CN100424112C - 氨基酸和乳酸共聚物的制备方法 - Google Patents
氨基酸和乳酸共聚物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100424112C CN100424112C CNB2007100262201A CN200710026220A CN100424112C CN 100424112 C CN100424112 C CN 100424112C CN B2007100262201 A CNB2007100262201 A CN B2007100262201A CN 200710026220 A CN200710026220 A CN 200710026220A CN 100424112 C CN100424112 C CN 100424112C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- lactic acid
- amino acid
- acid
- under
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Abstract
本发明涉及一种用于药物缓释的氨基酸和乳酸共聚物的制备方法,是以α-氨基酸、乳酸为原料,通过简单易行的直接熔融聚合法,合成氨基酸和乳酸共聚物;本发明摒弃了传统的吗啉-2,5-二酮、丙交酯等环状中间体开环聚合法间接合成氨基酸和乳酸共聚物的路线,及其繁琐冗长不利于大规模制备的合成工艺,直接使用α-氨基酸、乳酸为单体,并采用熔融共聚缩合缩短合成路线,以及优选出聚合单体配比、聚合温度、时间、催化剂等技术条件,其操作简单,有利于降低该生物降解材料的合成成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于药物缓释的生物降解材料的制备方法,具体是氨基酸和乳酸共聚物的制备方法。
技术背景
氨基酸和乳酸共聚物是生物降解材料中的一种,可以应用于药物缓释、组织工程等。在氨基酸和乳酸共聚物的传统合成方法中,通常由环状单体吗啉-2,5-二酮开环均聚,或吗啉-2,5-二酮与环状单体丙交酯开环共聚而制备[Int’Veld P J A,Dijstra P J,Vanlochem J H,Feijen J.Synthesis ofalternating polydepsipeptides by ring-opening polymerization of morpholine-2,5-dione derivatives[J].Makromol Chem,1990,191(8):1813~1825;张国栋,杨纪元,冯新德.聚乳酸的研究进展[J].化学进展,2000,12(1):89~102;唐智荣,黄虹,饶炬,程树军.吗啉二酮衍生物与丙交酯的共聚[J].华东理工大学学报,2002,28(6):618~620;Liu Y,Yuan ML,Deng XM.Studyon biodegradable polymers:synthesis and characterization of poly(DL-lactic acid-co-L-lysine)randomcopolymer[J].Eur Polym J,2003,39(5):977~983;黄岳山,臧松涛,吴效明.聚乳酸-丙氨酸共聚物的制备及缓释性能研究[J].中国医药工业杂志,2005,36(3):158~160]。
其中,环状单体吗啉-2,5-二酮需要由α-氨基酸衍生物经过复杂的步骤进行合成,使氨基酸和乳酸共聚物的制备路线冗长繁琐。同时,丙交酯需要使用乳酸单体经二聚环化而成,而且其纯化过程需要大量的有机溶剂(如丙酮、乙酸乙酯等)进行多次重结晶的操作[Kricheldorf H.R.Synthesesand application of polylactides[J].Chemosphere.2001,43:49~54;张子勇,陈燕琼.丙交酯单体的制备及纯化[J].高分子材料科学与工程.2003,19(2):52~56],否则丙交酯的纯度将影响氨基酸和乳酸共聚物的合成。因此,吗啉-2,5-二酮、丙交酯等环状单体相当繁琐的制备与纯化过程,使氨基酸和乳酸共聚物的全部制备路线冗长,溶剂、试剂用量大,导致整体上存在工艺复杂、费时、消耗多等不利的经济因素。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的缺陷,提供一种氨基酸和乳酸共聚物的制备方法,省去吗啉-2,5-二酮、丙交酯的制备环节,采用直接熔融聚合法,简化操作步骤,缩短了反应时间,有利于降低氨基酸和乳酸共聚物的合成成本。
本发明的氨基酸和乳酸共聚物的制备方法包括如下步骤:
(1)乳酸与α-氨基酸混合,在温度为100-160℃、压力为3000-6000Pa的条件下进行预聚除水处理6-20小时,合成中间体I。
(2)中间体I在催化剂作用下,在温度为130-180℃、压力为40-150Pa的条件下熔融缩聚3-20小时后,得到的反应产物经过溶解、沉淀、真空干燥得氨基酸和乳酸共聚物白色粉末,所述催化剂为氧化锌、乳酸锌、乳酸亚铁、氨基磺酸中的一种或几种,用量为中间体I的0.1%-1.0%质量。
优选方案如下:步骤(1)中,原料乳酸与α-氨基酸的质量比为50-98∶50-2。
所述乳酸可以选择外消旋乳酸(D,L-LA)或左旋乳酸(L-LA)。
所述的α-氨基酸为缬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、脯氨酸或色氨酸。
步骤(1)中,预聚除水处理的温度为130-150℃,压力为4000-5000Pa,处理时间为10-13小时。
步骤(2)中,在温度140-170℃和压力70-100Pa下的条件下进行熔融缩聚5-10小时。
本发明与现有技术相比,具有如下优点:
1、使用廉价、易得的乳酸,尤其是外消旋乳酸(D,L-LA)为起始原料进行熔融聚合而直接合成氨基酸和乳酸共聚物,原料易得,有利于降低氨基酸和乳酸共聚物类药物缓释材料的合成成本。
2、使用各种廉价、易得的α-氨基酸为起始原料进行熔融聚合而直接合成氨基酸和乳酸共聚物,原料易得,有利于降低氨基酸和乳酸共聚物类药物缓释材料的合成成本。
3、使用氧化锌、乳酸锌、乳酸亚铁、氨基磺酸等对人体毒性较小的化合物中的一种或几种作为催化剂使用,有利于该类生物降解材料在医用领域更安全的应用。
4、所合成的氨基酸和乳酸共聚物材料的特性粘度[η],通常在0.2300~0.9500dL/g之间,远远大于应用于阿司匹林和蛋白质类药物缓释微球载体的其他聚乳酸类材料的文献值0.0513dL/g[Wang N,Wu X S,Lujan-Upton,H,et al.Synthesis and characterization of lactic/glycolic acidoligomers[J].Polym Mat Sci&Eng,1997,76:373~374;Wang N,Wu X S.Stabilization of aspirin byusing a lactic/glycolic acid oligomer[J].Polym Prep,1997,38(2):568~569;Li JK,Wang N,Wu XS.Novel approach to stabilization of protein drugs in poly(lactic-co-glycolic acid)microspheres[J].PolymPrep,1997,38(2):604~605],完全可以应用于福利平、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、红霉素、阿霉素、环丙沙星等小分子抗菌、抗癌药物,以及人干扰素、胰岛素、卵白蛋白、乙肝病毒疫苗等肽类、蛋白质类大分子亲水性药物的缓释,效果良好。
5、工艺简单,合成快速,产品易于纯化,因此更加适宜于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
以D,L-LA、甘氨酸为原料,按质量比m(D,L-LA)∶m(甘氨酸)=98∶2混合均匀,经过140℃、4000Pa、10h的预聚除水处理后得中间体I,加入催化剂氧化锌(质量百分数为中间体I的0.6%),在温度165℃和压力70Pa下熔融缩聚10h。反应结束后,常温下氯仿溶解、甲醇沉淀提纯产物,真空干燥得到白色粉末状氨基酸和乳酸共聚物,共聚物的结构经红外光谱、核磁共振氢谱、凝胶渗透色谱等高分子表征方法所确证,特性粘度[η]0.8458dL/g,该方法合成的氨基酸和乳酸共聚物可成功制备福利平缓释微球。
实施例2
以D,L-LA、丙氨酸为原料,按质量比m(D,L-LA)∶m(丙氨酸)=90∶10混合均匀,经过130℃、4000Pa、12h的预聚除水处理后得中间体I,加入催化剂乳酸锌(质量百分数为中间体I的0.5%),控制温度160℃和压力80Pa,反应20h。反应结束后,氯仿溶解、甲醇沉淀提纯产物,真空干燥得到白色粉末状氨基酸和乳酸共聚物,共聚物的结构经红外光谱、核磁共振氢谱、凝胶渗透色谱等高分子表征方法所确证,特性粘度[η]0.5236dL/g,该方法合成的氨基酸和乳酸共聚物成功制备5-氟尿嘧啶缓释微球。
实施例3
以L-LA、酪氨酸为原料,按质量比m(L-LA)∶m(酪氨酸)=50∶50混合均匀,经过130℃、4000Pa、15h的预聚除水处理后得中间体I,加入催化剂乳酸亚铁(质量百分数为中间体I的0.1%)在温度165℃和压力90Pa下,熔融缩聚3h。反应结束后,溶解、沉淀提纯产物,真空干燥得到白色粉末状氨基酸和乳酸共聚物,共聚物的结构经红外光谱、核磁共振氢谱、凝胶渗透色谱等高分子表征方法所确证,特性粘度[η]0.3085dL/g,可应用于制备环丙沙星药物微球。
实施例4
以D,L-LA和丝氨酸为原料,按质量比m(D,L-LA)∶m(丝氨酸)=70∶30混合均匀,经过150℃、5000Pa、12h的预聚除水处理后得中间体I,再加入催化剂氨基磺酸和乳酸亚铁(两者总质量百分数为中间体I的1.0%),在温度170℃和压力40Pa下,熔融缩聚12h。反应结束后,溶解、沉淀提纯产物,真空干燥得到白色粉末状氨基酸和乳酸共聚物,共聚物的结构经红外光谱、核磁共振氢谱、凝胶渗透色谱等高分子表征方法所确证,特性粘度[η]0.6543dL/g,可应用于制备紫杉醇药物微球。
实施例5
以L-LA和谷氨酸为原料,按质量比m(L-LA)∶m(谷氨酸)=85∶15混合均匀,经过130℃、5000Pa、12h的预聚除水处理后得中间体I,再加入催化剂氨基磺酸和氧化锌(两者总质量百分数为中间体I的1.0%),在温度140℃和压力100Pa下,熔融缩聚10h。反应结束后,溶解、沉淀提纯产物,真空干燥得到白色粉末状氨基酸和乳酸共聚物,共聚物的结构经红外光谱、核磁共振氢谱、凝胶渗透色谱等高分子表征方法所确证,特性粘度[η]0.7206dL/g,可应用于制备红霉素药物微球。
Claims (6)
1. 一种氨基酸和乳酸共聚物的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
(1)乳酸与α-氨基酸混合,在温度为100-160℃、压力为3000-6000Pa的条件下进行预聚除水处理6-20小时,合成中间体I;
(2)中间体I,在催化剂作用下,在温度为130-180℃、压力为40-150Pa的条件下熔融缩聚3-20小时后,得到的反应产物经过溶解、沉淀、真空干燥得氨基酸和乳酸共聚物白色粉末;所述催化剂为氧化锌、乳酸锌、乳酸亚铁、氨基磺酸中的一种或一种以上,用量为中间体I的0.1%-1.0%质量。
2. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于在步骤(1)中,乳酸与α-氨基酸的质量比为50-98∶50-2。
3. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述乳酸为外消旋乳酸或左旋乳酸。
4. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述的α-氨基酸为缬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、脯氨酸或色氨酸。
5. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于在步骤(1)中,预聚除水处理的温度为130-150℃,压力为4000-5000Pa,处理时间为10-13小时。
6. 根据权利要求1所述的方法,其特征在于在步骤(2)中,在温度140-170℃和压力70-100Pa下的条件下进行熔融缩聚5-10小时。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2007100262201A CN100424112C (zh) | 2007-01-05 | 2007-01-05 | 氨基酸和乳酸共聚物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNB2007100262201A CN100424112C (zh) | 2007-01-05 | 2007-01-05 | 氨基酸和乳酸共聚物的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101024682A CN101024682A (zh) | 2007-08-29 |
CN100424112C true CN100424112C (zh) | 2008-10-08 |
Family
ID=38743366
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB2007100262201A Expired - Fee Related CN100424112C (zh) | 2007-01-05 | 2007-01-05 | 氨基酸和乳酸共聚物的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN100424112C (zh) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101407576B (zh) * | 2007-10-10 | 2012-10-03 | 东丽纤维研究所(中国)有限公司 | 一种利用氨基磺酸化合物作催化剂制备聚乳酸的方法 |
CN102875778A (zh) * | 2012-04-18 | 2013-01-16 | 上海市七宝中学 | 制备一种可降解材料的方法 |
CN102746497B (zh) * | 2012-06-21 | 2014-02-05 | 华南师范大学 | 一种相容性聚乳酸阻燃剂的制备方法 |
CN103936979B (zh) * | 2013-01-21 | 2016-04-13 | 国家纳米科学中心 | 一种聚(谷氨酸-co-乳酸)-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物及其制备方法和应用 |
CN105566620B (zh) * | 2016-03-09 | 2017-09-05 | 河北大学 | 温敏性聚(乳酸‑缬氨酸)材料及其制备方法 |
CN106798950A (zh) * | 2016-11-30 | 2017-06-06 | 浙江工业大学 | 一种用于牙周炎修复的引导组织再生膜的制备方法 |
CN106806899B (zh) * | 2017-01-19 | 2022-03-15 | 华南师范大学 | 聚乳酸键载布洛芬缓释前药及其直接熔融共聚制备方法与应用 |
AU2019218827B2 (en) * | 2018-02-09 | 2022-04-14 | Haldor Topsøe A/S | Process of producing alpha-hydroxy compounds and uses thereof |
CN110483767B (zh) * | 2019-07-08 | 2021-10-15 | 华南师范大学 | 一种可降解高分子止血材料及其制备方法 |
CN110628006A (zh) * | 2019-10-09 | 2019-12-31 | 四川鸿鹏新材料有限公司 | 一种吗啉2,5-二酮/l-丙交酯聚合物的合成方法 |
CN115433349A (zh) * | 2021-06-03 | 2022-12-06 | 中国科学技术大学 | 聚乳酸两性离子化合物、合成方法及应用 |
CN114015032B (zh) * | 2021-11-01 | 2022-08-23 | 千芝雅(湖北)卫生用品有限公司 | 成人纸尿裤用透气、抗过敏材料的制备方法 |
CN116377763B (zh) * | 2022-12-19 | 2024-03-15 | 杭州特种纸业有限公司 | 一种高强度的快速定量滤纸及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5654381A (en) * | 1995-06-16 | 1997-08-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Functionalized polyester graft copolymers |
US20050106120A1 (en) * | 2001-11-12 | 2005-05-19 | Shujun Cheng | Polyester containing active drugs and having amino acids in the main chain & comma; and its preparation method |
CN1634591A (zh) * | 2004-11-11 | 2005-07-06 | 东华大学 | 短肽修饰的聚赖氨酸-聚乳酸共聚物纳米粒及其制备方法和用途 |
CN1775827A (zh) * | 2005-11-23 | 2006-05-24 | 上海氯碱化工股份有限公司 | 熔融-固相缩聚制备l-乳酸和氨基酸共聚物的方法 |
-
2007
- 2007-01-05 CN CNB2007100262201A patent/CN100424112C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5654381A (en) * | 1995-06-16 | 1997-08-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Functionalized polyester graft copolymers |
US20050106120A1 (en) * | 2001-11-12 | 2005-05-19 | Shujun Cheng | Polyester containing active drugs and having amino acids in the main chain & comma; and its preparation method |
CN1634591A (zh) * | 2004-11-11 | 2005-07-06 | 东华大学 | 短肽修饰的聚赖氨酸-聚乳酸共聚物纳米粒及其制备方法和用途 |
CN1775827A (zh) * | 2005-11-23 | 2006-05-24 | 上海氯碱化工股份有限公司 | 熔融-固相缩聚制备l-乳酸和氨基酸共聚物的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101024682A (zh) | 2007-08-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN100424112C (zh) | 氨基酸和乳酸共聚物的制备方法 | |
JP5458216B2 (ja) | クレアチニンを触媒とする乳酸からの重縮合による医療用生分解性ポリ乳酸の製造方法 | |
US9630942B2 (en) | Technological method for synthesis of optically pure L-/D-lactide catalyzed by biogenic guanidine | |
JPWO2005090438A1 (ja) | 残留環状エステルの少ない脂肪族ポリエステルの製造方法 | |
He et al. | Functional polyamides: a sustainable access via lysine cyclization and organocatalytic ring-opening polymerization | |
CN102070774B (zh) | 单糖或其糖醇与乳酸的共聚物的制备方法 | |
CN100427524C (zh) | 利用乳酸直接缩聚制备无毒聚乳酸的方法 | |
Tian et al. | Hydroxyproline-derived biomimetic and biodegradable polymers | |
CN101402726B (zh) | 一种二氧化碳与环氧化物共聚合的组合催化剂及制法 | |
CN101565498A (zh) | 含有氨基侧链的聚天冬氨酸二醇酯及其合成方法和用途 | |
CN106543434B (zh) | 一种基于聚乳酸的生物基聚酯酰胺及其制备方法 | |
JPWO2008139658A1 (ja) | 乳酸オリゴマーおよびその製造方法 | |
JPWO2019244875A1 (ja) | 乳酸−グリコール酸共重合体及びその製造方法 | |
CN1718608A (zh) | 聚乳酸生物降解高分子材料的合成方法 | |
JP7000631B1 (ja) | 脂肪族ポリエステルの製造方法、脂肪族ポリエステル樹脂及び脂肪族ポリエステル樹脂組成物 | |
CN113150254B (zh) | 一种以乳酸水溶液调控制备无毒性聚乳酸的方法 | |
Li et al. | Study on the preparation of novel functional poly (dioxanone) and for the controlled release of protein | |
CN101899146B (zh) | 一种基于哌嗪嵌段端羟基聚酯类材料及其制备方法 | |
JP3248597B2 (ja) | 脂肪族ポリエステルの製造方法 | |
CN102702488A (zh) | 一种聚乳酸的制备方法 | |
CN100445320C (zh) | 聚磷酸酯的制备方法 | |
CN102070772B (zh) | 一种固体薄荷型香料的制备方法 | |
CN101240061B (zh) | 载药用聚外消旋乳酸的合成方法 | |
Mai et al. | Synthesis of PLLA. I. Direct melt polycondensation of L-lactic acid | |
CN102504214B (zh) | 一种仿生有机胍盐催化合成聚乳酸-乙醇酸的工艺方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20081008 Termination date: 20120105 |