CN1718608A - 聚乳酸生物降解高分子材料的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种聚乳酸生物降解高分子材料的合成方法。该方法为：乳酸单体直接与羟基酸、内酯、二醇或二醇低分子量聚合物中的至少一种混合均匀后，进行预聚除水处理；加入葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钙、柠檬酸、乳酸亚铁、甘氨酸锌、富马酸亚铁或葡萄糖酸亚铁中的至少一种作为催化剂，进行熔融缩聚；反应结束后溶解、沉淀、提纯产物，真空干燥得成品。本发明摒弃了传统的具有潜在毒性的二价锡盐类催化剂，采用无毒催化剂使外消旋乳酸等直接熔融聚合，有利于聚乳酸类药物缓释高分子载体的安全、廉价和快速合成。

Description

聚乳酸生物降解高分子材料的合成方法

技术领域

本发明涉及用于药物缓释的聚乳酸(PLA)类生物降解高分子材料的合成方法。

背景技术

外消旋聚乳酸(PDLLA)、聚乙醇酸-聚乳酸(PGLA，或称PLGA)、聚乙二醇-聚乳酸(PLEG，或称PELA)、聚己内酯-聚乳酸(PCL，或称PLC)、聚丁二醇-聚乳酸、聚丙二醇-聚乳酸等聚乳酸均聚物或共聚物是一类重要的生物降解材料，具有生物兼容、可在生物体内外降解等独特性能，广泛应用于缝合补强材料、手术缝合线、药物缓释载体、组织工程等医用高分子领域。

长期以来，PDLLA、PLGA、PLEG、PLC等主要通过二步法合成，即先用乳酸(衍生物)等单体环化合成丙交酯(或乙丙交酯)等中间体，再通过二价锡盐(如辛酸亚锡)等催化交酯开环聚合(均聚或共聚)来合成。由于中间体交酯本身生成的产率低，且聚合对中间体交酯的纯度要求高，需要耗费大量有机溶剂进行数次重结晶，因此整体的工艺路线长，总得率低，导致上述材料应用于药物缓释时的成本较高。同时，用于开环聚合的二价锡盐，包括广泛使用的辛酸亚锡，被认为具有细胞毒性，已经引起国外学者的警惕与关注(Chemosphere，2001，43：49)。

因此，日本有专利(JP 0702991，1995)报道，可以采用乳酸为原料直接合成聚乳酸类材料，但使用溶液聚合法，需要耗费大量高沸点溶剂(如二苯醚)，且高沸点溶剂在产品的纯化中不易完全除尽，留下难闻的气味，不利于药物缓释应用。同时，在溶液聚合法中，直接聚合时反应体系必须用复杂的分水装置除水，对水分的去除非常苛刻，要求水分含量不超过3μg/g，这也不利于工业化生产与应用。

鉴于此，由乳酸(LA)单体直接熔融聚合的方法合成PLA、PLGA、PLEG、PLC等药物缓释材料开始引人注目。例如，近来国内有直接熔融缩聚法合成PLA的专利报道(中国专利申请号97107074.1；中国专利申请号99123099.X；中国专利申请号01113146.2；中国专利申请号02111794.2；中国专利申请号200410013544.8)，但仍以锡盐为催化剂，催化剂的安全性问题未能解决；甚至有的需要通入惰性气体，操作仍旧不方便，不利于降低成本。同时，为了追求高分子量，通常使用以左旋乳酸(L-LA)为原料进行熔融聚合或溶液聚合法直接合成，而L-LA相对于外消旋乳酸(D，L-LA)较昂贵，因此造成成品价格高昂。

发明内容

本发明的目的是提供一种操作简单的聚乳酸生物降解高分子材料的无毒催化的合成方法。

本发明的进一步目的是降低上述聚乳酸生物降解高分子材料的合成成本。

为达上述目的，本发明的聚乳酸生物降解高分子材料合成方法，依次包括如下步骤：

A、乳酸单体直接与羟基酸、内酯、二醇或二醇低分子量聚合物中的至少一种混合均匀后，在温度为120～160℃、压力为3000～6000Pa的条件下进行预聚除水处理8～16小时；

B、加入质量百分比为上述反应物的0.01％～1.00％的葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钙、柠檬酸、乳酸亚铁、甘氨酸锌、富马酸亚铁或葡萄糖酸亚铁中的至少一种，在温度为145～185℃和压力为40～110Pa的条件下，熔融缩聚3～22小时；反应结束后溶解、沉淀、提纯产物，真空干燥得成品。

所述A步骤的原料中，乳酸可为左旋乳酸或外消旋乳酸等，乳酸的质量百分比为10％～90％。为了降低合成成本，采用外消旋乳酸。

所述的羟基酸、内酯、二醇、二醇低分子量聚合物可为羟基丁酸、羟基戊酸、己内酯、戊内酯、丁内酯、乙二醇、丙二醇或丁二醇的单体或乙二醇、丙二醇或丁二醇的低分子量聚合物。低分子量聚合物原料的数均分子量为100～8000。

作为优选方案，所述步骤A中预聚除水处理的温度为130～140℃，压力为4000～5000Pa，处理时间为10～14小时；所述步骤B中，反应物在温度160～175℃和压力70～100Pa下的条件下进行熔融缩聚10～15小时。

与传统合成方法相比，本发明的合成方法有如下优点：

1、使用如葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钙、柠檬酸、乳酸亚铁、甘氨酸锌、富马酸亚铁、葡萄糖酸亚铁等食品营养添加剂作为催化剂直接或复合使用，有利于该类生物降解材料在医用领域更安全的应用。

2、使用廉价、易得的外消旋乳酸(D，L-LA)进行熔融聚合而直接合成，原料易得，有利于降低聚丙二醇-聚乳酸、聚丁二醇-聚乳酸、PLC、聚丁内酯-聚乳酸等药物缓释材料的合成成本。

3、所合成的聚丙二醇-聚乳酸、聚丁二醇-聚乳酸、PLC、聚丁内酯-聚乳酸等材料的[η]，通常在0.2000～0.3000dL/g之间，远远大于应用于阿司匹林和蛋白质类药物缓释微球载体的此类材料的文献值0.0513dL/g[Polym Mat Sci&Eng，1997，76：373；Polym Prep，1997，38(2)：568；Polym Prep，1997，38(2)：604]，完全可以应用于紫杉醇、红霉素、阿霉素、环丙沙星等小分子抗菌、抗癌药物，以及人干扰素、胰岛素、卵白蛋白、乙肝病毒疫苗等肽类、蛋白质类大分子亲水性药物的缓释，效果良好。

4、工艺简单，合成快速。

不仅如此，本发明方法合成的产品已经成功应用于小分子抗菌、抗癌药物(如红霉素、阿霉素、安定、环丙沙星、尼索地平、顺铂、紫杉醇、睾丸酮、左旋18-甲基炔诺酮等)和大分子的肽类、蛋白质类亲水性药物(如人干扰素、重组人生长激素、神经紧张素、胰岛素、卵白蛋白、促甲状腺素释放因子、HIV病毒疫苗、破伤风毒素等)的缓释，效果良好。

具体实施方式

实施例1

以D，L-LA、丁二醇为原料，按摩尔比n(D，L-LA)∶n(丁二醇)＝4∶1混合均匀，经过140℃、4000Pa、10h的预聚除水处理后，加入催化剂葡萄糖酸锌(质量百分数为反应物的0.6％)，在温度165℃和压力70Pa下，熔融缩聚10h。反应结束后，常温下氯仿溶解、甲醇沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状聚丁二醇-聚乳酸，特性黏数[η]为0.2102dL/g，该方法合成的聚丁二醇-聚乳酸成功制备环丙沙星、红霉素和治疗关节炎中药复方剂微球缓释。

实施例2

以D，L-LA、丙二醇为原料，按摩尔比n(D，L-LA)∶n(丙二醇)＝1∶1混合均匀，经过140℃、4000Pa、10h的预聚除水处理后，加入催化剂葡萄糖酸钙(质量百分数为反应物的0.5％)，控制温度165℃和压力70Pa，反应10h。反应结束后，氯仿溶解、甲醇沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状产物，称重，产率51％，乌氏黏度计测定该聚合物的特性黏数[η]为0.1306dL/g，该方法合成的聚丙二醇-聚乳酸成功制备干扰素载药微球。

实施例3

以D，L-LA和羟基丁酸为原料，按质量比m(D，L-LA)∶m(羟基丁酸)＝9∶1混合均匀，经过140℃、4000Pa、10h的预聚除水处理后，加入复合催化剂葡萄糖酸锌/柠檬酸(二者质量比为1/1，总质量百分数为反应物的0.5％)，在温度170℃和压力70Pa下，熔融缩聚10h。反应结束后，溶解、沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状产物，特性黏数[η]为0.1048dL/g，可应用于蛋白质微球。

实施例4

以D，L-LA、聚乙二醇(数均相对分子质量2000)和己内酯为原料，按质量比m(D，L-LA)∶m(聚乙二醇)∶m(己内酯)＝7∶1∶2混合均匀，经过130℃、4000Pa、10h的预聚除水处理后，加入催化剂柠檬酸(质量百分数为反应物的0.07％)，在温度165℃和压力60Pa下，熔融缩聚12h。反应结束后，溶解、沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状产物，特性黏数[η]为0.2135dL/g，可应用于紫杉醇、红霉素、环丙沙星等药物微球。

实施例5

以D，L-LA和羟基戊酸为原料，按摩尔比n(D，L-LA)∶n(羟基戊酸)＝1∶9混合均匀，经过160℃、3000Pa、16h的预聚除水处理后，加入催化剂甘氨酸锌(质量百分数为反应物的0.8％)，在温度145℃和压力110Pa下，熔融缩聚8h。反应结束后，溶解、沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状产物，特性黏数[η]为0.2153dL/g，可应用于蛋白质药物微球。

实施例6

以D，L-LA和戊内酯为原料，按摩尔比n(D，L-LA)∶n(戊内酯)＝1∶4混合均匀，经过120℃、6000Pa、8h的预聚除水处理后，加入催化剂富马酸亚铁和甘氨酸锌的混合物(二者质量比为1/1，总质量百分数为反应物的0.1％)，在温度185℃和压力40Pa下，熔融缩聚3h。反应结束后，溶解、沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状产物，特性黏数[η]为0.2316dL/g，可应用于治疗关节炎中药复方剂药物微球。

实施例7

以D，L-LA和丁内酯为原料，按摩尔比n(D，L-LA)∶n(丁内酯)＝1∶4混合均匀，经过120℃、6000Pa、12h的预聚除水处理后，加入催化剂葡萄糖酸亚铁和乳酸亚铁(两者总质量百分数为反应物的1.0％)，在温度185℃和压力40Pa下，熔融缩聚18h。反应结束后，溶解、沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状产物，特性黏数[η]为0.1532dL/g，可应用于红霉素、环丙沙星等药物微球。

实施例8

以D，L-LA和乙二醇为原料，按摩尔比n(D，L-LA)∶n(乙二醇)＝1∶2混合均匀，经过120℃、6000Pa、12h的预聚除水处理后，加入催化剂葡萄糖酸亚铁和乳酸亚铁(两者总质量百分数为反应物的1.0％)，在温度180℃和压力40Pa下，熔融缩聚22h。反应结束后，溶解、沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状产物，特性黏数[η]为0.3124dL/g，可应用于紫杉醇、红霉素等药物微球。

Claims (8)

1、一种聚乳酸生物降解高分子材料的合成方法，其特征在于依次包括如下步骤：

A、乳酸单体直接与羟基酸、内酯、二醇或二醇低分子量聚合物中的至少一种混合均匀后，在温度为120～160℃、压力为3000～6000Pa的条件下进行预聚除水处理8～16小时；

B、加入质量百分比为上述反应物的0.01％～1.00％的葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钙、柠檬酸、乳酸亚铁、甘氨酸锌、富马酸亚铁或葡萄糖酸亚铁中的至少一种，在温度为145～185℃和压力为40～110Pa的条件下，熔融缩聚3～22小时；反应结束后溶解、沉淀、提纯产物，真空干燥得成品。

2、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述乳酸为外消旋乳酸。

3、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的乳酸为左旋乳酸。

4、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述A步骤的原料中，乳酸的质量百分比为10％～90％。

5、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述的羟基酸、内酯、二醇、二醇低分子量聚合物为羟基丁酸、羟基戊酸、己内酯、戊内酯、丁内酯、乙二醇、丙二醇或丁二醇的单体或乙二醇、丙二醇或丁二醇的低分子量聚合物。

6、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤A中的低分子量聚合物原料的数均分子量为100～8000。

7、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤A中预聚除水处理的温度为130～140℃，压力为4000～5000Pa，处理时间为10～14小时。

8、根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤B中，反应物在温度160～175℃和压力70～100Pa下的条件下进行熔融缩聚10～15小时。