CN100425230C - 黄酮类物质或三萜类化合物在制备治疗甲亢病的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明是一种黄酮类物质或三萜类化合物在治疗甲亢病上的应用，它是由黄酮类物质或三萜类化合物加辅料制作而成，所述黄酮类物质和三萜类化合物是从骨碎补中提取的；本发明的制剂具有治愈率高、疗效确切、安全无毒、经济合理等优点。

Description

黄酮类物质或三萜类化合物在制备治疗甲亢病的药物中的应用

技术领域：

本发明是一种黄酮类物质或三萜类化合物在治疗甲亢病上的应用，特别是从骨碎补中提取的黄酮类物质或三萜类化合物用于治疗甲亢病以及其制备的方法，属于药物的技术领域。

背景技术：

甲亢也就是甲状腺功能亢进症，它是一种临床上十分常见的内分泌疾病。是指由各种原因导致甲状腺功能增强，甲状腺激素分泌过多或因甲状腺激素(T3、T4)在血液中水平增高所导致的机体神经系统、循环系统、消化系统心血管系统等多系统的一系列高代谢症候群以及高兴奋症状和眼部症状。临床上甲亢患者主要表现为：心慌、心动过速、怕热、多汗、食欲亢进、消瘦、体重下降、疲乏无力及情绪易激动、性情急躁、失眠、思想不集中、眼球突出、手舌颤抖、甲状腺肿或肿大、女性可有月经失调甚至闭经，男性可有阳痿或乳房发育等。甲状腺肿大呈对称性，也有的患者是非对称性肿大，甲状腺肿或肿大会随着吞咽上下移动，也有一部分甲亢患者有甲状腺结节。甲亢时引起的眼部改变，一类是良性突眼，患者眼球突出，眼睛凝视或呈现惊恐眼神；另一种是恶性突眼，可以由良性突眼转变而成，恶性突眼患者常有怕光、流泪、复视、视力减退、眼部肿痛、刺痛、有异物感等，由于眼球高度突出，使眼睛不能闭合，结膜、角膜外露而引起充血、水肿、角膜溃烂等，甚至失明。由于甲亢能引起心、肝、肾等多种脏器的损害和诱发多种并发症，对患者身体损害很大，所以甲亢一经诊断应立即采用合理的方法治疗。目前临床上治疗甲亢的方法主要有内科、手术、碘-131和中药治疗。内科治疗包括抗甲状腺药物治疗、辅助治疗和加强营养的生活治疗等。抗甲状腺药物以硫脲类化合物为主，作用是抑制甲状腺激素的合成，此方法是内科治疗中的主要方法，通常服用的药物有他巴唑、丙硫氧嘧啶片、甲状腺素等，虽然有一定的近期抑制效果，但只能治标无法治本，停药后易复发，且长期服用西药易产生毒副作用，对造血器官、肝、肾、免疫细胞损害较大，甚至容易导致白血病及致癌等不良后遗症；而手术治疗切除过少容易复发，切多了又会引发甲低等并发症，所以要严格掌握手术指征。碘-131同位素治疗法，简单方便，治愈率高，但也可能引起甲状腺功能减退。鉴于现状，急需一种有效、服用时间短、副作用小的药物制剂。

发明内容：

本发明的目的在于：提供一种黄酮类物质或三萜类化合物在治疗甲亢病上的应用及其从骨碎补中提取黄酮类物质或三萜类化合物的方法，本发明指出：黄酮类物质或三萜类化合物可以用于治疗甲亢病；特别是从骨碎补中提取的黄酮类物质或三萜类化合物等有效成分对甲亢病有有效的治疗效果且效果好、疗效稳定、服用时间短、安全无毒副作用。

甲状腺功能亢进症，简称为″甲亢″，它是由免疫功能紊乱而引起的自身免疫性疾病，主要病理改变是由自身免疫球蛋白抗体刺激甲状腺细胞分泌功能亢进，产生过多的甲状腺激素，甲状腺功能检查可以发现甲状腺摄碘率增加，血中甲状腺激素(TT3、TT4、FT3，FT4，rT3)水平明显增高。甲亢可由多种原因引起，最常见的是弥漫性毒性甲状腺肿并甲亢，其次为多结节性毒性甲状腺肿并甲亢和毒性甲状腺腺瘤，其中弥漫性毒性甲状腺肿，也称突眼性甲状腺肿、Graves病，是甲状腺功能亢进中最常见的一种类型，约全部甲亢病人的90％、弥漫性毒性甲状腺肿是一种器官特异性自身免疫性疾病，它是由于免疫功能障碍所致，与其他类型甲亢的病因完全不同、免疫功能障碍可以引起体内产生多种甲状腺自身抗体，其中最重要的是具有兴奋甲状腺作用的刺激性免疫球蛋白即甲状腺刺激性抗体(TSAb)。它可以刺激甲状腺肿大，刺激甲状腺产生大量的甲状腺激素，继而引起一系列甲亢的症状和体征。而多结节性毒性甲状腺肿又称结节性甲亢、Plummer病，是一种在多结节性田状腺肿基础上发生的甲亢，通常发生于原来已有多年多结书性甲状腺肿的病人。其病因同Graves病，一般在40岁以上出现甲克症状，较弥漫性甲状腺肿的发病年龄为大。女性发病率较男性高，本病大多数起病缓慢，病情也较轻，且症状部明显，早期容易误诊或漏诊，需要到医院系统检查才可诊断明确。

黄酮类物质或三萜类化合物一般存在于大豆、银杏、黄芪、骨碎补等等食物植物、中药植物中，对于它们的提取有比较成熟的技术方法；普通技术人员无须花费创造性劳动就可以进行提取；现代技术甚至还可以进行化学合成，因为它们的化学分子式是比较明确的。而现有技术表明：黄酮类物质或三萜类化合物一般是用于对心脑血管疾病的治疗、妇科疾病的治疗；到目前为止，尚未见到用黄酮类物质或三萜类化合物治疗甲亢病的报道；特别是用从中药材骨碎补中提取的黄酮类物质或三萜类化合物来治疗甲亢病的报道。

本发明人的实验证明，黄酮类物质或三萜类化合物具有抑制甲状腺刺激性抗体的作用，防止刺激甲状腺肿大，避免刺激甲状腺产生大量的甲状腺激素，并通过抑制β-受体而缓解甲亢症状，但并不影响甲状腺激素的正常分泌，可抑制甲状腺素(T4)在周围组织转化为活性更高的三碘甲状腺原氨酸(T3)，从而达到治疗甲亢的目的。

促甲状腺素受体抗体(TRAb)与多种自身免疫性甲状腺疾病的发病密切相关，是临床诊断这些疾病的重要指标。TRAb在功能上可分为甲状腺刺激性抗体(TSAb)和甲状腺刺激阻断性抗体(TSBAb)，可与促甲状腺素受体分子上不同位点结合产生不同生物学效应。其中TSAb可引起Graves病(弥漫性甲状腺肿)患者甲状腺功能亢进和弥漫性甲状腺肿的发生。

本发明是这样构成的：将黄酮类物质或三萜类化合物用于治疗甲亢疾病；也可以将黄酮类物质与三萜类化合物混合后用于治疗甲亢疾病。

具体的：用黄酮类物质中的二氢黄酮类物质和三萜类化合物中的四环三萜类化合物加适当辅料制作成适合医疗上的任何制剂用于治疗甲亢疾病。

本发明是用柚皮苷、骨碎补总黄酮和何帕-22(29)-烯、何帕-21-烯、何帕-22-醇、羊齿-9(11)-烯、24-甲基-9，19-环羊毛甾-25-烯-3β-醇、24-乙基-9，19-环羊毛甾-25-烯-3β-醇、24-甲基-9，19-环羊毛甾-25-烯-3-酮、正三十二烷酸及β-谷甾醇、新北美圣草苷、原儿茶酸、丁二酸、羊齿-7-烯、绵马-3-烯、豆甾醇、菜油甾醇、环木菠萝甾醇乙酸酯、环水龙骨甾醇烯酸乙酸酯、环鸦片甾烯醇乙酸酯、9，10-环羊毛甾-25-烯醇-3β-乙酸酯；里白烯，里白醇、环劳顿醇、环麻根醇、环劳顿酮、25-烯-环阿尔廷醇、25-烯-环阿尔廷酮、24-烯-环阿尔廷醇、24-烯-环尔廷酮、5-豆甾烯-3-醇、5-豆甾烯-3-酮、2-戊基呋喃、己酸、顺式芳樟醇氧化物、反式芳樟醇氧化物、壬醛、壬烯醛、辛酸、壬酸、2，4-癸二烯醛、6-十二酮、古巴烯、癸酸、正十四烷、6，10-二甲基-十一烷酮、a-姜黄烯、正十五烷、4-己基-2，5-二氢-2，5-二氧呋喃乙酸、β-甜没药烯、叩巴萜、二氢白菖考烯、十二烷酸、正十六烷、正十七烷、正十八烷、六氢金合欢烯丙酮、正十九烷、十六碳酸甲酯、正二十烷、十六烷酸，包括其衍生物、以及具有类似化学结构的一种或几种化合物加辅料制作成医药制剂来用于治疗甲亢疾病的。

所述黄酮类物质或三萜类化合物是从中药材中提取的，或者是通过化学合成得到的。

本发明人认为：黄酮类物质和三萜类化合物从骨碎补中提取治疗甲亢的效果更好。

当然如果从黄芪或其他药用植物中提取类似结构的化合物也可以用于治疗甲亢。

黄酮类物质或三萜类化合物这样制备：称取原料药骨碎补，去毛净制，洗净，切片，加水煎煮1～3次，第一次加8～12倍量水，浸泡2～4小时，煎煮1～3小时，第二次加6～9倍量水，煎煮1～2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.06～1.25的清膏，干燥，粉碎，混匀，即得到有效提取物，将得到的有效提取物采用常规方法提取出黄酮类物质和三萜类化合物，然后加入需要的辅料、按照常规方法制备成所需的制剂。

具体的说：称取原料药材骨碎补，去毛净制，洗净，切片，加水煎煮2次，第一次加10倍量水，浸泡3小时，煎煮2小时，第二次加8倍量水，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.22的清膏，干燥，粉碎，混匀，即得到提取物、通过常规方法进一步提取出化学成分：黄酮类物质和三萜类化合物，将得到的黄酮类物质和三萜类化合物加入需要的辅料、按照常规方法制备成所需的制剂。

根据现有的化学合成技术，人工合成黄酮类物质和三萜类化合物并不是一件困难的事，所以采用合成的方法、或者从其他中药材等植物体中提取出的黄酮类物质和三萜类化合物均可以用于治疗甲亢疾病。

黄酮类物质或三萜类化合物为中草药骨碎补的主要化学成分，骨碎补为蕨类植物药水龙骨科植物槲蕨、中华槲蕨、石莲姜槲蕨、崖姜、光亮密网蕨以及骨碎补科植物大叶骨碎补、海州骨碎补等的根茎，为多年生草本，高20～40cm。叶二型，营养叶枯黄色，革质，卵圆形，羽状浅裂，下面有短毛，无柄，覆瓦状叠生在孢子叶柄的基部；孢子叶绿色；长椭圆形，羽状深裂，裂片7～13对，宽2～3cm，基部裂片短缩成耳状；叶柄短，有翅。孢子囊群圆形，生于内藏小脉的交叉点，在中脉两侧各2～4列，无盖。孢子期夏季。附生于树干、岩石上。主产湖北、浙江。性味苦，温，入肝、肾经，具有补肾，活血，止血的功效，传统用于肾虚久泻及腰痛、风湿痹痛、齿痛、耳鸣、跌打闪挫、骨伤、阑尾炎、斑秃、牙齿松动、跌扑闪挫、筋骨折伤等症的治疗，但用在甲亢的治疗尚属首次。

由于本发明的黄酮类物质或三萜类化合物主要由中药材骨碎补中提取得到，因此与现有技术使用的西药化学药品相比，其毒、副作用小，服用安全，见效快、没有反弹复发，而且同现有技术使用的碘-131同位素治疗法相比，其不会影响引起甲状腺功能的减退，治愈率高，因此与现有技术相比，本发明的制剂具有治愈率高、疗效确切、安全无毒、经济合理等优点。

需要解释的问题是：本发明人是在进行一些其他的药材性能研究、实验的时候发现了黄酮类物质或三萜类化合物能够具有治疗甲亢病的效果的，特别是用骨碎补提取出黄酮类物质或三萜类化合物，用于对甲亢病的治疗，效果比较好。

药效学研究：

实验例：对实验性甲亢大鼠的影响

取♂SD大鼠50只，体重197±32g，随机分5组。量体温(肛温)后，分别灌胃(ig)给药，每日1次，连续14d。于给药第3d起，第2～5组分别1g甲状腺片60mg/kg，对照组给予等体积水，每日1次，连续11d。于给药第7 d起，每日量饮水量，计算其饮水指数。于给药第10d再次量体温。末次给药后1h，腹腔注射戊巴比妥钠40mg/kg麻醉，与BL 310微机型生物机能实验系统相联，描记标准II导联心电图；最后，腹主动脉取血测T4含量。结果显示，甲亢康组显著对抗T4含量和饮水量的增加，并使其趋于正常水平；对体温的升高亦有明显的对抗作用。

组别         剂量(g/kg)    体温增加值(℃)  饮水指数(ml/100g)   心率(次min)  T4含量(nmol/L)

对照         0             11±0.13        9.60±2.08          382±44      35.61±6.70

模型         0             64±0.32        13.23±2.47         478±31      61.25±12.81

他巴唑       0.015         0.31±0.38      10.80±1.69         441±21      41.10±13.15

柚皮苷       16.0          0.36±0.41      10.09±2.88         465±32      40.18±14.32

骨碎补总黄酮 16.0          0.35±0.29      10.12±1.54         462±22      40.27±12.08

骨碎补三萜   16.0          0.36±0.75      10.10±2.09         464±19      40.32±11.37

在上述实验证明之后，本发明人还进行一些小范围的人体试验；经过试验证明：黄酮类物质或三萜类化合物局势具有治疗甲亢病的效果，特别是本发明人用骨碎补提取出黄酮类物质或三萜类化合物，对甲亢病的冶疗效果比较明显；一般有效率达到88％以上；且没有毒副作用；为此本发明人曾经向国家知识产权局提出了专利申请号为：200410022546.3、名称是“骨碎补在治疗甲亢上的应用及其制剂”的专利申请；本发明人目前依然在进行相关的研究；为什么黄酮类物质或三萜类化合物会产生这样的效果？是否所有的黄酮类物质或三萜类化合物都具有这种效果？那些植物中的黄酮类物质或三萜类化合物才具有这样的疗效？合成物质是否确实具有准确的治疗效果等等，均是研究的课题。

工艺研究：

水煮、醇提工艺研究：

目的：是考察水提法及醇提法对骨碎补中有效化学成分含量的影响。

方法：采用752分光光度法测定样品中有效化学成分的含量，以便比较不同提取方法对骨碎补中有效化学成分提出量的影响。

结论：用水提取骨碎补中有效化学成分含量与醇提法相差不多，从经济实用的角度出发，本发明采用水提法。

工艺参数研究：

根据方中各味药的性质，确定了药材吸水率137.1％，浸泡时间3小时；采用正交试验对水提工艺进行优选，以加水量、煎煮次数、煎煮时间为考察因素，结果影响提取效果的因素显著性大小顺序为加水量B＞煎煮次数D＞煎煮时间C，其中加水量影响最大，方差分析结果与直观分析结论一致。最佳工艺条件为B₃D₂C₂，将工艺确定为：加水10倍量，浸泡3小时，煎煮2次，第一次煎煮2小时，第二次加水8倍量，煎煮1.5小时。据此条件验证三批，结果与正交试验基本一致，说明工艺稳定可行。

上述制备方法并不局限本发明的制备；因为提取黄酮类物质或三萜类化合物的方法还可以是常规的现有技术；不加教授专业技术人员就可以实施。

具体的实施方式：

本发明的实施例1：称取原料药材骨碎补若干，去毛净制，洗净，切片，加水煎煮2次，第一次加10倍量水，浸泡3小时，煎煮2小时，第二次加8倍量水，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.22的清膏，干燥，粉碎，混匀，再采用现有技术从中提取出柚皮苷；称取柚皮苷药粉100g，加入与药粉比例为1∶1.2的微晶纤维素，过筛混匀，加适量水制成软材，经挤出机筛板，孔径0.9mm挤成细条状，挤出转速100r·min^-1，置滚圆机内，调节转速1000r·min^-1及滚圆时间8min，使颗粒完全滚圆，取出微丸于50℃干燥3～4h，喷加降香油，筛分后，以18～24目的微丸进行包衣，欧巴代2为包衣材料，包衣采用顶喷法：喷嘴直径1mm，流化风量100m³/h，进风温度55℃，床体温度35℃，雾化压力0.15MPa，喷液速率15mL/min，得直径为2.5mm的微丸，本产品口服、一日三次、每次10粒。

本发明的实施例2：称取原料药骨碎补(或黄芪)若干，去毛净制，洗净，切片，加水煎煮1次，第一次加8倍量水，浸泡2小时，煎煮1小时，煎液滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.06的清膏，干燥，粉碎，混匀，再采用现有技术从中提取出骨碎补总黄酮；称取骨碎补总黄酮药粉80g，加入与药粉比例为1∶2的甜菊素，混合，压片，然后包衣，欧巴代2为包衣材料，包衣采用顶喷法，即得分散片，本产品口服、一日三次、每次2片。

本发明的实施例3：称取原料药骨碎补若干，去毛净制，洗净，切片，加水煎煮3次，第一次加12倍量水，浸泡4小时，煎煮3小时，第二次加9倍量水，煎煮2小时，第三次加6倍量水，煎煮1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.25的清膏，再采用现有技术从中提取出柚皮苷、骨碎补总黄酮等有效物质；称取柚皮苷50g、骨碎补总黄酮150g，何帕-22(29)-烯1.0g、何帕-21-烯3.0g、何帕-22-醇2.0g、9(11)-羊齿烯1.0g、24-甲基-9，19-环羊毛甾-25-烯-3β-醇、24-乙基-9，19-环羊毛甾-25-烯-3β-醇、24-甲基-9，19-环羊毛甾-25-烯-3-酮、三十二烷酸2.0g及β-谷甾醇2.0g、新北美圣草苷0.5g、原儿茶酸10g、丁二酸0.8g、羊齿-7-烯0.9g、绵马-3-烯0.5g、豆甾醇3.0g、菜油甾醇4.5g、环木菠萝甾醇乙酸酯0.8g、环水龙骨甾醇烯酸乙酸酯1.2g、环鸦片甾烯醇乙酸酯2.0g、9，10-环羊毛甾-25-烯醇-3β-乙酸酯1.0g；里白烯1.0g，里白醇1.0g、环劳顿醇1.0g、环麻根醇2.0g、环劳顿酮2 0g、25-烯-环阿尔廷醇3.0g、25-烯-环阿尔廷酮2.0g、24-烯-环阿尔廷醇2.0g、24-烯-环尔廷酮2.0g、5-豆甾烯-3-醇2.0g、5-豆甾烯-3-酮2.0g、2-戊基呋喃2.0g、己酸1.5g、顺式芳樟醇氧化物1.5g、反式芳樟醇氧化物1.5g、壬醛1.2g、壬烯醛1.2g、辛酸1.6g、壬酸1.5g、2，4-癸二烯醛2.0g、6-十二酮2.1g、古巴烯1.2g、癸酸0.2g、正十四烷0.2g、6，10-二甲基-十一烷酮0.1g、a-姜黄烯0.1g、正十五烷0.1g、4-己基-2，5-二氢-2，5-二氧呋喃乙酸0.2g、β-甜没药烯0.3g、叩巴萜0.3g、二氢白菖考烯0.3g、十二烷酸0.1g、正十六烷0.1g、正十七烷0.1g、正十八烷0.2g、六氢金合欢烯丙酮0.1g、正十九烷0.1g、十六碳酸甲酯0.2g、正二十烷0.2g、十六烷酸0.1g，混合，再按浸膏∶基质＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基质，加热熔融，混匀，得软胶囊内容物；胶液的制备：以明胶∶甘油∶水＝1∶0.5∶0.7，取明胶加适量蒸馏水使其吸水膨胀，另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70～80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶搅拌，使之溶融成均匀的胶液，于70℃保温1～2小时，静置，除去上浮泡沫，用布袋滤过，于软胶囊机中压制成软胶囊，压制成软胶囊，置滚桶干燥机中定型，整丸，干燥，制成1000粒，即得软胶囊。

Claims (1)

1 骨碎补黄酮类物质或三萜类化合物在制备治疗甲亢药物中的应用，其特征在于：黄酮类物质或三萜类化合物这样制备：称取原料药材骨碎补，去毛净制，洗净，切片，加水煎煮2次，第一次加10倍量水，浸泡3小时，煎煮2小时，第二次加8倍量水，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60℃时测相对密度为1.22的清膏，干燥，粉碎，混匀，即得到提取物、通过常规方法进一步提取出黄酮类物质和三萜类化合物，将得到的黄酮类物质和三萜类化合物加入需要的辅料、按照常规方法制备成所需的制剂。