CN100445320C - 聚磷酸酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于药物缓释的聚磷酸酯的制备方法，是以乳酸、二醇化合物、含磷单体为原料，利用非丙交酯路线，通过简单易行的直接熔融聚合法，合成聚磷酸酯。本发明摒弃了传统的丙交酯路线和繁琐的不利于大规模合成的工艺，直接使用乳酸为单体，并采用熔融共聚缩合缩短路线，以及优选出聚合单体配比、聚合温度、时间、催化剂等技术条件，其操作更加简化，乳酸的利用率进一步提高，更加有利于降低该生物降解材料的合成成本。

Description

聚磷酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种生物降解材料聚磷酸酯的制备方法。
技术背景
聚磷酸酯是生物降解材料中的一种，可以应用于药物缓释、组织工程等。在聚磷酸酯(尤其是共聚所得的聚磷酸酯)的传统合成方法中，通常由环状单体丙交酯与环状(或非环状的)含磷单体聚合而成[Chaubal M.V.，Wang B.，SuG.，Zhao Z.Compositional analysis of biodegradable polyphosphoester copolymersusing NMR[J].J Appl Polym Sci，2003，90：4021～4031；汪朝阳，赵耀明.聚磷酸酯医用材料[J].高分子通报，2003，(6)：19～27]。
其中，环状单体丙交酯需要使用乳酸单体经二聚环化而成，而且其纯化过程需要大量的有机溶剂(如丙酮、乙酸乙酯等)进行多次重结晶的操作[Kricheldorf H.R..Syntheses and application of polylactides[J].Chemosphere.2001，43：49～54；张子勇，陈燕琼.丙交酯单体的制备及纯化[J].高分子材料科学与工程.2003，19(2)：52～56]，否则丙交酯的纯度将影响其在合成聚磷酸酯中使用。因此，丙交酯相当繁琐的制备与纯化过程，使聚磷酸酯全部的制备路线冗长，溶剂、试剂用量大，导致整体上存在工艺复杂、费时、消耗多等不利的经济因素。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的缺陷，提供一种聚磷酸酯的制备方法，省去丙交酯的制备环节，采用直接熔融聚合法，简化操作步骤，缩短了反应时间，有利于降低聚磷酸酯的合成成本。
本发明的聚磷酸酯的制备方法包括如下步骤：
(1)乳酸与二醇类化合物混合，在温度为100-160℃、压力为3000-6000Pa的条件下进行预聚除水处理6-12小时，合成中间体I。
(2)中间体I与含磷单体混合，在催化剂作用下，在温度为100-160℃、压力为3000-6000Pa的条件下进行预聚除水处理3-10小时，得到中间体II；所述催化剂为氧化锌、乳酸锌、乳酸亚铁、氨基磺酸中的一种或几种，用量为反应物总量的0.1％-1.0％质量。
(3)中间体II在温度为140-190℃、压力为40-150Pa的条件下熔融缩聚3-20小时后，得到的反应产物经过溶解、沉淀、真空干燥得白色粉末，即聚磷酸酯。
优选方案如下：
步骤(1)中，原料乳酸与二醇类化合物的质量比为10-90∶90-10。
所述乳酸可以选择外消旋乳酸(D，L-LA)或左旋乳酸(L-LA)。
所述的二醇类化合物为乙二醇、丙二醇或丁二醇单体，或者为数均分子量为100-6000的乙二醇、丙二醇或丁二醇的聚合物。
步骤(2)中，中间体I与含磷单体的质量比为99-80∶1-20。
步骤(2)中，所述含磷单体为二氯磷酸苯酯、二氯磷酸乙酯、二氯磷酸甲酯、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。
步骤(1)中，预聚除水处理的温度为130-150℃，压力为4000-5000Pa，处理时间为8-10小时。
步骤(2)中，预聚除水处理的温度为130-150℃，压力为4000-5000Pa，处理时间为6-9小时。
步骤(3)中，在温度150-170℃和压力70-100Pa下的条件下进行熔融缩聚5-10小时。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
1、使用廉价、易得的乳酸，尤其是外消旋乳酸(D，L-LA)为起始原料进行熔融聚合而直接合成聚磷酸酯，原料易得，有利于降低聚磷酸酯类药物缓释材料的合成成本。
2、使用氧化锌、乳酸锌、乳酸亚铁、氨基磺酸等对人体毒性较小的化合物中的一种或几种作为催化剂使用，有利于该类生物降解材料在医用领域更安全的应用。
3、所合成的聚磷酸酯材料的重均分子量，通常在5000-30000之间，达到并超过了应用于红霉素、环丙沙星和中药复方剂等药物缓释微球载体的聚乳酸类材料的文献值17800[Zhao Y.M.，Wang Z.Y.，Wang J.，et al.DirectSynthesis of Poly(D，L-lactic Acid)via Melt Polycondensation and its Applicationin Drug Delivery[J].J Appl Polym Sci.2004，91(4)：2143～2150；Zhao Y.M.，Wang Z.Y.，Yang F.Characterization of Poly(D，L-lactic Acid)Synthesized viaDirect Melt Polymerization and its Application in Chinese Traditional MedicineCompound Prescription Microsphere[J].J Appl Polym Sci，2005，97(1)：195-200]，完全可以应用于福利平、5-氟尿嘧啶、紫杉醇、红霉素、阿霉素、环丙沙星等小分子抗菌、抗癌药物，以及人干扰素、胰岛素、卵白蛋白、乙肝病毒疫苗等肽类、蛋白质类大分子亲水性药物的缓释，效果良好。
4、工艺简单，合成快速，乳酸利用率高，产品易于纯化，因此更加适宜于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
以D，L-LA、丁二醇为原料，按质量比m(D，L-LA)∶m(丁二醇)＝95∶5混合均匀，经过140℃、4000Pa、10h的预聚除水处理后得中间体I，加入催化剂氧化锌(质量百分数为反应物的0.6％)和二氯磷酸苯酯(用量为中间体I质量的10％)，再经140℃、4000Pa、3h的预聚后得中间体II，最后在温度165℃和压力70Pa下熔融缩聚10h。反应结束后，常温下氯仿溶解、甲醇沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状聚磷酸酯，重均分子量为15300，该方法合成的聚磷酸酯可成功制备福利平微球缓释。
实施例2
以D，L-LA、丙二醇为原料，按质量比m(D，L-LA)∶m(丙二醇)＝90∶10混合均匀，经过100℃、4000Pa、12h的预聚除水处理后得中间体I，加入催化剂乳酸锌(质量百分数为反应物的0.5％)和二氯磷酸乙酯(用量为得中间体I的20％)，再经140℃、4000Pa、4h的预聚得中间体II，最后控制温度160℃和压力70Pa，反应20h。反应结束后，氯仿溶解、甲醇沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状聚磷酸酯，重均分子量为6700，该方法合成的聚磷酸酯成功制备5-氟尿嘧啶微球缓释。
实施例3
以L-LA、聚乙二醇(数均相对分子质量200)为原料，按质量比m(L-LA)∶m(聚乙二醇)＝10∶90混合均匀，经过130℃、4000Pa、10h的预聚除水处理后得中间体I，加入催化剂乳酸亚铁(质量百分数为反应物的0.1％)和三氯氧磷(用量为得中间体I的1％)，再经130℃、4000Pa、10h的预聚得中间体II，最后在温度165℃和压力60Pa下，熔融缩聚3h。反应结束后，溶解、沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状聚磷酸酯，重均分子量为5300，可应用于环丙沙星药物微球。
实施例4
以D，L-LA和乙二醇为原料，按质量比m(D，L-LA)∶m(乙二醇)＝94∶6混合均匀，经过120℃、6000Pa、12h的预聚除水处理后得中间体I，再加入催化剂氨基磺酸和乳酸亚铁(两者总质量百分数为反应物的1.0％)，以及含磷单体二氯磷酸苯酯(用量为得中间体I的16％)，再经140℃、4000Pa、4h的预聚得中间体II，最后在温度170℃和压力40Pa下，熔融缩聚12h。反应结束后，溶解、沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状聚磷酸酯，重均分子量为25800，可应用于紫杉醇药物微球。
实施例5
以L-LA和乙二醇为原料，按质量比m(L-LA)∶m(乙二醇)＝94∶6混合均匀，经过160℃、3000Pa、12h的预聚除水处理后得中间体I，再加入催化剂氨基磺酸和氧化锌(两者总质量百分数为反应物的1.0％)，以及含磷单体三氯化磷(用量为得中间体I的7％)，再经100℃、3000Pa、20h的预聚得中间体II，最后在温度170℃和压力100Pa下，熔融缩聚10h。反应结束后，溶解、沉淀提纯产物，真空干燥得到白色粉末状聚磷酸酯，重均分子量为6800，可应用于红霉素药物微球。

Claims (6)

1、一种聚磷酸酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)乳酸与二醇类化合物混合，在温度为100-160℃、压力为3000-6000Pa的条件下进行预聚除水处理6-12小时，合成中间体I；
乳酸与二醇类化合物的质量比为10-90∶90-10；
(2)中间体I与含磷单体混合，在催化剂作用下，在温度为100-160℃、压力为3000-6000Pa的条件下进行预聚除水处理3-10小时，得到中间体II；
所述含磷单体为二氯磷酸苯酯、二氯磷酸乙酯、二氯磷酸甲酯、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷。
所述催化剂为氧化锌、乳酸锌、乳酸亚铁、氨基磺酸中的一种或几种，用量为反应物总量的0.1％-1.0％质量；
中间体I与含磷单体的质量比为99-80∶1-20；
(3)中间体II在温度为140-190℃、压力为40-150Pa的条件下熔融缩聚3-20小时后，得到的反应产物经过溶解、沉淀、真空干燥得白色粉末，即聚磷酸酯。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述乳酸为外消旋乳酸或左旋乳酸。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的二醇类化合物为乙二醇、丙二醇或丁二醇单体，或者为数均分子量为100-6000的乙二醇、丙二醇或丁二醇的聚合物。
4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(1)中，预聚除水处理的温度为130-150℃，压力为4000-5000Pa，处理时间为8-10小时。
5、根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(2)中，预聚除水处理的温度为130-150℃，压力为4000-5000Pa，处理时间为6-9小时。
6、根据权利要求1所述的方法，其特征在于在步骤(3)中，在温度150-170℃和压力70-100Pa下的条件下进行熔融缩聚5-10小时。
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