，m)，1.46(9H，s)，1.38-1.26(2H，m).
ESI+APCI-MS Found：m/z 437(M+Cl)-
参考例27
N-[(内型)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基金刚烷-1-甲酰胺盐酸盐
使用参考例26的化合物(180mg)，利用与参考例7相同的方法得到作为粗产物的标题化合物(120mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：4.03-3.89(2H，m)，3.35(2H，d，J＝8.4Hz)，2.32-1.93(10H，m)，1.92-1.66(14H，m).
ESI+APCI-MS Found：m/z 303(M+H)+
参考例28
(内型)-3-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
使用参考例18的化合物(1.00g)和2,3-二氨基甲苯(499mg)，利用与参考例12相同的方法得到标题化合物(760mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.47-7.29(1H，m)，7.19-7.06(1H，m)，7.06-6.96(1H，m)，4.39-4.00(2H，m)，3.20-2.92(2H，m)，2.57(3H，s)，2.40-1.19(9H，m)，1.45(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 356(M+H)+
参考例29
2-[(内型)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-4-甲基-1H-苯并咪唑
将参考例28的化合物(760mg)溶解于乙醇(10mL)，分3次加入2mol/L氯化氢乙醇溶液(10mL)，在室温下彻夜搅拌。减压馏去反应溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯清洗，减压馏去水层。用硅胶柱色谱(NH硅胶，11～17％甲醇/氯仿)精制所得到的残渣，得到标题化合物(476mg)。
1H-NMR(D2O)δ：7.49-7.40(1H，m)，7.27-7.17(1H，m)，7.17-7.05(1H，m)，3.78-3.65(2H，m)，3.19-3.07(2H，m)，2.54(3H，s)，2.53-2.35(1H，m)，2.19-1.96(6H，m)，1.60-1.47(2H，m).
ESI+APCI-MS Found：m/z 256(M+H)+
实施例1
2-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-N-(3-氯苯基)乙酰胺
将参考例5的化合物(100mg)溶解于二氯甲烷(1mL)，加入3-氯苯胺(40mg)、HATU(131mg)后，加入三乙胺(131μL)，在室温下搅拌14小时。用NH硅胶过滤反应溶液，用氯仿清洗，减压馏去滤液。用硅胶柱色谱(2～8％甲醇/氯仿)精制所得到的残渣，得到标题化合物(91mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.70-7.32(4H，m)，7.29-7.18(1H，m)，7.12-7.02(1H，m)，3.17-3.07(2H，m)，2.87(2H，s)，2.28-2.18(3H，m)，1.98-1.84(2H，m)，1.75-1.57(4H，m)，1.42-1.34(2H，m)，1.37(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 392(M+H)+
将使用对应的原料、通过与实施例1相同的方法制造的实施例化合物2和3示于表1。
[表1]
实施例4
N-(金刚烷-1-基)-2-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]乙酰胺
将参考例7的化合物(100mg)溶解于二烷(2mL)，加入2-氯-N-叔丁基乙酰胺(53mg)、DBU(220μL)，在60℃加温下搅拌4小时。减压馏去反应溶剂，用硅胶柱色谱(0～8％甲醇/氯仿)精制所得到的残渣，得到标题化合物(86mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.44(1H，brs)，5.06(1H，brs)，3.14-3.03(2H，m)，2.84(2H，s)，2.23-1.79(14H，m)，1.71-1.55(10H，m)，1.39-1.23(2H，m)，1.37(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 416(M+H)+
将使用对应的原料、利用与实施例4相同的方法制造的实施例化合物5～10示于表2和表3。
[表2]
[表3]
实施例11
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基苯并呋喃-3-甲酰胺
将参考例9的化合物(85mg)悬浮于二氯甲烷(1mL)，加入1-苯并呋喃-3-羧酸(47mg)、HATU(109mg)后，加入三乙胺(131μL)，在室温下搅拌18.5小时。向反应溶液中加入水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱(NH硅胶，25～65％乙酸乙酯/己烷)精制所得到的残渣，得到标题化合物(57mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.11(1H，s)，7.90-7.83(1H，m)，7.58-7.52(1H，m)，7.45-7.32(3H，m)，6.04-5.94(1H，m)，3.37(2H，dd，J＝6.5，6.5Hz)，3.20-3.12(2H，m)，2.86(2H，s)，2.06-1.85(3H，m)，1.73-1.53(4H，m)，1.51-1.37(2H，m)，1.36(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 398(M+H)+
将使用对应的原料、利用与实施例11相同的方法制造的实施例化合物12～99示于表4～表31。
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
实施例100
N-[(外型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺
将实施例35的化合物(50mg)溶解于乙腈(1mL)，加入碳酸铯(95mg)、碘甲烷(13μL)，在室温下搅拌3小时。向反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，将有机层用饱和食盐水清洗，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱(NH硅胶，5～40％乙酸乙酯/己烷)精制所得到的残渣，得到标题化合物(40mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.94-7.92(1H，m)，7.61(1H，s)，7.44(1H，brs)，7.37-7.20(2H，m)，5.91-5.76(1H，m)，3.82(3H，s)，3.36(2H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，3.18-3.12(2H，m)，2.85(2H，s)，2.05-1.82(3H，m)，1.71-1.35(6H，m)，1.36(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 445(M+H)+
将使用对应的原料、利用与实施例100相同的方法制造的实施例化合物101～103示于表32。
[表32]
实施例104
3-氯-5-氟-N-{(外型)-8-[(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)氨基甲酰基]甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}甲基苯甲酰胺
将参考例11的化合物(100mg)溶解于二烷(3mL)，加入2-氯-N-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)乙酰胺(61mg)、DBU(126μL)，在40℃加温下搅拌4小时。减压馏去反应溶剂，用硅胶柱色谱(0～15％甲醇/氯仿)精制所得到的残渣，得到标题化合物(83mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.70(1H，brs)，7.52-7.47(1H，m)，7.41-7.34(1H，m)，7.29-7.19(1H，m)，6.14-6.02(1H，m)，3.40-3.35(2H，m)，3.38(3H，s)，3.31(2H，dd，J＝6.3，6.3Hz)，3.21-3.10(2H，m)，2.87(2H，s)，2.01-1.84(3H，m)，1.68-1.50(4H，m)，1.50-1.39(2H，m)，1.36(6H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 440(M+H)+
将使用对应的原料、利用与实施例104相同的方法制造的实施例化合物105～119示于表33～表38。
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
实施例120
N-叔丁基-2-[(外型)-3-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]乙酰胺
将参考例5的化合物(150mg)溶解于乙腈(2mL)，加入2,3-二氨基甲苯(60mg)、PyBOP(269mg)后，加入三乙胺(262μL)，在室温下搅拌16小时。减压馏去反应溶剂，加入水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱(0～15％甲醇/氯仿)精制所得到的残渣，得到粗产物。
将得到的粗产物溶解于乙酸(2mL)，在80℃加温下搅拌4小时。减压馏去反应溶剂，加入1mol/L盐酸，用氯仿清洗。向水层中加入10％氢氧化钠水溶液而调节至pH10～11，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱(0～10％甲醇/氯仿)精制所得到的残渣，得到标题化合物(118mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.25(1H，brs)，7.65-7.18(2H，m)，7.17-7.08(1H，m)，7.06-6.98(1H，m)，3.14-3.06(2H，m)，2.85(2H，s)，2.76(2H，d，J＝7.1Hz)，2.70-2.48(3H，m)，2.31-2.10(1H，m)，1.92-1.82(2H，m)，1.71-1.52(4H，m)，1.52-1.23(2H，m)，1.37(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 369(M+H)+
将使用对应的原料、利用与实施例120相同的方法制造的实施例化合物121和122示于表39。
[表39]
实施例123
N-叔丁基-2-[(外型)-3-(5,6-二氢-1H-[1,4]二英并[2,3-e]苯并咪唑-2-基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]乙酰胺
将参考例13的化合物(230mg)溶解于二烷(3mL)，加入2-氯-N-(2-甲氧基-1,1-二甲基乙基)乙酰胺(97mg)、DBU(296μL)，在40℃加温下搅拌4小时后，在50℃加温下进一步搅拌4小时。减压馏去反应溶剂，用硅胶柱色谱(2～20％甲醇/氯仿)精制所得到的残渣，得到标题化合物(203mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.15-8.92(1H，m)，7.44(1H，brs)，7.21-6.74(2H，m)，4.45-4.27(4H，m)，3.13-3.04(2H，m)，2.85(2H，s)，2.72(2H，d，J＝7.1Hz)，2.31-2.07(1H，m)，1.94-1.78(2H，m)，1.67-1.38(6H，m)，1.36(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 413(M+H)+
将使用对应的原料、利用与实施例123相同的方法制造的实施例化合物124和125示于表40。
[表40]
实施例126
2-[(内型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-N-(2-氧杂金刚烷-1-基)乙酰胺
将参考例16的化合物(4.08g)悬浮于乙腈(51mL)，加入1-氧杂金刚烷胺(2.31g)、PyBOP(7.33g)后，冰冷下，加入三乙胺(8.93mL)，在室温下搅拌2.5小时。减压馏去反应溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。向得到的残渣中加入乙腈，在室温下搅拌后，滤取沉淀物，用乙腈清洗，得到标题化合物(4.54g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.46(1H，brs)，5.62-5.45(1H，m)，4.30-4.13(1H，m)，3.14-3.02(2H，m)，2.82(2H，s)，2.42-2.05(9H，m)，2.06-1.52(12H，m)，1.43-1.30(2H，m)，1.36(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 418(M+H)+
实施例127
2-[(内型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-N-(2,2-二甲基丙基)乙酰胺
使用参考例16的化合物(100mg)和新戊胺(57mg)，利用与实施例126相同的方法得到标题化合物(23mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.45(1H，brs)，5.46-5.34(1H，m)，3.14-3.04(4H，m)，2.82(2H，s)，2.39-2.27(3H，m)，2.23-2.06(2H，m)，2.06-1.88(2H，m)，1.69-1.55(2H，m)，1.42-1.32(2H，m)，1.37(9H，s)，0.91(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 352(M+H)+
实施例128
N-(金刚烷-1-基)-2-{(内型)-8-[2-羟基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基}乙酰胺
将参考例20的化合物(150mg)溶解于乙腈和水的1:1混合液(2mL)，加入1,2-环氧-3-(2-甲氧基苯氧基)丙烷(65mg)、碳酸钾(124mg)，在70℃加温下搅拌4小时后，利用微波反应装置在140℃下加热10分钟。减压馏去反应溶剂，加入水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱(NH硅胶，2～5％甲醇/氯仿)精制所得到的残渣，得到标题化合物(50mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.02-6.83(4H，m)，5.04(1H，brs)，4.12-3.93(4H，m)，3.85(3H，s)，3.25-3.12(2H，m)，2.63(1H，dd，J＝12.7，3.9Hz)，2.47-1.49(25H，m)，1.39-1.24(2H，m).
ESI+APCI-MS Found：m/z 483(M+H)+
实施例129
N-(金刚烷-1-基)-2-[(内型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]乙酰胺
将参考例21的化合物(100mg)悬浮于二烷(3mL)，加入2-氯-N-叔丁基乙酰胺(53mg)、DBU(220μL)，在室温下搅拌14小时。减压馏去反应溶剂，用硅胶柱色谱(3～8％甲醇/氯仿)精制所得到的残渣，得到标题化合物(90mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.46(1H，brs)，5.06(1H，brs)，3.12-3.04(2H，m)，2.81(2H，s)，2.33-2.03(7H，m)，2.02-1.89(7H，m)，1.72-1.56(10H，m)，1.37-1.29(2H，m)，1.37(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 416(M+H)+
将使用对应的原料、利用与实施例129相同的方法制造的实施例化合物130和131示于表41。
[表41]
实施例132
N-[(内型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-3-氯-5-甲氧基苯甲酰胺
将参考例23的化合物(70mg)悬浮于二氯甲烷(1mL)，加入3-氯-5-甲氧基苯甲酸(44mg)、HATU(90mg)后，加入三乙胺(108μL)，在室温下搅拌4小时。向反应溶液中加入1mol/L盐酸，用氯仿清洗后，将水层用2mol/L氢氧化钠水溶液调节为碱性，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱(NH硅胶，25～50％乙酸乙酯/己烷)精制所得到的残渣，得到标题化合物(54mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.43(1H，brs)，7.30-7.20(2H，m)，7.05-6.99(1H，m)，6.12-6.00(1H，m)，3.84(3H，s)，3.59-3.46(2H，m)，3.15-3.06(2H，m)，2.86(2H，s)，2.14-1.87(5H，m)，1.87-1.73(2H，m)，1.55-1.43(2H，m)，1.37(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 422(M+H)+
将使用对应的原料、利用与实施例132相同的方法制造的实施例化合物133～143示于表42～表45。
[表42]
[表43]
[表44]
[表45]
实施例144
N-[(内型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基金刚烷-1-甲酰胺
使用参考例27的化合物(120mg)，利用与实施例129相同的方法得到标题化合物(105mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.45(1H，brs)，5.71-5.60(1H，m)，3.36-3.28(2H，m)，3.16-2.99(2H，m)，2.84(2H，s)，2.13-1.89(7H，m)，1.88-1.63(15H，m)，1.44-1.34(2H，m)，1.36(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 416(M+H)+
实施例145
N-叔丁基-2-[(内型)-3-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]乙酰胺
将参考例16的化合物(500mg)悬浮于乙腈(6mL)，加入1,2-二氨基-3-甲氧基苯二盐酸盐(348mg)后，冰冷下，加入PyBOP(898mg)、三乙胺(929μL)，在室温下搅拌4小时。减压馏去反应溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱(0～15％甲醇/乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到粗产物。
将得到的粗产物溶解于乙酸(6mL)，在80℃加温下搅拌4小时。减压馏去反应溶剂，加入1mol/L盐酸，用氯仿清洗。向水层加入10％氢氧化钠水溶液而调节至pH10～11，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱(0～15％甲醇/氯仿)精制所得到的残渣，得到标题化合物(426mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.43(1H，brs)，7.37-6.95(2H，m)，6.73-6.64(1H，m)，4.04-3.92(3H，m)，3.17-3.06(2H，m)，3.03(2H，d，J＝8.4Hz)，2.84(2H，s)，2.54-2.33(1H，m)，2.21-1.93(4H，m)，1.88-1.70(2H，m)，1.51-1.40(2H，m)，1.35(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 385(M+H)+
将使用对应的原料、利用与实施例145相同的方法制造的实施例化合物146～148示于表46。
[表46]
实施例149
N-叔丁基-2-[(内型)-3-(5,6-二氢-1H-[1,4]二英并[2,3-e]苯并咪唑-2-基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]乙酰胺二盐酸盐
将参考例16的化合物(150mg)悬浮于乙腈(2mL)，加入2,3-二氢苯并[1,4]二英-5,6-二胺二盐酸盐(118mg)、PyBOP(269mg)后，加入三乙胺(279μL)，在室温下搅拌1.5小时。减压馏去反应溶剂，加入水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱(0～10％甲醇/氯仿)精制所得到的残渣，得到粗产物。
将得到的粗产物溶解于乙酸(2mL)，在80℃加温下搅拌4小时。减压馏去反应溶剂，加入1mol/L盐酸，用氯仿清洗后，用2mol/L氢氧化钠水溶液将水层调节至pH10～11，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱(0～10％甲醇/氯仿)精制所得到的残渣，得到粗产物。
向得到的粗产物中加入2mol/L氯化氢乙醇溶液(2mL)，在室温下搅拌15分钟。减压馏去反应溶剂，加入乙酸乙酯，在室温下搅拌。滤取沉淀物，用乙酸乙酯进行清洗，得到标题化合物(76mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.66(1H，brs)，8.46-8.26(1H，m)，7.20(1H，d，J＝8.6Hz)，7.06(1H，d，J＝8.6Hz)，4.52-4.42(2H，m)，4.42-4.32(2H，m)，3.94-3.82(2H，m)，3.78-3.69(2H，m)，3.42-3.28(2H，m)，2.61-2.39(3H，m)，2.32-2.14(4H，m)，1.77-1.52(2H，m)，1.30(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 413(M+H)+
实施例150
1-(2-甲氧基苯氧基)-3-[(内型)-3-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]丙烷-2-醇
将参考例29的化合物(70mg)溶解于乙醇(2mL)，加入1,2-环氧-3-(2-甲氧基苯氧基)丙烷(49mg)，在室温下搅拌69小时。减压馏去反应溶剂，用硅胶柱色谱(NH硅胶，50～100％乙酸乙酯/己烷、5～20％甲醇/氯仿)精制所得到的残渣，得到标题化合物(108mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.14-8.83(1H，m)，7.65-6.80(7H，m)，4.10-3.92(3H，m)，3.84(3H，s)，3.28-3.13(2H，m)，3.04(2H，d，J＝8.6Hz)，2.75-2.26(6H，m)，2.24-1.91(4H，m)，1.90-1.66(2H，m)，1.49-1.30(2H，m).
ESI+APCI-MS Found：m/z 436(M+H)+
实施例151
N-叔丁基-3-[(内型)-3-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]丙酰胺
将参考例29的化合物(180mg)溶解于乙腈(4mL)，加入3-溴-N-叔丁基丙酰胺(154mg)、碳酸钾(107mg)后，加入水(2mL)，在80℃加温下搅拌24小时。向反应溶液中加入水，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱(NH硅胶，5～22％甲醇/氯仿)精制所得到的残渣，得到标题化合物(270mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.96-9.22(1H，m)，8.79(1H，brs)，7.60-7.19(1H，m)，7.18-7.06(1H，m)，7.06-6.99(1H，m)，3.32-3.17(2H，m)，3.08(2H，d，J＝8.6Hz)，2.70-2.34(4H，m)，2.56(2H，t，J＝5.8Hz)，2.22(2H，t，J＝5.8Hz)，2.16-1.93(4H，m)，1.93-1.63(2H，m)，1.58-1.41(2H，m)，1.33(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 383(M+H)+
实施例152
2-[(内型)-8-(叔丁基氨基甲酰基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-N-(2-氧杂金刚烷-1-基)乙酰胺盐酸盐
将实施例126的化合物(811mg)溶解于乙醇和氯仿的1:1混合液(8mL)中，加入2mol/L氯化氢乙醇溶液(3.9mL)，在室温下搅拌30分钟。减压馏去反应溶剂，加入乙腈，在室温下搅拌。滤取沉淀物，用乙腈进行清洗，得到标题化合物(803mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：8.04(1H，brs)，4.20-4.09(1H，m)，4.00-3.63(4H，m)，2.52-2.09(13H，m)，2.06-1.59(10H，m)，1.36(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 418(M+H)+
将使用对应的原料、利用与实施例152相同的方法制造的实施例化合物153～155示于表47。
[表47]
将使用对应的原料、利用与实施例11相同的方法制造的实施例化合物156～166示于表48～表51。
[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
将使用对应的原料、利用与实施例120相同的方法制造的实施例化合物167～171示于表52。
[表52]
将使用对应的原料、利用与实施例149相同的方法制造的实施例化合物172、173示于表53。
[表53]
实施例175
N-叔丁基-N’-{2-[(外型)-3-(5,6-二氢-1H-[1,4]二英并[2,3-e]苯并咪唑-2-基)甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]乙基}脲
使用2-[(外型)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]甲基-5,6-二氢-1H-[1,4]二英并[2,3-e]苯并咪唑(122mg)，利用与实施例123相同的方法得到标题化合物(40mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，6.71(1H，d，J＝8.8Hz)，4.32-4.37(2H，m)，4.24-4.29(2H，m)，3.22-3.27(2H，m)，3.17(2H，t，J＝6.8Hz)，2.68(2H，d，J＝7.3Hz)，2.46(2H，t，J＝6.8Hz)，2.15-2.32(1H，m)，1.90-2.00(2H，m)，1.39-1.69(6H，m)，1.28(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 442(M+H)+
试验例1
对于本发明的代表性的化合物，通过下述的试验例，针对对T型钙通道(Cav3.2)的拮抗作用进行试验。在各试验中，使用稳定表达人T型钙通道(人Cav3.2)的人胎儿肾脏细胞(HEK293细胞)。
将稳定表达了人Cav3.2的HEK293细胞在37℃在加入了10％(v/v)胎牛血清(FBS)、青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)、G418(250μg/mL)的Alpha-MEM中培养。细胞在培养液中悬浮，接种到96孔板后，培养48小时。除去培养液，换成加入了5％(v/v)FBS、氯化钙(0.5mmol/L)、L-谷氨酰胺(2mmol/L)、L-丙氨酸(8.9ng/mL)、L-天冬酰胺(13.2ng/mL)、L-天冬氨酸(1.33ng/mL)、L-谷氨酸(14.7ng/mL)、甘氨酸(7.5ng/mL)、L-脯氨酸(11.5ng/mL)、L-丝氨酸(10.5ng/mL)、青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)的S-MEM，进一步培养24小时。再次除去培养液，用保温在37℃的分析缓冲液(140mmol/L氯化钠、5mmol/L氯化钾、0.5mmol/L氯化镁、0.5mmol/L氯化钙、10mmol/L葡萄糖、0.4mmol/L硫酸镁、10mmol/L HEPES、250μmol/L苯磺唑酮，pH7.4)清洗后，加入使作为荧光Ca2+指示剂的Fura2-AM溶解成5μM的分析缓冲液，在37℃静置30分钟。除去溶解有Fura2的分析缓冲液，用分析缓冲液清洗后，加入添加了试验化合物的分析缓冲液，静置15分钟。将板设置在荧光测定装置(Flex Station II，Molecular Devices公司)中，测定20秒基线后，对添加加入有100mmol/L氯化钙的分析缓冲液时诱导的细胞内钙浓度的变化进行测定(340nm、380nm激发、510nm检测)，算出由各波长得到的荧光强度比。
应予说明，对于试验化合物溶液，将各试验化合物以成为10mmol/L的方式溶解于DMSO后，利用分析缓冲液进行制备以使其成为设定浓度。对照溶液使用DMSO来代替试验化合物。
对于试验化合物的抑制活性值(％)而言，用测定开始后45～50秒时的荧光强度比的平均值减去测定开始后0～20秒的荧光强度比的平均值，将在对照溶液中的值作为Cav3.2的最大活性并与试验化合物存在下的活性进行比较，由此进行计算。
IC50值的计算：分别测定0.3、0.5、1、3、5、10和30μmol/L的浓度时的被试验化合物的抑制活性，使用AssayExplorer(symyx公司)的曲线拟合式(Model 08：sigmoidalinhibition curve)算出IC50值。
曲线拟合式(Model08：Sigmoidal Inhibition Curve，Vmax+Y2to Y2)
Y＝Vmax×(1-(Xn/(Kn+Xn)))+Y2
·X＝浓度
·Y＝％抑制值
·％抑制值＝(RFU(化合物)-RFU(LC))/(RFU(HC)-RFU(LC))
HC：对照溶液处理后的含Ca2+分析缓冲液添加后25～30秒(测定开始后45～50秒)的RFU值的平均
LC：对照溶液处理后的不含Ca2+分析缓冲液添加后25～30秒钟(测定开始后45～50秒钟)的RFU值的平均
式中的RFU表示相对的荧光强度(Relative Fluorescence Unit)。
将试验结果示于表54、55。
[表54]
实施例 IC50(μM) 实施例 IC50(μM)
1 0.068 59 0.061
3 0.069 60 0.078
4 0.082 65 0.099
11 0.003 67 0.042
16 0.047 69 0.051
18 0.073 71 0.064
19 0.048 72 0.055
23 0.203 74 0.101
24 0.078 77 0.022
27 0.094 78 0.044
28 0.065 79 0.045
31 0.073 81 0.093
32 0.098 84 0.010
36 0.049 85 0.015
37 0.067 86 0.091
45 0.103 95 0.088
52 0.048 96 0.058
53 0.049 100 0.085
54 0.020 104 0.013
55 0.036 107 0.049
56 0.034 109 0.094
[表55]
实施例 IC50(μM) 实施例 IC50(μM)
112 0.093 127 0.073
113 0.039 129 0.066
114 0.070 131 0.049
115 0.063 144 0.044
118 0.078 145 0.098
120 0.059 147 0.083
122 0.138 154 0.078
124 0.096 160 0.049
本申请发明的化合物与具有哌啶结构的T型钙通道拮抗剂相比，在遗传毒性风险等方面具有高安全性。通过下述试验例显示上述结论。
试验例2回复突变试验(Ames试验)
本发明化合物的遗传毒性的有无通过使用细菌的回复突变试验(Ames试验)进行研究。试验使用鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)TA98和TA100这2种菌株，利用预培养法对代谢活化系统的非存在下(S9mix(-))和存在下(S9mix(+))进行实施。化合物溶解于二甲基亚砜(DMSO)，制备试验液。阴性对照使用作为溶剂的DMSO。阳性对照在S9mix(-)时使用2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺(AF-2)，以及在S9mix(+)时使用2-氨基蒽(2-AA)。
向灭菌后的试验管中装入试验液0.1mL，接下来在S9mix(-)的情况下添加0.1mol/L钠·磷酸缓冲液(PH7.4)0.5mL，在S9mix(+)的情况下添加0.5mL的大鼠肝S9mix。此外，添加之前培养的试验菌株悬浮液0.1mL后，在37℃下振荡培养(预培养)20分钟。预培养结束后，添加2mL的顶层琼脂(分别以0.05mM的浓度含有组氨酸和生物素的软琼脂)，以不起泡沫的方式混合。其后，将试验管的内容物在最少葡萄糖琼脂培养基板上层叠，同样地扩展。板在恒温器中以37℃培养48小时。培养结束后，使用菌落计数器测量在板上繁殖的回复突变菌落数。对于判定，将回复突变菌落数增加到阴性对照的菌落数的2倍以上，且确认了浓度依赖性的情况设为阳性。
应予说明，为了比较而用下述的方法合成具有哌啶结构的对象化合物1～3，同样地利用遗传毒性试验进行评价。
[式中，R4、R5与上述意义相同]
参考例30
N-叔丁基-2-[4-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基哌啶-1-基]乙酰胺(对照化合物1)
将[1-(叔丁基氨基甲酰基)甲基哌啶-4-基]乙酸盐酸盐(1.50g)悬浮于乙腈(20mL)中，加入2,3-二氨基甲苯(657mg)、PyBOP(2.93g)后，加入三乙胺(3.03mL)，在室温下搅拌5小时。减压馏去反应溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱(0～10％甲醇/乙酸乙酯)精制所得到的残渣，得到粗产物。
将得到的粗产物溶解于乙酸(14mL)，在80℃加温下搅拌4小时。减压馏去反应溶剂，加入1mol/L盐酸，用氯仿清洗后，用2mol/L氢氧化钠水溶液将水层调节至pH10～11，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压馏去溶剂。用硅胶柱色谱(0～11％甲醇/氯仿)精制所得到的残渣，得到标题化合物(1.25g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37(1H，d，J＝7.9Hz)，7.16-6.98(3H，m)，2.86-2.70(6H，m)，2.57(3H，s)，2.12-1.98(2H，m)，1.94-1.76(1H，m)，1.73-1.58(2H，m)，1.40-1.19(2H，m)，1.35(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 343(M+H)+
参考例31
N-叔丁基-2-[4-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基哌啶-1-基]乙酰胺(对照化合物2)
使用对应的原料，利用与参考例31相同的方法得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.23-7.00(3H，m)，6.72-6.63(1H，m)，3.96(3H，s)，2.84(2H，s)，2.84-2.72(4H，m)，2.14-2.02(2H，m)，1.98-1.78(1H，m)，1.76-1.64(2H，m)，1.42-1.24(2H，m)，1.35(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 359(M+H)+
参考例32
N-叔丁基-2-[4-(5,6-二氢-1H-[1,4]二英并[2,3-e]苯并咪唑-2-基)甲基哌啶-1-基]乙酰胺二盐酸盐(对照化合物3)
使用[1-(叔丁基氨基甲酰基)甲基哌啶-4-基]乙酸盐酸盐(5.10g)和2,3-二氢苯并[1,4]二英-5,6-二胺二盐酸盐(4.37g)，利用与实施例149相同的方法得到标题化合物(3.90g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.62(1H，brs)，8.24(1H，brs)，7.15(1H，d，J＝9.2Hz)，6.98(1H，d，J＝9.2Hz)，4.46-4.30(4H，m)，3.76(2H，brs)，3.43-2.88(6H，m)，2.20-1.98(1H，m)，1.85-1.48(4H，m)，1.27(9H，s).
ESI+APCI-MS Found：m/z 387(M+H)+
将得到的结果示于下述表56。
[表56]

Claims (15)

1.下述的通式(I)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，
式中，R1表示-NH(C＝O)-V-R3、-(C＝O)NH-V-R3或下式：
V表示单键、亚甲基或-C(CH3)2O-，
R3表示可以具有取代基的C3-6烷基、桥环式烃基、稠合多环式烃基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂环式基团，
R4和R5相同或不同，表示氢原子、卤素原子、氰基、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的C1-6烷氧基，或者R4和R5可以一起形成可以具有取代基的非芳香族杂环，
R2表示酰基、可以具有取代基的C1-6烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂环式基团，
X表示氢原子、氧原子、羟基、甲基或亚甲基，
A表示-NR6-、-NHCONH-、-O-CH2-或-S-CH2-，
R6表示氢原子或可以具有取代基的C1-6烷基，或者R6和R2可以一起形成可具有取代基的非芳香族杂环，
n表示亚甲基链的数量，为0、1或2的整数，虚线部表示单键或双键，
其中，A为-O-CH2-或-S-CH2-时，R2为可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂环式基团。
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，其中，V为单键或亚甲基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，其中，V为单键。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为C3-6烷基、金刚烷基、降金刚烷基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂芳基，其中，芳基或杂芳基上的取代基为选自直链状或支链状的C1-6烷基、C3-6环状烷基、卤素原子、氰基、羟基和C1-6烷氧基中的1～3个。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为金刚烷基、苯基、苯并呋喃基、吲哚基、吡唑基、唑基或噻唑基，其中，苯基或上述杂芳基上的取代基为选自直链状或支链状的C1-6烷基、C3-6环状烷基、卤素原子、氰基、羟基和C1-6烷氧基中的1～3个。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，其中，R3为金刚烷基，无取代或被1～2个卤素原子、甲基、乙基、环丙基、甲氧基或氰基取代的苯基，无取代或被1～2个卤素原子、甲基、乙基、环丙基、甲氧基或氰基取代的苯并呋喃基，无取代或被1～2个卤素原子、甲基、乙基、环丙基、甲氧基或氰基取代的吲哚基，无取代或被1～2个卤素原子、甲基、乙基、环丙基、甲氧基或氰基取代的吡唑基，无取代或被1～2个卤素原子、甲基、乙基、环丙基、甲氧基或氰基取代的唑基，或者无取代或被1～2个卤素原子、甲基、乙基、环丙基、甲氧基或氰基取代的噻唑基。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，其中，R2为可以取代有选自卤素原子、氰基、羟基和C1-6烷氧基中的1～3个的直链状或支链状C1-6烷基，或者可以取代有选自卤素原子、氰基、羟基和C1-6烷氧基中的1～3个的环状C3-6烷基。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，其中，X为氧原子。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，其中，A为-NR6-，R6为氢原子或甲基。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，其中，n为1。
11.一种医药品，含有权利要求1～10中任一项所述的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物。
12.一种医药组合物，含有权利要求1～10中任一项所述的通式(I)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，以及药学上允许的载体。
13.权利要求1～10中任一项所述的通式(I)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物在制造T型钙通道发挥作用的疾病的预防治疗药中的应用。
14.权利要求1～10中任一项所述的通式(I)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，用于预防或治疗T型钙通道发挥作用的疾病。
15.T型钙通道发挥作用的疾病的预防或治疗方法，其特征在于，给予权利要求1～10中任一项所述的通式(I)表示的化合物、其药学上允许的盐的有效量。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109422740A (zh) * 2017-08-27 2019-03-05 中南民族大学 一类莨菪烷型生物碱及其合成方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0416521A1 (en) * 1989-09-05 1991-03-13 G.D. Searle & Co. N-Benzyltropaneamides
FR2789681A1 (fr) * 1999-02-12 2000-08-18 Pf Medicament Nouveaux derives du 8-[(1,4)-benzodioxane-2-ylmethyl]-8- azabicyclo[3,2]octane-3-alkyl urees ou imidazolidinones, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique pour traiter les maladies neurodegeneratives
CN1503793A (zh) * 2001-02-23 2004-06-09 N-取代的非芳基-杂环nmda/nr2b拮抗剂
WO2007002361A2 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidine t-type calcium channel antagonists
CN101351465A (zh) * 2005-10-31 2009-01-21 先灵公司 作为伤害感受肽受体配体的3-单取代托烷衍生物
CN102015658A (zh) * 2008-04-25 2011-04-13 埃科特莱茵药品有限公司 苯并咪唑衍生物
CN102906074A (zh) * 2010-05-24 2013-01-30 东亚荣养株式会社 稠合咪唑衍生物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9201749D0 (en) * 1992-01-28 1992-03-11 Smithkline Beecham Plc Medicaments
JP2004537526A (ja) * 2001-06-12 2004-12-16 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 片頭痛の治療又は予防用ｎｒ２ｂ受容体拮抗薬
US20050070537A1 (en) 2002-10-10 2005-03-31 Chris Rundfeldt Use of dihydroimidazolones for the treatment of dogs
KR100610731B1 (ko) 2004-02-24 2006-08-09 한국과학기술연구원 Ｔ-형 칼슘 채널 차단제로서 유용한 ３,４-디히드로퀴나졸린유도체 및 그의 제조 방법
AU2006223469A1 (en) 2005-03-09 2006-09-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone T-type calcium channel antagonists
CN101212974A (zh) 2005-06-29 2008-07-02 默克公司 4-氟-哌啶t-型钙通道拮抗剂
AU2006331656B2 (en) 2005-12-22 2012-08-09 Icagen, Inc. Calcium channel antagonists
US20070197523A1 (en) 2005-12-22 2007-08-23 Icagen, Inc. Calcium channel antagonists
AU2007238755B2 (en) 2006-04-12 2012-07-12 Merck Sharp & Dohme Llc Pyridyl amide T-type calcium channel antagonists
US20090286806A1 (en) 2006-04-17 2009-11-19 Hassan Pajouhesh Isoxazole derivatives as calcium channel blockers
AU2008244576A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-substituted indole derivatives as calcium channel blockers
US20090270413A1 (en) 2008-04-28 2009-10-29 Galemmo Jr Robert Di-t-butylphenyl piperazines as calcium channel blockers
US20090298834A1 (en) 2008-06-02 2009-12-03 Hassan Pajouhesh 4-(aminomethyl)cyclohexanamine derivatives as calcium channel blockers
EP2331522B1 (en) 2008-08-01 2013-09-18 Purdue Pharma LP Tetrahydropyridinyl and dihydropyrrolyl compounds and the use thereof
US8629149B2 (en) 2009-09-04 2014-01-14 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Oxopiperazine derivatives for the treatment of pain and epilepsy
US9000186B2 (en) 2011-02-01 2015-04-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Ring-fused heterocyclic derivative
WO2013148640A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl methyl piperidine t-type calcium channel antagonists

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0416521A1 (en) * 1989-09-05 1991-03-13 G.D. Searle & Co. N-Benzyltropaneamides
FR2789681A1 (fr) * 1999-02-12 2000-08-18 Pf Medicament Nouveaux derives du 8-[(1,4)-benzodioxane-2-ylmethyl]-8- azabicyclo[3,2]octane-3-alkyl urees ou imidazolidinones, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique pour traiter les maladies neurodegeneratives
CN1503793A (zh) * 2001-02-23 2004-06-09 N-取代的非芳基-杂环nmda/nr2b拮抗剂
WO2007002361A2 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidine t-type calcium channel antagonists
CN101351465A (zh) * 2005-10-31 2009-01-21 先灵公司 作为伤害感受肽受体配体的3-单取代托烷衍生物
CN102015658A (zh) * 2008-04-25 2011-04-13 埃科特莱茵药品有限公司 苯并咪唑衍生物
CN102906074A (zh) * 2010-05-24 2013-01-30 东亚荣养株式会社 稠合咪唑衍生物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109422740A (zh) * 2017-08-27 2019-03-05 中南民族大学 一类莨菪烷型生物碱及其合成方法
CN109422740B (zh) * 2017-08-27 2020-04-21 中南民族大学 一类莨菪烷型生物碱及其合成方法

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