CN100428949C - 一种红豆杉抗癌中药制剂 - Google Patents
一种红豆杉抗癌中药制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100428949C CN100428949C CNB2005100498535A CN200510049853A CN100428949C CN 100428949 C CN100428949 C CN 100428949C CN B2005100498535 A CNB2005100498535 A CN B2005100498535A CN 200510049853 A CN200510049853 A CN 200510049853A CN 100428949 C CN100428949 C CN 100428949C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- portions
- medicine
- radix
- anticancer
- ramulus
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
本发明公开了一种红豆杉抗癌药物,其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂:红豆杉6~8、绞股蓝2~4、黄芪4~6、麦冬4~6、玄参1.5~3、枸杞子4~6、苡仁4~6、甘草1~2、山楂4~6、红枣4~6、铁皮石斛0.5~1、西洋参0.5~1。优点在于利用传统的中医中药理论,以扶正祛邪为原则,广泛采用补益气阴、抗癌解毒的方法,尤其是针对大多数恶性肿瘤患者经手术和放疗、化疗后,存在着气阴严重耗伤,癌毒余邪未尽,复发和癌细胞转移的危险几率较高的病理状态,采用上述药物相互配伍,具有较好的抗癌解毒功效,并具有较小的毒副作用,故适合于肿瘤患者辅助治疗,尤其是术后或放、化疗后是最佳的治疗时期。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗癌中药制剂,尤其是涉及一种红豆杉抗癌中药制剂。
背景技术
红豆杉在中国民间俗称“紫杉”,在祖国医学精典《本草纲目》中早有记载,主要用于治疗霍乱、伤寒及用于排毒,而现代中医也将其用于治疗糖尿病、肾病及一些妇科疾病。自美国人于1971年从红豆杉中成功提取“紫杉醇”后,人们经过多年的研究发现,红豆杉所含紫杉醇、紫杉酚、巴卡亭III等成份具有广谱抗癌作用,这一作用通过作用于微管/微管蛋白系统,促进微蛋白装配成微管,而又抑制微管的解聚,从而导致肿瘤细胞微管排列异常,纺锤体失去正常功能,致使细胞死亡。目前,红豆杉的这些提取物已被广泛地应用于癌症的临床治疗,但直接用于治疗癌症的中草药还非常少,2002年5月1日公开的01129759.X号中国发明专利申请说明书中公开了一种红豆杉抗癌保健组合,以红豆杉木组织为主要原料,包括红豆杉木的根、茎、叶、干和树皮的粉状物或颗粒,各组合物的成份和重量百分含量为红豆杉木组织50%~97%,添加剂为3%~50%,添加剂是白花蛇舌草、冬凌草之任意一种或其二者任意比例的混合物,将红豆杉木组织经粉碎、干燥并消毒,并与添加剂的粉料按比例充分混合,可以用开水冲泡饮用或制成各种饮料饮用,具有一定的抗癌效果。但人们经过多年的研究表明,红豆杉作为中草药应用时,由于紫杉醇含量微小,影响疗效,而且红豆杉有一定毒副作用,尤其对消化道的刺激、损伤及过敏性皮疹更为常见。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术现状而提供一种疗效较为显著、毒副作用较小的红豆杉抗癌中药制剂,。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为:一种红豆杉抗癌药物,它是由下述组份
制成的:(用量为重量份)
红豆杉6~8 西洋参0.5~1 绞股蓝2~4 铁皮石斛0.5~1
黄芪4~6 麦冬4~6 玄参1.5~3 枸杞子4~6
苡仁4~6 甘草1~2 山楂4~6 红枣4~6。
本发明的药物最佳重量(份)配比是:
红豆杉8 西洋参1 绞股蓝4 铁皮石斛1
黄芪6 麦冬6 玄参3 枸杞子6
苡仁6 甘草2 山楂6 红枣6。
所述的药剂可以是任何一种药剂学上所说的口服剂型,如汤剂、丸剂、散剂、酒剂、滋膏剂和露剂等。
所述的铁皮石斛也可以用同科属的金钗石斛、铜皮石斛等代替,所述的西洋参可用人参类药物如别直参(高丽参)、红参、生晒参等代替。
所述的红豆杉为红豆杉木的枝、叶、茎、根和树皮。
所述的药剂可以用常规方法制得。
如可以用以下的煎煮法加工汤剂:将配好的原料置于不锈钢煎煮容器中(其中红豆杉洗净、晒干、粉碎后,用滤纸袋包装),按药重量的10倍左右第一次加凉水,浸泡30分钟后,用常规的煎煮法煎煮约30分钟后沥出;然后在不锈钢煎煮容器中按原料药重量的6倍第二次加水,用常规的煎煮法煎煮约25分钟后沥出。然后把两次煎出的药汁,合在一起过滤、包装,按每袋180毫升的包装规格,一天的服药量为两袋。
汤剂也可以按以下方法进行加工:将原料药物倒入过滤袋中,放置不锈钢煎煮容器内,按原料药重的15倍加凉水,浸泡30分钟后,用常规的煎煮法煎煮约50分钟后过滤、包装,按每袋180毫升的包装规格,一天的服药量为两袋。
与现有技术相比,本发明的优点在于利用传统的中医中药理论,以扶正祛邪为原则,广泛采用补益气阴、抗癌解毒的方法,尤其是针对大多数恶性肿瘤患者经手术和放疗、化疗后,存在着气阴严重耗伤,癌毒余邪未尽,复发和癌细胞转移的危险几率较高的病理状态,采用上述药物相互配伍,具有较好的抗癌解毒功效,并具有较小的毒副作用,故适合于肿瘤患者辅助治疗,尤其是术后或放、化疗后是最佳的治疗时期。
主药红豆杉是一种新发现的抗癌中草药,经药理实验证明,本品中所含的紫杉醇抗癌活性最强,对乳腺癌、子宫内膜癌、肺癌等多种癌症有治疗作用;苡仁功能健脾益胃,现代研究又证实其有抗癌作用;绞股蓝能益气养血,清热解毒,消症化结,临床常用于治疗肿瘤等病症。以上三药配合,抗癌的功效相得益彰。西洋参具有益气阴,清虚火,生津止渴的功效,为扶正固本之妙药,《医学衷中参西录》谓其:“能补助气分,并能补益血分”;黄芪功能益气固表,补肺健脾,《本经逢原》称它“能补五脏诸虚”;枸杞子补肝养血,尤长于填精益肾;铁皮石斛是石斛品种中之佼佼者,功擅生津益胃,清热养阴,有“仙草”之美称;麦冬养阴润肺,益胃生津,《本草正义》称其“专补胃阴,滋津液,是甘药补益之上品”;玄参滋阴降火之功尤著,并有清热解毒作用;山楂能消积滞,散瘀血,善治症瘕积聚;红枣补养脾胃,益气生血;甘草清热解毒,调和诸药。
西洋参可用人参类药物如别直参(高丽参)、红参、生晒参等代替,这些药物的成分均含人参皂甙,其作用的共性是补益元气,扶正固本,而西洋参药性偏凉,与上列人参类药物在药效上稍有差异;石斛品种繁多,铁皮石斛可用同科属的植物如金钗石斛、铜皮石斛等代替,这些药物的共性是均具有清热养阴,生津止渴的作用。
动物实验表明,复方红豆杉抑瘤率高于红豆杉组,安全性试验复方红豆杉毒性作用不能测出LD50。其最大耐受量为成人临床用量的137.7倍。
药效与实验研究
1.复方红豆杉对S180荷瘤小鼠抑瘤试验如表1:
表1本发明对肉瘤S180荷瘤小鼠的抑瘤作用(X+S)
结论:
复方红豆杉组和红豆杉组对肉瘤S180荷瘤小鼠瘤体均有一定的抑瘤作用,复方红豆杉组最为明显,P<0.05。
2.安全性实验:
红豆杉急性毒性试验报告:
经NDST 软件Bliss’s统计
LD5=99.654(g/kg)范围79.6326~124.7092相当于临床用量的43倍
LD50=153.344±16.803(g/kg)相当于临床用量的66.4±7.3倍
LD95=235.9605(g/kg)范围178.3~312.2相当于临床用量的102倍
本发明最大耐受量相当于成人临床用量的137.77倍以上
3.生命延长率见表2
表2本发明对生命延长率的影响
**与模型对照组比P<0.05**
临床研究
浙江省中医药研究院与宁波江东民安肿瘤防治研究所应用本发明,采用红豆杉为主药的复方中药煎剂治疗恶性肿瘤106例,取得满意疗效,现报告如下。
1、一般资料本组病例均属中晚期恶性肿瘤,其中术后或化放疗后患者82例,不适合手术或拒绝手术及术后复发和转移病例24例,有临床可观察指标,均经病理学或细胞学证实。106例中,男62例,女44例,年龄38~78岁,中位年龄52岁。Karnofsky积分(KPS)≥40分。肿瘤种类:肺癌12例,男9例,女3例;大肠癌28例,男19例,女9例;胃癌22例,男16例,女6例;乳腺癌25例为女性;前列腺癌15例为男性;胆管癌4例,男3例,女1例。病理类型:肺鳞癌2例、腺癌8例、腺鳞癌1例、小细胞未分化癌1例。直肠癌14例(管状腺癌9例,粘液腺癌5例);结肠癌14例(粘液腺癌5例,乳头状腺癌9例);胃癌22例(粘液腺癌14例,低分化腺癌及印绒细胞癌各4例)。TNM分期(1997年UICC)分期:肺癌II期2例、IIIA期4例、IIIB期2例、IV期4例。大肠癌Dukes’C1期8例、Dukes’C2期12例、Dukes’D期8例。胃癌IIIB期17例、IV期5例。乳腺癌II期5例、III期18例、IV期2例。前列腺癌III期5例、IV期10例。胆管癌III期3例、IV期1例。转移情况:浅表淋巴结转移8例,其中肺癌锁骨上淋巴结转移1例、胃癌淋巴结转移4例、直肠癌腹股沟淋巴结转移3例。肺癌伴肺内、纵隔、胸膜转移1例,肺癌肝转移1例,大肠癌肝转移1例,前列腺癌肝转移1例,胆管癌肝转移1例,乳腺癌肝转移1例。肺癌骨转移1例,大肠癌骨转移1例,乳腺癌骨转移2例,前列腺癌骨转移1例。胃癌后腹膜淋巴结转移伴胰腺浸润1例,胆管癌后腹膜淋巴结转移1例。前列腺癌肺转移1例,大肠癌肺转移1例,前列腺癌脑转移1例。
2、治疗方法复方红豆杉(本发明)煎服,连服30天为一周期,用2~3个周期,停药10~20天后,可再用药,平均6.3周期。
3、观察指标治疗前后检查三大常规,肝肾功、心电图、腹部B超、胸透或胸片、CT等。治疗过程中每周查血常规1次,详细记录KPS、体重、症状及体征变化和各系统毒副反应。治疗有效率采用WHO实体瘤客观疗效指标评价,毒副反应采用WHO毒性分级标准。评价近期临床疗效,至少服用本制剂2-3个周期以上。
4、统计学方法采用χ2及t检验。
5、结果
5.1临床疗效见表3。
表3临床近期疗效(%)
病种 | 例数 | CR | PR | NC | PD | CR+PR | 中位缓解期(月) | 中位生存期(月) |
肺癌 | 12 | 1 | 2 | 5 | 4 | 3(25.00) | 5.6 | 8.1(4~36) |
大肠癌 | 28 | 4 | 8 | 8 | 8 | 12(42.86) | 5 | 12.5(6~24) |
胃癌 | 22 | 4 | 6 | 5 | 7 | 10(45.46) | 4.8 | 8.3(3.1~19) |
乳腺癌 | 25 | 3 | 9 | 4 | 9 | 12(48.00) | 10.8 | 15(8~36) |
前列腺癌 | 15 | 0 | 4 | 7 | 4 | 4(26.67) | 12.4 | 15(3~36) |
胆管癌 | 4 | 0 | 2 | 1 | 1 | 2(50) | 6 | 12(9~36) |
合计 | 106 | 12(11.32) | 31(29.25) | 30(28.30) | 33(31.13) | 43(40.57) | 7.4 | 11.81(3~36) |
5.2生活质量全组治疗前KPS平均62分,治疗后平均85分。KPS提高40分占6.38%,30分占10.64%,20分占12.77%,10分占70.21%。体重增加64.15%。
5.3毒副反应见表4。从表4可知,毒副反应无1例II~IV度发生;仅为少数I度不良反应,主要表现恶心、呕吐、食欲下降、白细胞减少及肝功能异常,但均不影响继续治疗。
表4毒副反应
6、讨论
红豆杉主要活性成分为紫杉醇、巴卡汀-III、RO、Rb1、Rg1和三萜皂甙等。抗癌活性最强,作用机制及靶位点联合状态的微管,促进微管装配,抑制其解聚,从而抑制纺垂体功能使细胞有丝分裂停滞。迄今为止已发现紫杉醇能诱导多种肿瘤的凋亡,包括卵巢癌、淋巴瘤、白血病、肺癌、胃肠道癌以及乳腺癌等,细胞生物学研究发现,紫杉醇诱导细胞有丝分裂停滞发生于G2-M期。Bhalla等报道紫杉醇能使bcl-2MRNA下调。紫杉醇诱导的bcl-2磷酸化才是致肿瘤凋亡更重要原因。应用本发明,采用红豆杉复方煎剂治疗多种肿瘤,有效率(CR+PR):肺癌25.00%,大肠癌42.86%,胃癌45.46%,乳腺癌48%,前列腺癌26.67%,胆管癌50%。本组总有效率为40.57%。中位缓解期7.4个月、中位生存期11.81个月。患者KPS明显改善,体重增加64.15%,这可能与本发明中药的多重性作用有关。国内外研究表明,中性粒细胞减少是紫杉醇主要的剂量限制性毒性,其余常见的不良反应为脱发、肌肉酸痛、周围神经病变,消化道反应和急性过敏性反应等。常常需要用G-CSF/GM-CSF类药物的支持和提前采用预防过敏性药(地塞米松、苯海拉明、西咪替丁/雷尼替丁)。本研究应用口服红豆杉复方制剂,未采用上述处理,无1例II~IV度毒副反应发生,仅有少数病例发生I度白细胞减少、恶心、呕吐、食欲下降和肝功能(AST)改变。这可能一方面与药物的剂型、用药途径、药物在体内作用浓度、时间、口服吸收方式过程有关。另一方面红豆杉配以中药形成复方煎剂,确实具有中药特色:抗癌、抑癌和提高机体免疫功能的多重作用,祛邪扶正、通络散结等功效,值得临床运用。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例一:按下述配比称取一人一日的原料(克):
红豆杉800 西洋参100 绞股蓝400 铁皮石斛100
黄芪600 麦冬600 玄参300 枸杞子600
苡仁600 甘草200 山楂600 红枣600
按以下方法进行加工:将配好的原料置于不锈钢煎煮容器中(其中红豆杉洗净、晒干、粉碎后,用滤纸袋包装),加凉水55千克,浸泡30分钟后,用常规的煎煮法煎煮25分钟后沥出;然后在不锈钢煎煮容器中加水33千克,用常规的煎煮法煎煮20分钟后沥出。然后把两次煎出的药汁,合在一起过滤、包装,按每袋180毫升的包装规格,共200袋,一天的服药量为两袋。
实施例二:按下述配比称取原料(克)
红豆杉5600 西洋参700 绞股蓝2800 铁皮石斛700
黄芪4200 麦冬4200 玄参2100 枸杞子4200
苡仁4200 甘草1400 山楂4200 红枣4200
按以下方法进行加工:将原料药物倒入过滤袋中,放置不锈钢煎煮容器内,加凉水580千克,浸泡30分钟后,用常规的煎煮法煎煮约50分钟后过滤、包装,按每袋180毫升的包装规格,共1400袋,一天的服药量为两袋。
实施例三:按下述配比称取原料(千克)
红豆杉6 西洋参0.5 绞股蓝2 铁皮石斛0.5
黄芪4 麦冬4 玄参1.5 枸杞子4
苡仁4 甘草1 山楂4 红枣4
实施例四:按下述配比称取原料(千克)
红豆杉7 西洋参0.8 绞股蓝3 铁皮石斛0.7
黄芪5 麦冬5 玄参2.2 枸杞子5
苡仁5 甘草1.5 山楂5 红枣5
上述实施例中,铁皮石斛可以用同科属的金钗石斛、铜皮石斛等代替,西洋参可用人参类药物如别直参(高丽参)、红参、生晒参等代替。
Claims (7)
1、一种红豆杉抗癌药物,其特征在于它是由下述重量配比的原料药制成的药剂
红豆杉6~8 绞股蓝2~4 黄芪4~6 麦冬4~6
玄参1.5~3 枸杞子4~6 苡仁4~6 甘草1~2
山楂4~6 红枣4~6 铁皮石斛0.5~1 西洋参0.5~1。
2、如权利要求1所述的一种红豆杉抗癌药物,其特征在于各原料药的重量配比是
红豆杉8 绞股蓝4 黄芪6 麦冬6
玄参3 枸杞子6 苡仁6 甘草2
山楂6 红枣6 铁皮石斛1 西洋参1。
3、如权利要求1或2所述的一种红豆杉抗癌药物,其特征在于所述的药剂是任何一种药剂学上所说的口服剂型。
4、如权利要求3所述的一种红豆杉抗癌药物,其特征在于所述的药剂是汤剂。
5、如权利要求1所述的一种红豆杉抗癌药物,其特征在于所述的红豆杉为红豆杉木的枝、叶、茎、根和树皮。
6、如权利要求3所述的一种红豆杉抗癌药物,其特征在于所述的药剂是用常规方法制得的。
7、如权利要求4所述的一种红豆杉抗癌药物,其特征在于所述的汤剂是用常规方法制得的。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2005100498535A CN100428949C (zh) | 2005-05-27 | 2005-05-27 | 一种红豆杉抗癌中药制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2005100498535A CN100428949C (zh) | 2005-05-27 | 2005-05-27 | 一种红豆杉抗癌中药制剂 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1706473A CN1706473A (zh) | 2005-12-14 |
CN100428949C true CN100428949C (zh) | 2008-10-29 |
Family
ID=35580705
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB2005100498535A Expired - Fee Related CN100428949C (zh) | 2005-05-27 | 2005-05-27 | 一种红豆杉抗癌中药制剂 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN100428949C (zh) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100448375C (zh) * | 2006-09-30 | 2009-01-07 | 广西中医学院制药厂 | 一种用于免疫调节和抗疲劳的保健食品及其生产方法 |
CN101342203B (zh) * | 2008-08-26 | 2011-12-07 | 南京中医药大学 | 一种抗癌复方荔枝中药及其制备方法 |
CN102935097A (zh) * | 2011-12-19 | 2013-02-20 | 徐英奎 | 具有抗癌作用的红豆杉复方中药及其制备方法 |
CN104173950B (zh) * | 2014-09-15 | 2017-03-15 | 程惠华 | 一种治疗前列腺癌的中草药组合物 |
CN105647754A (zh) * | 2014-12-15 | 2016-06-08 | 仁怀市益康红豆杉专业合作社 | 一种红豆杉配制酒的制备方法 |
CN104547106A (zh) * | 2015-01-16 | 2015-04-29 | 任永 | 一种治疗癌症的药物组合物 |
CN104666671A (zh) * | 2015-01-22 | 2015-06-03 | 林树芳 | 一种红豆杉抗癌止痛药物及其制作方法 |
CN104757211A (zh) * | 2015-04-14 | 2015-07-08 | 深圳锦霞红豆杉生态健康股份有限公司 | 一种红豆杉丰乳抗腺癌茶及其制备方法 |
CN104971317A (zh) * | 2015-07-22 | 2015-10-14 | 陈荣友 | 治疗肿瘤的中药 |
CN114306580A (zh) * | 2021-04-22 | 2022-04-12 | 庞作仁 | 复方紫杉醇抗白血病胶囊药片制作方法及工艺 |
CN116172189A (zh) * | 2022-10-13 | 2023-05-30 | 袁朝阳 | 一种用于癌症治疗的细胞营养膳食组合物及其制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1391942A (zh) * | 2002-08-20 | 2003-01-22 | 韩松 | 一种抗癌、抗艾滋病、戒毒新药及其制备应用方法 |
-
2005
- 2005-05-27 CN CNB2005100498535A patent/CN100428949C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1391942A (zh) * | 2002-08-20 | 2003-01-22 | 韩松 | 一种抗癌、抗艾滋病、戒毒新药及其制备应用方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1706473A (zh) | 2005-12-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100428949C (zh) | 一种红豆杉抗癌中药制剂 | |
CN101264311B (zh) | 一种天然药物组合物、其制备方法及其在制备癌症放、化疗中减毒增效的药物中的用途 | |
CN101716318B (zh) | 一种用于辅助化疗方式治疗消化系统肿瘤的中药制剂 | |
CN101711848B (zh) | 一种辅助治疗肿瘤的中药组合物 | |
CN107468747A (zh) | 一种有利于抗癌、防癌的人参组合物及其制备方法 | |
CN102861193B (zh) | 一种治疗胃癌的中药组合物 | |
CN101564464B (zh) | 一种调节肿瘤患者机体免疫力的中药药物 | |
CN103550718B (zh) | 一种治疗肺癌的中药组合物 | |
CN108186794B (zh) | 一种治疗肺癌的中药组合物及其制备方法和应用 | |
CN105663728A (zh) | 一种治疗结直肠癌的中药复方制剂及其制备方法 | |
CN103386024A (zh) | 一种治疗胰腺癌的中药制剂及其制备方法 | |
CN101120977B (zh) | 一种治疗肿瘤的药物 | |
CN102846879A (zh) | 一种降血脂的组合物 | |
CN105596890A (zh) | 一种制备治疗肺癌的中药组合物的方法 | |
CN109260403A (zh) | 一种治疗胰腺癌的中药组合物 | |
CN104383349A (zh) | 一种用于膀胱癌术后恢复的药物及其制备方法 | |
CN104587300A (zh) | 用于治疗急性白血病的中药组合物及其制备方法 | |
CN114869987B (zh) | 一种用于预防肝癌的中药组合物 | |
CN113952435B (zh) | 一种辅助治疗肝癌的中药组合物及其制备方法 | |
CN115531488B (zh) | 一种疏肝健脾、用于乳腺癌术后辅助治疗的组合物及其制备方法 | |
CN101530589B (zh) | 一种治疗癌症的中药制剂 | |
CN101693096A (zh) | 一种治疗肝癌的药物及其制备方法 | |
CN102526630B (zh) | 治疗食道癌的中药、制备方法及给药方式 | |
CN100348249C (zh) | 一种用于治疗恶性肿瘤疾病的药物的制备方法和应用 | |
CN106334140A (zh) | 一种中药组合物及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20081029 Termination date: 20180527 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |