CN100420628C - 用于药物固定和受控释放的基于中孔结晶氧化物的材料 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了一种新类型的具有两个或多个层次的孔隙和结构有序性的结晶二氧化硅材料。在第一个层次上，构建单元是具有沸石骨架的纳米大小的纳米板。在第二个层次上，例如，按照与阳离子表面活性剂或三嵌段共聚物分子的相互作用产生的图案通过其转角、边缘或面连接来装配纳米板。抽空这些分子后，在纳米板的内部得到微孔，并且如X-射线衍射所证实的，在纳米板之间取决于沸石纳米板的铺设图案得到了精确的中孔。这些材料可用于固定生物活性物质，例如溶解性差的药物。

Description

用于药物固定和受控释放的基于中孔结晶氧化物的材料
技术领域
本发明涉及新的一类结晶二氧化硅(所述材料具有两种水平的孔隙和结构有序性)与其在生物化合物和化学化合物(例如，药物)固定和释放中的用途。
背景技术
多孔无机固体作为工业应用的催化剂和分离介质有很大用途。其微观结构的开放性使得分子可接近这些材料的相对大的表面积，藉此提高其催化和吸附能力。当前使用的多孔材料按照其作为分类基础的微观结构的细节分为3种主要的类型。这些类型是无定形和次结晶支撑物、结晶分子筛和改进的分层材料。这些材料在微观结构上详细的差异表明它们在催化和吸附性能上重要的差异，以及在各种用来表征其可观测性能方面的差异，例如其表面积、孔径和孔径的可变性、是否存在X-射线衍射图和在这些图形中的细节，以及当使用透射电子显微镜和电子衍射方法研究其微观结构时这些材料的表观。
无定形和次结晶材料代表了在工业应用中使用多年的一类重要的多孔无机固体。这些材料的典型例子是通常用于催化剂制剂的无定形二氧化硅与用作固体酸催化剂和石油重整催化剂支撑物的次结晶过渡氧化铝。文中使用的术语“无定形”指不具有长程有序性的材料，尽管几乎所有的材料在一定程度上是晶体(至少在局部规模上)。另一个用于描述这些材料的术语是“X-射线无特征的”。二氧化硅的微观结构由致密的无定形二氧化硅的10-25nm的颗粒组成，而颗粒之间的空隙形成孔。既然这些材料不具有长程有序性，所以孔径倾向于分布在更大的范围。这种有序性的不存在也表明该材料在X-射线衍射图中通常是无特征的。
次结晶材料(例如过渡氧化铝)也具有宽分布的孔径，但具有较明显的通常由一些宽峰组成的X-射线衍射图。这些材料的微观结构由氧化铝凝聚相的微小结晶区域组成，并且这些区域之间的不规则空隙形成了材料的孔。既然任一种无定形或次结晶材料均不具有长距的有序性，孔径的可变性通常基因相当高。这些材料的孔径属于称为中孔范围的领域，该范围约从1.3nm到约20nm。
与这些结构不确定的固体形成强烈对比的是孔径分布非常狭窄的材料，这是因为材料微观结构的精确重复结晶本性控制了该孔径分布。这些材料称为“分子筛”，其中最重要的例子是沸石。
天然与合成的沸石过去已被证实具有用于各种类型的烃类转化的催化性能。某些沸石材料是具有X-射线衍射所测定的确定晶体结构的有序多孔结晶铝硅酸盐，这些材料中具有大量较小的空腔，而这些空腔通过更小的通道或孔相连。一种特定沸石中的这些空腔和孔隙在大小上一致。既然这些孔的容积使得其可吸附特定体积的分子而排斥较大体积的分子，因此这些材料称为“分子筛”，并能用于利用其这些性能的各种方面。
天然与合成的这种分子筛包括大量含有阳离子的各种结晶硅酸盐。这些硅酸盐被描述为SiO4和元素周期表IIIB族元素的氧化物(例如AlO4)的刚性三维骨架，其中四面体通过共用氧原子而交联，因此总的IIIB族元素(例如铝)和IVB族元素(例如硅)原子与氧原子的数目比为1∶2。
多孔物质通常按照孔径分类，例如孔径小于2nm的是微孔物质，2和50nm之间的是中孔物质，大于50nm的是大孔物质。在这些大孔物质中，具有均匀通道的(例如沸石)定义为分子筛，并且迄今为止已合成和发现了数百种。由于其选择吸附性、酸性和离子交换性，沸石在现代化学工业中起着作为催化剂或载体的重要作用。然而，由于沸石是微孔分子筛，用于催化转化反应等的反应物的分子大小受沸石孔径的限制。例如，当ZSM-5应用于催化裂解反应时，其反应性显著降低，因为反应物从正-烷烃变为环烷烃并且进一步变为支链烷烃。因此，全世界的人们努力试图合成具有大于沸石的孔径的分子筛。结果开发了具有大于沸石的孔径的AIPO4、VPI-5、Cloverlite和JDF-20。然而，这些分子筛仍未能超过微孔界限。
在迄今已知的固体物质中，那些具有均匀通道的物质(例如多孔结晶硅酸铝和多孔结晶磷酸铝(AIPO4)的沸石)因其能选择性吸附小于通道入口处大小的分子或允许这些分子通过通道而被称为分子筛。从晶体学的角度看，沸石和AIPO4是完全结晶的物质，其原子和通道完全规则排列。这些完全结晶的分子筛得自天然或通过水热反应合成。迄今，天然得到的或合成的完全结晶分子筛种类的数量已达数百种。由于其选择吸附性、酸性和离子交换性，它们在现代化学工业中起着作为催化剂或支撑物的重要作用。当前，使用沸石特性的催化方法的例子包括使用ZSM-5的石油裂解反应以及使用浸渍了铂的KL-沸石的石蜡芳香转化反应。完全结晶分子筛的明显的问题是不能用于体积约大于1.3nm分子的反应。
美国专利号5,057,296和5,102,643报道了一系列中孔分子筛，包括MCM-41和MCM-48。这些分子筛的结构中，大小均匀的中孔规则排列。MCM-41具有表现为直的中孔的六边形排列(如同蜂房)，并且具有通过常规BET法测得的约1,000m2/g比表面积。
现有的分子筛通过使用无机或有机阳离子作为模板来生产，而中孔分子筛使用表面活性剂作为模板通过液晶模板途径合成。这些中孔分子筛的优点在于可通过控制生产过程中使用的表面活性剂种类或合成条件将孔径调整为1.6到10nm的范围。
Science(1995)268：1324报道了命名为SBA-1、-2和3的中孔分子筛。其通路规则排列，而其构成原子呈现出类似于无定形二氧化硅的排列。中孔分子筛具有大于现有沸石的规则排列的通路，所以它可应用于较大分子的吸附、分离或催化剂转化反应。
美国专利号6,592,764披露了在酸性介质中使用两亲的嵌段共聚物得到的一类高质量、水热稳定且具有超大孔径的中孔二氧化硅。该类的成员之一，SBA-15具有高度有序的两维六边形(p6mm)蜂房、六边形构架或立体构架的中孔结构。500℃煅烧产生了具有690到1,040m2/g的BET表面高的区域、2.5cm3/g孔容、7.45-45nm的超大间距、4.6-50nm的孔径和3.1-6.4nm的二氧化硅壁厚的多孔结构。SBA-15可使用各种市售可得、无毒且生物可降解的两亲嵌段共聚物(包括三嵌段聚氧化烯)在低温下(35-80℃)方便地制备成具有广泛的特定孔径和孔壁厚度。
美国专利号6,630,170披露了从含有盐酸、维生素E和二氧化硅源的混合物制备的中孔组合物，其中所述维生素E作为模板分子并且所述中孔组合物表现出均匀的孔径。
美国专利号6,669,924披露了一种中孔沸石材料，该材料具有直径为2到50nm的大小均匀中孔的立构规则排列，孔隙壁厚至少为4nm，以及微孔纳米结晶结构，该微孔的壁具有直径小于1.5nm的大小均匀微孔的立构规则排列。该专利也披露了制备这种中孔沸石材料的方法，该方法包括以下步骤：
a)提供具有大小均匀中孔的立构规则排列的中孔二氧化硅，其中的中孔具有2到50nm的直径、至少4nm的壁厚以及无定形结构；
b)用沸石-模板化合物浸渍所述中孔二氧化硅；
c)对步骤b)得到的经浸渍的中孔二氧化硅在一定温度进行热处理，处理时间足以导致所述无定形结构转化为微孔纳米结晶结构，藉此得到中孔沸石材料，该材料的中孔壁具有直径小于1.5nm的大小均匀微孔的立构规则排列；
d)从步骤c)得到的中孔沸石材料中除去所述沸石-模板化合物。
美国专利号6,669,924的图5、9和15显示的这种材料的X-射线衍射图在超过3度的衍射角度(2θ＝6°)明显存在几个特征峰。图14的空隙分布曲线表明步骤c)中的转化越多，中孔水平的结构有序性丧失更多；实际上，这意味着结晶时间控制得不准确会影响材料的重现性。图15也明确地显示，当沸石结构出现时，步骤a)中得到的中孔水平的结构有序性丧失于步骤b)和c)中。
具有受控孔隙的二氧化硅分子筛从存在有机模板分子的水凝胶中结晶。使用结构引导的表面活性剂或嵌段共聚物可得到具有无定形壁的、有结构的中孔二氧化硅材料。
在中孔结构中产生沸石性能(例如酸性和水热稳定性)是巨大的研究领域。如美国专利号6,669,924所证明的，将中孔前体的一部分无定形壁转化为沸石骨架的可能性已被证实，但似乎难以避免沸石相从作为转化结果的中孔结构中聚集。
技术上需要生产基于中孔氧化物的材料，该材料要具有高度的热稳定性、提高了水-热稳定性并且相比于现有材料改善其重现性。
制药工业的另一个难点在于将水溶性低或极低的药物配制成固体剂型，特别是用于立即释放的制剂。解决该问题的方法在本领域极少披露。例如，美国专利公布号2001/0048946提供了水溶性差的药物制剂的固体剂型，即在25℃具有10到33μg/ml水溶性的固体或晶体药物，例如格列酮(glitazone)。更具体地，该文献披露了这种药物制剂分散在整个水溶性聚合物母体中的固体颗粒分散剂形式的药物组合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素。在优选的实施方案中，颗粒药物制剂以约为10％到约90％的活性成分与约90％到约10％的聚合物的重量比分散进水溶性聚合物。也可加入其它常规赋形剂，例如甘油、丙二醇、吐温、硬脂酸盐等。
美国专利公布号2001/0044409披露了将水溶性差的药物制备在固体分散体中的方法，该方法包括(a)将药物与载体混合，(b)将一种表面活性剂和一种增塑剂/增溶剂溶解于水中，(c)将表面活性剂-增塑剂/增溶剂溶液喷在流动床造粒装置中的药物/载体混合物上，(d)将得到的颗粒挤压过至少具有一个快加热区域的双螺杆挤出机，和(e)将挤出物研磨成粉末状的固体药物分散剂。在该方法中，载体可选自聚乙烯吡咯烷酮、高分子量的聚乙二醇、尿素、柠檬酸、乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸聚合物、琥珀酸、糖及其混合物；增塑剂/增溶剂可选自低分子量的聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋精、柠檬酸三乙酯、糖醇及其混合物；所述表面活性剂可选自吐温、司盘、Pluronics、聚氧乙烯山梨醇酯、单甘油酯、甘油二酯、聚氧乙烯酸聚氧乙烯醇及其混合物。该方法的缺点在于要在双螺杆挤出机中提供加热区域以及因此需要控制和检测挤出机的温度分布。
然而，以上方法在配制具有极低水溶性(即，低于10μg/ml，尤其低于5μg/ml的溶解度)的药物的固体剂型中无一成功。许多药物中也存在该问题，包括如美国专利号6,211,185所述的属于二氨基嘧啶类药物。
美国专利号3,639,637披露用于制备喷到动物饲料上的稳定的水性悬浮液的雌激素组合物，该组合物含有70-95％(重量比)水可分散的凝胶形成微晶纤维素和5-30％细粒的己烯雌酚(一种本质上不溶于水的化合物)并还可任选含有三分之一重量的选自羧甲基纤维素钠、甲基纤维素和羟乙基纤维素的水胶体。由EP-A-403,383已知的后两种纤维素化合物有助于扩增线性药物释放率。
WO-A-99/12524通过提供一种口服改进释放的多单元组合物解决了药物制剂的既要疗效快速起效又要使治疗活性的血浆浓度维持相对长时间的问题，其中该单元剂型至少包括(i)能在每种溶解方法的最初20分钟内释放至少50％药物的第一部分，(ii)减缓并延长药物释放的第二部分。只要制剂中加入了表面活性剂，第一部分的多个单元可是颗粒或包衣或未包衣的丸剂。第一部分的配制方法取决于具体的药物，但通常包括湿法造粒，并且抗酸剂样的物质或其它碱性物质发现具有显著的增加释放速率的作用。
美国专利号5,646,131披露(实施例4)了快速溶解的胶囊，其中含有水不溶或微溶的药物的颗粒制剂、例如特非那定(水溶性低于0.01mg/ml)，表面活性剂(吐温80和月桂基硫酸钠)、环糊精、Avicel PH 101(微晶纤维素)以及与Avicel重量比为10∶72的崩解剂/膨胀剂(
Figure C20048001810100111
即羧甲基淀粉钠)。如45分钟内释放90％药物的数据所证明的，由于存在环糊精，这些胶囊提供了更好的药物吸收。
美国专利号4,235,892披露了一系列1-芳基-2-酰胺-3-氟-1-丙醇抗菌剂药物，其中包括D-(苏)-1-对-甲磺酰苯基-2-二氯代乙酰胺-3-氟-1-丙醇，这是已知名为氟苯尼考(florfenicol)的抗菌药物并可用于兽用目的。氟苯尼考在水以及许多药学时可接受的有机溶剂中(例如1，2-丙二醇、甘油和苯甲醇)的溶解度很低(约1.3mg/ml)。就口服施用而言，这些1-芳基-2-酰胺-3-氟-1-丙醇可复合成片剂或者甚至可与动物饲料混合。因此，美国专利号4,235,892披露了压缩含有所述1-芳基-2-酰胺-3-氟-1-丙醇(药物载荷范围从8.3重量％到41.7重量％)、乳糖、微晶纤维素、淀粉和硬脂酸镁的组合物的颗粒来制备片剂的方法。
G.Amidon等(Pharm.Res.(1995)12：413-420)所述的生物药物分类系统(Biopharmaceutical Classification System)(以下称为BCS)提供了两类溶解性差的药物，即II类和IV类，以及一类溶解度高的药物，即I类。按照M.Marinez等在Advanced Drug Delivery Reviews(2002)54：805-824的“将生物药物分类系统应用于兽医药物产品(部分I：生物药物与制剂条件)”(Applying theBiopharrnaceutical Classification System to Veterinary Pharmaceutical Products(Part I：Biopharmaceutics and Formulation Consideration))中所述，当一种药物的最高剂量强度在pH1-7.5情况下可溶解于最多250ml水性介质，则该药物可分类为高度易溶。由于其水溶性(1.3mg/ml)和用于猪的20mg/kg最高剂量，容易计算得到溶解施用于猪的氟苯尼考的最高剂量强度的水量远高于I类BCS高度易溶药物定义的限制值。此外，J.Voorspoels等在The Veterinary Record(1999年10月)中披露，氟苯尼考具有良好的口服生物利用度，由于它不是高度易溶药物并且未表现出吸收问题，因此被分类为II类药物。
本领域尤其需要提供一种水溶性类似于氟苯尼考或更低的药物的固体制剂。氟苯尼考是用于口服施用于恒温动物的药物，例如患有天然发生的牛族呼吸疾病的牛、猪、绵羊、山羊和家禽，但该药现在只能以可注射溶液的形式使用。直至现在，技术人员未能设计出氟苯尼考的这种固体制剂，该制剂在需要时还可与动物饲料混合。同样也需要用于治疗人的低溶解度药物的固体制剂。
随着溶解性差的治疗药物(例如伊曲康唑和安定)的数量增加，出现的类似问题仍未以合适的方式加以解决。解决这些问题构成了本发明的另一个目标。
发明概述
本发明基于以下出乎意料的发现，即通过提供基本上基于中孔结晶氧化物的材料(例如二氧化硅材料)同时解决了提高基于中孔氧化物的材料的重现性和/或配制溶解度差的药物，尤其是其立即释放的问题，提供该材料是将具有沸石骨架的纳米大小构建单元进行装配，其中所述装配在有一种或多种两亲非阴离子表面活性剂的条件下进行，其中所述基本上基于中孔结晶氧化物的材料具有两种或多种孔隙和结构有序性，其中所述纳米大小构建单元的内部结构在所述基本上基于中孔结晶氧化物的材料的粉末X-射线衍射图中不产生Bragg型衍射。这种新颖的材料可在两步骤方法中方便地生产，能截留大小合适的生物活性物质，尤其是分子量约为200到1,000(道尔顿)的水溶性差的药物并且当配制进药物制剂时可立即释放所述药物。本发明也涉及两亲非阴离子分子(例如阳离子表面活性剂和聚(烯化氧)三嵌段共聚物)用于装配具有沸石骨架的纳米大小构建单元的用途。
附图详述
图1在上部(a)中显示了晶面间距1.0到5.0nm(附有1.0到3.0nm的晶面间距的放大插入图)的X-射线衍射图，在下部(b)中显示了名为Zeotile-1的本发明的一个实施方案的中孔二氧化硅材料的高分辨率电子显微镜(以下称为HREM)图像(在左下方有表示10nm长度标尺的第一个插入图，在右上方是傅立叶变换的插入图)。X-射线衍射图按照如HREM图像所示的纳米板(2.6×2.0×4.0nm3)的六边形铺设进行晶面指数标定。
图2显示了名为Zeotile-2的本发明另一个实施方案的中孔二氧化硅材料在从0到16度的衍射角度θ(从0到32度的2θ)的X-射线衍射图。
图3显示了名为Zeotile-4的本发明另一个实施方案的中孔二氧化硅材料的HREM图像与电子衍射图插入图(左下方是傅立叶变换的插入图)(长度标尺表示20nm)。
图4显示了伊曲康唑在模拟胃液中从固体分散体中释放率，该分散体由20重量％的伊曲康唑和80重量％的中孔二氧化硅材料组成，其中中孔二氧化硅材料是作为参考的SBA-15(上面的曲线)或已知为MCM-41的沸石(下面的曲线)。
图5显示了伊曲康唑在模拟胃液中从固体分散体中的释放率，该分散体由20重量％的伊曲康唑和80重量％名为Zeotile-4的本发明一个实施方案的中孔二氧化硅材料组成。
图6.显示了安定在模拟胃液中从固体分散体中的释放率，该分散体由30重量％的安定和70重量％名为Zeotile-4的本发明一个实施方案的中孔二氧化硅材料组成。
发明详述
第一方面，本发明描述了新的一类结晶氧化物材料(特别是二氧化硅材料)，所述材料具有两种水平的孔隙和结构有序性。在第一层，构建单元是通过四丙铵模板产生的具有沸石骨架的基本上大小均匀的纳米板(例如硅质岩-1)。在第二结构层次上，纳米板按照与阳离子表面活性剂或三嵌段共聚物分子的相互作用产生的图案通过其转角、边缘或面而连接。不受理论的限制，据信抽空有机分子后，在纳米板的内部得到微孔，并且纳米板之间的中孔取决于沸石板的铺设图案。因此，为排列纳米板而使用阳离子表面活性剂(优选季铵盐)或三嵌段共聚物分子是本发明的另一个目的。在第一个实施方案中，制备了四种不同的铺设图案并直接用电子显微镜对其成像。X-射线衍射证实了得自电子显微镜的镶嵌结构。其应用领域是用于催化和分子分离，吸附金属离子，固定生物活性物质，光电或介电材料。
在该第一个方面，本发明涉及通过装配具有沸石骨架的纳米大小构建单元得到的中孔结晶二氧化硅材料，所述中孔结晶二氧化硅材料具有两个或多个层次的孔隙和结构有序性，并且其中所述纳米大小构建单元的内部结构在所述中孔结晶二氧化硅材料的粉末X-射线衍射图中不产生Bragg型衍射。例如，所述构建单元可是具有硅质岩-1沸石骨架的基本上大小均匀的纳米板。这种纳米板可通过四丙铵-离子介导产生，例如Kirschhock等在Angew.Chem.Int.Ed(2001)40：2637-2640中所述。在该中孔结晶二氧化硅材料中，所述两个或多个层次多孔通常包括微孔和中孔，例如在所述纳米板内至少的微孔和在所述纳米板之间至少的中孔。所述纳米板优选按照与阳离子表面活性剂或三嵌段共聚物分子的相互作用产生的图案通过其转角、边缘或面而连接。示范性的阳离子表面活性剂是十六烷基三甲基溴化铵，示范性三嵌段共聚物是Pluronic P123三嵌段共聚物EO20PO70EO20(其中EO代表乙烯氧，而PO代表丙烯氧)。
本发明的第一个方面的中孔结晶二氧化硅材料中，例如可使纳米板成为大小为2到4nm的“面共用”的双重单元，并以六边形对称形式连接。本发明的中孔结晶二氧化硅材料可得自大小为1.3到8.0nm的纳米板和/或得自以形似六边形瓷砖排列的钉状纳米板。
本发明的第一个方面的中孔结晶二氧化硅材料可用于许多工业应用领域，例如(但不限于)固定生物活性物质，以及光电或介电材料或用于催化、分子分离或金属离子的吸附。
所以本发明也涉及用于具有硅质岩-1沸石骨架的基本上大小均匀纳米板装配的阳离子表面活性剂或三嵌段共聚物分子的新颖用途，例如其中所述装配的进行赋予所述纳米板结构的组织性。当所述纳米板按照与所述阳离子表面活性剂或三嵌段共聚物分子的相互作用产生的图案通过其转角、边缘或面而连接时，这是特别有用的。所述阳离子表面活性剂是十六烷基三甲基溴化铵，而所述三嵌段共聚物是Pluronic P123三嵌段共聚物EO20PO70EO20(其意义如上所述)。
本发明也涉及制备新颖的中孔结晶氧化物材料，特别是如上所述的二氧化硅材料的方法，该方法包括(a)通过四丙铵-离子介导产生具有沸石骨架的纳米板和(b)通过与阳离子表面活性剂或三嵌段共聚物分子的相互作用装配所述纳米板。所述阳离子表面活性剂是十六烷基三甲基溴化铵，而所述三嵌段共聚物是Pluronic P123三嵌段共聚物EO20PO70EO20(其意义如上所述)。该方法还可任选包括除去所述四丙铵-离子和所述阳离子表面活性剂或三嵌段共聚物分子的步骤，其中所述除去步骤可通过例如氧化(例如使用如硝酸等强酸)和/或溶剂(例如使用乙醇)浸出和/或煅烧实现。
本发明第一个方面的中孔结晶氧化物材料，例如二氧化硅材料易于和其它中孔材料相区分。如图1-a所示，晶面间距小于1.5nm的粉末X-射线衍射图中不存在峰清楚地证明，纳米大小的构建单元的内部结构不存在Bragg型衍射。所有位于晶面间距大于1.5nm的所述X-射线衍射图的特征峰与纳米板的铺设图案有关，而与其内部结构无关。就这种表征而言，为了避免产生来自四丙铵-离子或阳离子表面活性剂或三嵌段共聚物分子的任何干扰峰，粉末X-射线衍射应优选在去除这些分子后进行。
在类似但更广泛的概念中，本发明涉及基本上基于中孔结晶氧化物的材料，该材料通过装配具有沸石骨架的纳米大小的构建单元获得，其中所述装配过程在有一种或多种两亲非阴离子表面活性剂的条件下进行，其中所述基本上基于中孔结晶氧化物的材料具有两个或多个层次的孔隙和结构有序性，并且其中所述纳米大小构建单元的内部结构在所述基本上基于中孔结晶氧化物的材料的粉末X-射线衍射图中不产生Bragg型衍射。使用技术人员熟知的分析技术，易于区分这种材料和其它本领域已知的中孔材料。粉末X-射线衍射图中不存在晶面间距小于1.5nm和/或约大于3度的衍射角θ(2θ约大于6度)的峰清楚地证明，纳米大小的构建单元的内部结构不存在Bragg型衍射。为了避免产生来自所述一种或多种两亲非阴离子表面活性剂分子的任何干扰峰，所述粉末X-射线衍射应优选在去除这些分子后进行。
在本发明的基本上基于中孔结晶氧化物的材料中，所述基于氧化物的材料可含有一种或多种选自二氧化硅、氧化锗和其它金属氧化物的氧化物。优选的非金属氧化物是二氧化硅。金属氧化物可得自元素周期表4-12族的任何金属。优选的金属是铝和过渡金属。
示范性的金属氧化物优选是选自氧化铝、二氧化钛、氧化锆、二氧化铈、氧化锰、氧化铌、氧化钽、氧化钨、氧化锡、氧化镓、氧化铁和氧化铪。本发明的基于中孔氧化物的材料可含有与一种或多种这种金属氧化物结合的二氧化硅，该金属氧化物按照最终材料的用途来选择。例如，各种比例的二氧化硅、氧化铝、二氧化钛、氧化锆及其混合物可用作酸性催化剂。中孔氧化钨材料可用作许多基于钌的催化剂的载体，该催化剂用于各种化学反应，包括聚合反应、复分解反应、环氧化反应、氢化-胺化反应、氮丙啶化反应(aziridination)等。中孔半导体氧化物材料可应用于工业，例如制造燃料电池。
由于可设想应用领域和最一般的工业需要，该材料优选是：
-本发明材料的构建单元的大小约是1到8nm，和/或
-基于氧化物的材料具有一种或多种类型的中孔，每种孔的平均大小约为2到15nm。文中使用的术语“中孔的类型”指不受特别限制的几何形状并且可是，例如六边形的、立方形的、薄层状等，和/或
-如从所述基于中孔氧化物的材料的氮吸附/解吸等温线中通过Barrett-Joyner-Halenda(以下称为BJH)分析所证明的，所述一种或多种类型的中孔的每一种具有狭窄的孔径分布，即几乎均匀的孔径分布。BJH分析通常为本技术领域的技术人员使用来估计孔径分布。
按照一个实施方案，存在于本发明基于氧化物的材料中的纳米大小构建单元可指优选的具有沸石骨架(例如(但不限于)硅质岩-1沸石骨架)的基本上大小均匀的纳米板(按照Kirschhock等在J.Phys.Chem.(1999)103：11021-11027中使用的术语)。
按照本发明，纳米大小的构建单元优选通过选自四-烷基铵离子、四烷基鏻离子和双结构(二聚的)四烷基铵离子的介导剂生产，其中每个烷基独立地具有2到4个碳原子。一种或多种所述烷基优选是丙基。说明书中使用的术语“双结构”，特别是涉及表面活性剂时，指由通过间隔基化学结合的两种优选相同的烃类分子组成的有机分子。两条末端烃类尾部可短可长；两个极性头部基团可是阳离子或非阴离子的；间隔基可短可长。这种化合物更多的细节可参考B.S.Sekhon，Resonance(2004年3月)42-45页。
按照本发明的一个实施方案，纳米大小的构建单元可按照所述纳米大小构建单元与所述一种或多种两亲非阴离子表面活性剂的相互作用产生的图案通过其转角、边缘或面连接。所述一种或多种两亲非阴离子表面活性剂优选选自两亲非阴离子分子和两亲阳离子分子或物质。例如，两亲非阴离子物质可选自两亲嵌段共聚物、阳离子双结构(二聚的)表面活性剂和C12-18烷基三甲基卤化铵表面活性剂。任何卤化物均合适，优选溴化物和氯化物。当使用两亲阳离子物质，例如氯化物表面活性剂或阳离子双结构(二聚的)表面活性剂时，约12到18个碳原子的烃类尾部的长度，优选14到16个碳原子的长度，对于生产效率是重要的。优选的表面活性剂是十六烷基三甲基氯化铵(HTACl)，十二烷基三甲基溴化铵(DTABr)，十四烷基三甲基溴化铵(TTABr)和十八烷基三甲基溴化铵(OTABr)。在这种情况下，在碱性条件下进行相互作用是重要的，并且在更具体的实施方案中，相互作用可在具有一种或多种选自铝酸盐、硼酸盐和元素周期表中的3d过渡金属的酸盐的情况下进行。优选的能与单价阳离子(例如Na+、K+和NH4 +)结合并且能溶于水的有机或无机盐是NaCl、KCl、CH3COONa、NaBr、Na2SO4、NaNO3、NaClO4、NaClO3、乙二胺四乙酸钠、脂肪酸二钠盐、1，3-苯二磺酸二钠或氨三乙酸钠。这种能与单价阳离子形成键的有机或无机盐的优选用量为每摩尔烷基三甲基卤化铵大约使用1到15摩尔盐。
当一种或多种两亲非阴离子物质是两亲嵌段共聚物时，相互作用优选在酸性条件下进行。合适的两亲非阴离子物质是聚(乙烯氧)-聚(烯化氧)-聚(乙烯氧)三嵌段共聚物，其中烯化氧部分具有至少3个碳原子，例如丙烯氧或丁烯氧部分，更优选的是这种三嵌段共聚物中每个嵌段中乙烯氧部分的数目至少是5和/或其中中心嵌段的烯化氧部分的数目至少是30。此外，合适的表面活性剂包括任何具有8到30的亲水-亲脂平衡(HLB)的非离子表面活性剂，例如(但不限于)烷烯氧(通常是乙烯氧)与脂肪醇、脂肪酸、烷基酚(例如辛基酚或壬基酚)、烷基胺或至少具有一个活性氢原子的类似化合物的反应产物。这种化合物的碳链长度至少是8到18个碳原子。其市售可得例子是已知商品名为Mirj 52、Mirj45(聚氧乙烯硬脂酸酯)、Pluronic 123等产品。
本发明的基本上基于中孔结晶氧化物的材料的优选特征在于具有两个或多个层次的孔隙，该孔隙包括至少一种微孔和至少一种中孔，例如在所述纳米大小构建单元内的微孔和在所述纳米大小构建单元之间的至少一种中孔。例如，所述构建单元可以六边形形式装配或排列并且大小约为1到8nm。另一个特征是可具有厚度约为1到4nm的中孔壁。
本发明基本上基于中孔结晶氧化物的材料具有各种工业应用性，例如水处理、催化剂支撑物等，并且在生物活性物质的固定或固定化中最有用，其中所述生物活性物质的分子量优选约在200到1,000之间。虽然有待固定化的活性物质主要应是任何种类的合成药物或分子(包括农药、杀虫剂、杀真菌剂等)，本发明主要用在由于药物的水溶性差而难以解决制备问题的场合。所以，所述生物活性物质优选是溶解性差的治疗药物，例如属于生物药物分类系统的II类和IV类的可分类药物并优选在室温和生理pH时，水溶性约低于2.5mg/ml，甚至在0.1和1mg/ml之间(即，如美国药典所定义的“极其微溶”)，甚至是低于0.1mg/ml(即，如美国药典所定义的“实际上不溶”)，甚至约低于5μg/ml以及甚至水溶性可低至0.2μg/ml。这种药物的非限制性例子包括，例如氯噻嗪、双氢氯噻嗪、尼莫地平、氟灭酸、呋喃苯胺酸、甲灭酸、苄氟噻嗪、苄噻嗪、利尿酸、尼群地平、伊曲康唑、沙康唑(saperconazole)、曲格列酮(troglitazone)、哌唑嗪、阿扎伐醌(atovaquone)、炔羟雄烯异唑、格列本脲、灰黄霉素、酮康唑、卡马西平、磺胺嘧啶、氟苯尼考、乙酰苯磺酰环己脲、阿吗灵、苯溴马隆、苯甲酸苄酯、倍他米松、氯霉素、氯磺丙脲、氯噻酮、安妥明、安定、双香豆素、洋地黄毒苷、乙苯妥英、苯乙哌啶酮、氢化可的松、氢氟甲噻嗪、氢化喹宁、消炎痛、布洛芬、酮洛芬、奈普生、呋喃并色酮、硝基安定、硝化呋呶托英、安乃近、去甲羟安定、罂粟碱、苯丁唑酮、苯妥英、氢化泼尼松、泼尼松、利血平、螺甾内酯、苯酰磺胺、碘胺二甲氧哒嗪、磺胺甲基嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲氧哒嗪、琥珀酰磺胺噻唑、磺胺甲基硫代二嗪、新诺明(也与三甲氧苄二氨嘧啶混合)磺胺苯吡唑、磺胺噻唑、硫代异噁唑、舒必利、睾酮和二氨基嘧啶。二氨基嘧啶合适的例子包括(但不限于)：2，4-二氨基-5-(3，4，5-三甲氧基苄基)嘧啶(称为三甲氧苄二氨嘧啶)、2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基苄基)嘧啶(称为双氨藜芦嘧啶)、2，4-二氨基-5-(3，4，6-三甲氧基苄基)嘧啶、2，4-二氨基-5-(2-甲基-4，5-二甲氧基苄基)嘧啶(称为奥美普林)、2，4-二氨基-5-(3，4-二甲氧基-5-溴代苄基)嘧啶和2，4-二氨基-5-(4-氯-苯基)-6-乙基嘧啶(称为乙嘧啶)。上述药物已知属于G.Amidon等在Pharm.Res.(1995)12：413-420中所述生物药物分类系统中的II类(溶解性差，高度可渗透性)或IV类(溶解性差，可渗透性差)。本领域的技术人员应该理解，这些药物属于各种治疗类型，包括利尿剂、抗高血压药物、抗病毒药物、抗细菌药物、抗真菌剂等并且不仅限于人用或兽用。所述生物活性物质的大小优选合适于截留进本发明的基本上基于有序的中孔氧化物的材料中。
本发明也涉及两亲非阴离子分子用于装配具有沸石骨架的纳米大小构建单元的用途，例如所述装配的进行赋予所述纳米大小构建单元以结构组织性。在这种用途的所述骨架内，纳米大小的构建单元可按照与所述两亲非阴离子分子的相互作用产生的图案通过其转角、边缘或面连接。合适的两亲非阴离子分子已在上文得到详细披露。有待装配的纳米大小构建单元通常含有一种或多种选自二氧化硅、氧化锗和其它金属氧化物的氧化物，所有氧化物如上文所述，并且所述装配导致形成了基本上基于中孔结晶氧化物的材料，该材料优选具有上述特征(尤其是有关粉末X-射线衍射图)。
本发明也提供制备上述基本上基于中孔结晶氧化物的材料的方法，所述方法包括(a)通过选自四-烷基铵离子、四烷基鏻离子和双结构(二聚的)四烷基铵离子的介导制剂制备具有沸石骨架的纳米大小构建单元，其中每种烷基独立地具有2到4个碳原子，和(b)通过与一种或多种两亲非阴离子物质的相互作用装配所述纳米大小构建单元来生产基于中孔氧化物的材料。所述两亲非阴离子物质优选两亲非离子分子和两亲阳离子分子，更优选两亲嵌段共聚物、阳离子双结构(二聚)表面活性剂和C12-18烷基三甲基卤化铵表面活性剂或阳离子双结构(二聚)表面活性剂，其中相互作用在碱性条件下进行，任选在存在一种或多种选自铝酸盐、硼酸盐和元素周期表中的3d过渡金属的酸盐的情况下进行。在该方法的另一个具体实施方案中，两亲非阴离子物质是具有HLB为8到30的表面活性剂并且可是两亲嵌段共聚物，其中相互作用在酸性条件下进行。这种两亲嵌段共聚物可是聚(乙烯氧)-聚(烯化氧)-聚(乙烯氧)三嵌段共聚物，其中烯化氧部分具有至少3个碳原子。
本发明的方法优选还包括一或多个步骤，例如得自步骤(b)的基于中孔氧化物的材料的煅烧、氧化或溶剂提取来除去在步骤(a)和(b)中引入的有机物质。当中孔材料要应用于所述有机物质可视为对人或动物体有毒或有害的场合时，该额外步骤特别有用，尤其是在兽用或药用或农用方面。
值得注意的是，为了生物活性物质的固定或固定化，不仅可用文中详细描述的中孔材料，而且可用一些具有一种或多种水平的孔隙和结构有序性的基于中孔有序氧化物的替代材料，前提是当所述基于有序氧化物的材料具有单一水平的孔隙和结构有序性时，该材料在不存在α-生育酚聚乙二醇酯模板生物分子的情况下获得。基于单一有序氧化物的材料的合适例子包括，例如美国专利号6,592,764中披露的名为SBA-15的材料以及美国专利号6,669,924中披露的材料。虽然这种材料不同于本发明的材料并且工业重现性低于本发明的材料，但它们在生物活性物质制剂(优选溶解性差的治疗性合成药物(例如分类属于生物药物分类系统的II类或IV类的药物)中可提供类似的优点，前提是所述生物活性物质适合于截留进所述基本上基于有序的中孔氧化物的材料中(例如，所述生物活性物质的分子量优选约在200到1,000之间)。示范性生物活性物质包括伊曲康唑和安定。
如上文所解释的，基本上基于有序的中孔氧化物的材料优选具有两个或多个层次的孔隙和有序性，这种孔隙和有序性优选通过装配具有沸石骨架的纳米大小构建单元来获得，并且其中所述装配在存在一种或多种两亲非阴离子表面活性剂的条件下进行。如粉末X-射线衍射图中不存在晶面间距小于1.5nm和/或约大于3度的衍射角θ(2θ约大于6度)的峰清楚地证明，纳米大小构建单元的内部结构更优选在所述基本上基于中孔结晶氧化物的材料的粉末X-射线衍射图中不产生Bragg型衍射，所述的粉末X-射线衍射测试优选在去除所述一种或多种两亲非阴离子表面活性剂后进行。
以上有用的发明可采用含有生物活性物质和基本上基于有序的中孔氧化物的材料的药物组合物形式，其中所述基于有序的氧化物的材料具有一种或多种水平的孔隙和有序性，前提是当所述基于有序氧化物的材料具有单一层次的孔隙和结构有序性时，该材料在不存在α-生育酚聚乙二醇酯模板生物分子的情况下获得。该材料优选药物组合物，其中所述生物活性物质(优选溶解性差的药物)的分子量约在200和1,000之间。该药物组合物还可含有一种或多种药学上可接受的赋形剂(本领域标准的赋形剂)，并且该药物组合物尤其适用于提供在体内立即释放所述生物活性物质。
本发明的立即释放药物组合物还可含有一种或多种药学上可接受的填料。前述的药学上可接受的填料例如可选自水胶体(例如黄原胶)、粘合剂、助流剂、润滑剂、表面活性剂和稀释剂。文中使用的术语“药学上可接受的填料”指在某种程度上是惰性的任何物质，即其本质上不具有任何治疗和/或预防作用，但不会有害地干扰所配制的药物或药学活性成分的治疗或预防性能。这种填料的性质和用量对本发明不是关键的。它们可包括粘合剂，例如淀粉、明胶、葡萄糖、海藻酸、海藻酸钠和钾、水溶性丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚氨基酸、乙烯乙酸乙烯酯共聚物等；天然和合成的矿物填料或助流剂，例如热解法(胶态的)二氧化硅(例如，以商品名
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市售可得)、硅酸镁(如滑石粉、硅藻土)、硅酸铝(如高岭土、蒙脱石或云母)、硅酸镁铝(如硅镁土和蛭石)、碳(如木炭)、硫磺和高度分散的硅酸聚合物；水溶性稀释剂，例如乳糖、山梨醇等。
本发明的立即释放药物组合物的其它赋形剂可合适地选自分子量约在300和5,000之间的聚乙二醇和聚丙二醇；甘油；丙二醇和甘油酯(例如聚乙二醇脂肪酸的单、二和三酸甘油酯，包括以商品名
Figure C20048001810100212
市售可得的那些)。后者合适的例子包括那些同时具有衍生自甘油酯和聚乙二醇酯的部分的物质。例如，使用聚糖基化甘油酯是合适的。文中使用的术语“聚糖基化甘油酯”表示分子量优选约在200和600之间的单、二和三酸甘油酯与C8-C18脂肪酸的聚乙二醇(PEG)单和二酯的混合物，该混合物还可任选含有甘油和/或游离的PEG，其亲水-亲脂平衡(HLB)值受PEG的链长控制，而熔点受脂肪酸、PEG的链长以及脂肪链的饱和程度控制，因此受起始油的控制。类似地，文中使用的术语“C8-C18脂肪酸”表示各种比例的饱和的辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸与对应的不饱和酸的混合物。技术人员熟知，这些脂肪酸的比例可随起始油的功能而变。后者的例子包括(但不限于)饱和的聚糖基化C8-C10甘油酯，例如GattefosseCorporation以商品名Labrasol出售的PEG-8辛酸/癸酸甘油酯；HulsAktiengesellschaft以商品名Softigen 767出售的PEG-6辛酸/癸酸甘油酯；Croda以商品名Crovol M-70出售的PEG-60玉米甘油酯；Henkel Corporation以商品名Emulgin B2出售的Ceteareth-20；Gattefosse Corporation以商品名Transcutol出售的二乙二醇一乙酯；熔点约为42-48℃以及HLB约为8到16的C8-C18饱和的聚糖基化甘油酯的混合物，例如Gattefosse Corporation以商品名Gelucire 48/09、Gelucire 44/14和Gelucire42/12出售的；及上述物质各种比例的混合物。当例如使用聚乙二醇时，其可含有分子量较高的固体成分以及分子量较低的液体成分，后者作为增塑剂。
在本发明的一个实施方案中，立即释放组合物中的生物活性物质的量约是组合物重量的0.5％到50％、优选2到40％，更优选5到30％。技术人员易于理解，立即或快速释放是在不同药物之间和一种药物的不同载荷之间变化显著的特性。就本发明的目的而言，快速释放指在生理条件下(pH、温度)最多30分钟内，优选最多15分钟内，更优选最多10分钟内释放至少60％的药物，就药物载荷而言，约是药物组合物重量的5％到40％，优选从10％到30％。
按照本发明，立即释放药物组合物还可任选含有一种或多种不同于具有差水溶性的其它药物，但优选属于相同的治疗类型，特别是当需要联合药物治疗时。
总之，按照我们的发明，差溶解性药物的快速释放可通过将药物分子负载至具有特定孔隙和结构有序性的二氧化硅载体材料上来实现。为实现这种快速释放，二氧化硅材料存在最优化的孔径范围。最优化的孔径是约4到14nm。更优选在5和12nm之间，最优选从约6到10nm。优选具有该范围内的平均孔径以及狭窄的孔径分布的二氧化硅载体。
应用于快速药物释放的二氧化硅材料的合适性可基于-196℃的氮吸附等温线来评价。按照国际纯粹化学和应用化学联合会(IUPAC)(Sing等.，PureAppl.Chem.(1985)57(4)：603)的分类，合适的二氧化硅材料表现出H1型滞后回线，这是具有均匀、开放末端管形孔隙的狭窄孔径分布的吸附剂的特征。产生H2型滞后回线或不佳滞后回线的二氧化硅材料应认为不适合用于快速药物释放。
本发明的中孔材料(“Zeotile”)是结合了微孔和中孔硅酸盐结构的优点的意想不到地坚固的材料。它们在空气中可耐约400℃达数小时。以下实施例阐述了该材料结构的多样性及其在药物传送中的用途，特别是用于溶解性差药物的立即释放。从结构的角度出发，其它组合也是可能的，并且可使用本说明书的指导内容生产。在第一结构层次，可使用具有替代类型骨架的纳米板或构建单元并可含有杂原子。在第二结构层次，可通过转换提供结构的试剂的种类和/或合成条件来改变铺设图案而不脱离本发明的范围，所述合成条件是，例如纳米板的浓度、纳米板的组成、提供结构的试剂的浓度、温度等。
实施例1
通过在搅拌条件下在32.13g水性四丙基氢氧化铵溶液(浓度为40重量％)中水解原硅酸四乙酯(37.32g，市售得自Acros，纯度为98％)来制备纳米板。水解后，加入30.55g水并继续搅拌24小时。通过合成条件来控制纳米板的大小(在该实施例中体积是1.3×2.0×4.0nm3)。
然后在搅拌条件下将在80℃加热的60g 10重量％十六烷基三甲基溴化铵(市售得自Acros，纯度为99％)与20g纳米板悬浮液混合，该项操作继续20分钟。通过过滤回收沉淀物，用水清洗并于60℃干燥两天。通过将3g得到的固体在含有0.02摩尔硝酸的200ml乙醇中于77℃调浆1小时以除去有机模板有机分子(四丙基氢氧化铵和十六烷基三甲基溴化铵)。过滤回收固体并用乙醇清洗。用硝酸重复氧化两次。最终样品于60℃干燥过夜。
图1所示的粉末X-射线衍射(XRD)和高分辨率电子显微镜(HREM)照片用于鉴定得到的超结构的特征，即得到的材料的结构有序性。如图1-a所示，XRD图谱未揭示内部纳米板信息，而是仅提供了所述纳米板的铺设图案的相关信息，所有特征峰位于晶面间距在1.5和4.0nm之间。估计是由于一个个分散的纳米板体积小，所以它不产生与它们的内部结构有关的Bragg型衍射。在该材料中，由于铺设中微弱的排列缺陷而不产生这种Bragg型衍射。
HREM中，使用第强度电子束和中等放大率来使电子束对结构的破坏最小。HREM图形(图1-b)在过焦点条件下获得，在该条件下图形直接表示结构；亮点对应于通道的投影。在该HREM图形上，所示的投影镶嵌结构是重叠的。该样品中存在文中命名为Zeotile-1的第一种超结构。在Zeotile-1中，迫使纳米板成为面共用的双重纳米板单元，尺寸为2.6×2.0×4.0nm3并以六边形对称形式相连。HREM图形的傅立叶变换(图右上方的插入图)仅显示了纳米板铺设的信息，未反映内部纳米板结构的相关信息。
实施例2
10g Pluronic P123三嵌段共聚物(市售得自BASF，分子式EO20PO70EO20)在搅拌条件下溶解于90g水中。24g这种溶液与8g 5M HCl水溶液合并。在类似于实施例1的第一步的条件下制备的18g纳米板悬浮液在剧烈搅拌下缓慢地与另一份9g 5M HCl溶液合并并最终与酸性三嵌段共聚物溶液合并，所述纳米板悬浮液中纳米板的体积是1.3×8.0×4.0nm3(通过酸化纳米板悬浮液获得)。混合物在静止条件下于90℃加热4天。固态产物形成并以12,000rpm离心从液体中分离出固体。产物用水清洗直至pH超过3。样品于60℃干燥并最终以0.5℃/分钟的升温速度于350℃煅烧。
高分辨率电子显微镜(HREM)用于鉴定所得材料(文中命名为Zeotile-4)的结构有序性。如图3所示，Zeotile-4由形似六边形瓷砖排列的钉状纳米板组成，用作构建单元的大纳米板在图形中清晰可见。在HREM中，铺设图案在达到微米大小的整个一个个Zeotile颗粒表现得高度完美。HREM图形的傅立叶变换(图左下方的插入图)仅显示了纳米板铺设的信息，未反映内部纳米板结构的相关信息。
该材料的硅质岩-1构建嵌段的完整性也用29Si MAS NMR(核磁共振)得到证实，显示了在纳米板铺设过程和模板有机物质抽真空期间维持了独特的纳米板的硅连接性。此外，-196℃的氮吸附等温线和烷烃分离实验证实了在中孔以外还存在具有精确直径(实施例2中是9.4nm)的硅质岩-1微孔。
实施例3
6g粉末状的十六烷基三甲基溴化铵(市售得自Acros，纯度为99％)在剧烈搅拌条件下缓慢加入按照实施例1制备的20g纳米板悬浮液中，然后加入60g水。浆状物搅拌24小时，接着在静态于100℃加热72小时。然后按照与实施例1相同的方法处理得到的沉淀物。
图2所示的粉末X-射线衍射(XRD)和高分辨率电子显微镜(HREM)照片用于鉴定命名为Zeotile 2的所得材料的结构有序性。如图2所示，XRD图谱未揭示内部纳米板信息，而是仅提供了所述纳米板的铺设图案的相关信息，所有特征峰位于小于3度的角θ(2θ小于6度)。估计是由于一个个分散的纳米板体积小，它不产生与它们的内部结构有关的Bragg型衍射。
电子衍射(ED)和HREM图形证实了Zeotile-2是从非常类似于Zeotile-1(实施例1)的单元构建，但它具有体心立方对称性。
实施例4
使用来自各种沸石材料的固体分散体研究来自Janssen Pharmaceutica(Beerse，比利时)的伊曲康唑(纯度高于99％)的释放。伊曲康唑完全溶解于二氯甲烷后，悬浮SBA-15(按照美国专利号6,592,764制备)或MCM-41(一种市售可得的沸石)并搅拌混合物20小时。然后，通过旋转蒸发或喷雾干燥除去溶剂，粉末在减压条件下于40℃继续干燥48小时。藉此制备了具有20％药物载荷的固体分散体。为研究药物释放，固体分散体在搅拌条件下于37℃悬浮于模拟胃液(按照美国药典定义)中。使用高效液相色谱(HPLC)以特定的时间间隔测量溶解介质中的药物浓度。所有的实验均进行三次。
使用等容HPLC方法测量伊曲康唑浓度。HPLC系统由Achrome L-7100HPLC泵、装有100μl进样环的L-7200型自动进样器、设置于257nm的L-7420型紫外检测器和D-7000接口组成，所有的装置均来自Merck(Darmstadt，德国)。使用D-7000 HSM软件检测紫外信号并对峰进行积分。所有的色谱分离均于室温进行。12.5×0.4cm柱装有
Figure C20048001810100261
100RP-18(5μm)(也来自Merck，Darmstadt，德国)。由乙腈/四丁基硫酸氢铵0.01N(55∶45体积/体积)组成的流动相用膜过滤器(0.45μm)过滤并在使用前用超声波脱气。流量是1ml/分钟。
图4显示了伊曲康唑从20％药物和80％SBA-15或MCM-41组成的固体分散体中溶解到模拟胃液中的情况。在使用SBA-15的情况中，释放速率(10分钟后约68％)以及溶解药物的最大量显著高于使用MCM-41的情况中。
实施例5
重复实施例4，除了使用的沸石材料是实施例3的，即Zeotile-4。图5显示了伊曲康唑从Zeotile-4组成的固体分散体中溶解到模拟胃液中的情况。从和图4直接比较可以明确地看出，使用Zeotile-4时，释放速率(10分钟后约释放63％)显著高于使用MCM-41的情况(10分钟后约释放20％)。
实施例6
重复实施例5的步骤，但使用的药物是安定。图6显示了安定从以下固体分散体中溶解到模拟胃液中的情况：
-30％药物载荷与4％Mirj(◆)；
-30％药物载荷(■)；
-含有30％药物的物理混合物(未处理)(▲)；
-含有30％药物的物理混合物(处理的)(□)

Claims (28)

1. 基本上基于有序的中孔氧化物的材料在生物活性物质固定或固定化中的用途，其中所述基于有序氧化物的材料具有一种或多种层次的孔隙和结构有序性，前提是当所述基于有序氧化物的材料具有单一层次的孔隙和结构有序性时，该材料在不存在α-生育酚聚乙二醇酯模板生物分子的情况下获得，其中，所述生物活性物质是属于生物药物分类系统的II类或IV类的溶解性差的治疗药物。
2. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述基本上基于有序氧化物的材料具有两种或两种以上层次的孔隙和结构有序性。
3. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述基本上基于有序氧化物的材料具有两种或两种以上层次的孔隙和结构有序性，通过装配具有沸石骨架的纳米大小构建单元来获得，并且所述装配在有一种或多种两亲非阴离子表面活性剂的存在下进行。
4. 如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述纳米大小构建单元的内部结构在所述基本上基于中孔结晶氧化物的材料的粉末X-射线衍射图中不产生Bragg型衍射。
5. 如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述生物活性物质的大小适合于被截留进所述基本上基于有序的中孔氧化物的材料的中孔。
6. 如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述生物活性物质的分子量在200和1000之间。
7. 如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述生物活性物质的水溶性低于2.5mg/ml。
8. 如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述生物活性物质的水溶性在0.1mg/ml和1mg/ml之间。
9. 如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述生物活性物质的水溶性低于0.1mg/ml。
10. 如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述生物活性物质的水溶性低于5μg/ml。
11. 如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述生物活性物质选自氯噻嗪、双氢氯噻嗪、尼莫地平、氟灭酸、呋喃苯胺酸、甲灭酸、苄氟噻嗪、苄噻嗪、利尿酸、尼群地平、伊曲康唑、沙康唑、曲格列酮、哌唑嗪、阿扎伐醌、炔羟雄烯异唑、格列本脲、灰黄霉素、酮康唑、卡马西平、磺胺嘧啶、氟苯尼考、乙酰苯磺酰环己脲、阿吗灵、苯溴马隆、苯甲酸苄酯、倍他米松、氯霉素、氯磺丙脲、氯噻酮、安妥明、安定、双香豆素、洋地黄毒苷、乙苯妥英、苯乙哌啶酮、氢化可的松、氢氟甲噻嗪、氢化喹宁、消炎痛、布洛芬、酮洛芬、奈普生、呋喃并色酮、硝基安定、硝化呋呶托英、安乃近、去甲羟安定、罂粟碱、苯丁唑酮、苯妥英、氢化泼尼松、泼尼松、利血平、螺甾内酯、苯酰磺胺、碘胺二甲氧哒嗪、磺胺甲基嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲氧哒嗪、琥珀酰磺胺噻唑、磺胺甲基硫代二嗪、新诺明、磺胺苯吡唑、磺胺噻唑、硫代异噁唑、舒必利、睾酮、二氨基嘧啶、三甲氧苄二氨嘧啶、双氨藜芦嘧啶、奥美普林和乙嘧啶。
12. 一种含有生物活性物质和基本上基于有序的中孔氧化物的材料的药物组合物，其中所述基于有序氧化物的材料具有一种或多种层次的孔隙或结构有序性，前提是当所述基于有序氧化物的材料具有单一层次的孔隙和结构有序性时，该材料在无α-生育酚聚乙二醇酯模板生物分子的情况下获得，其中，所述生物活性物质是属于生物药物分类系统的II类或IV类的溶解性差的治疗药物。
13. 如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述基本上基于有序氧化物的材料具有两种或两种以上层次的孔隙和结构有序性。
14. 如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述基本上基于有序氧化物的材料具有两种或两种以上层次的孔隙和结构有序性，通过装配具有沸石骨架的纳米大小构建单元来获得，并且所述装配在有一种或多种两亲非阴离子表面活性剂的存在下进行。
15. 如权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述纳米大小构建单元的内部结构在所述基本上基于中孔结晶氧化物的材料的粉末X-射线衍射图中不产生Bragg型衍射。
16. 如权利要求12或13所述的药物组合物，其特征在于，所述生物活性物质的大小适合于被截留进所述基本上基于有序的中孔氧化物的材料的中孔。
17. 如权利要求12或13所述的药物组合物，其特征在于，所述生物活性物质的分子量在200和1000之间。
18. 如权利要求12或13所述的药物组合物，其特征在于，所述生物活性物质的水溶性低于2.5mg/ml。
19. 如权利要求12或13所述的药物组合物，其特征在于，所述生物活性物质的水溶性在0.1mg/ml和1mg/ml之间。
20. 如权利要求12或13所述的药物组合物，其特征在于，所述生物活性物质的水溶性低于0.1mg/ml。
21. 如权利要求12或13所述的药物组合物，其特征在于，所述生物活性物质的水溶性低于5μg/ml。
22. 如权利要求12或13所述的药物组合物，其特征在于，所述生物活性物质选自氯噻嗪、双氢氯噻嗪、尼莫地平、氟灭酸、呋喃苯胺酸、甲灭酸、苄氟噻嗪、苄噻嗪、利尿酸、尼群地平、伊曲康唑、沙康唑、曲格列酮、哌唑嗪、阿扎伐醌、炔羟雄烯异唑、格列本脲、灰黄霉素、酮康唑、卡马西平、磺胺嘧啶、氟苯尼考、乙酰苯磺酰环己脲、阿吗灵、苯溴马隆、苯甲酸苄酯、倍他米松、氯霉素、氯磺丙脲、氯噻酮、安妥明、安定、双香豆素、洋地黄毒苷、乙苯妥英、苯乙哌啶酮、氢化可的松、氢氟甲噻嗪、氢化喹宁、消炎痛、布洛芬、酮洛芬、奈普生、呋喃并色酮、硝基安定、硝化呋呶托英、安乃近、去甲羟安定、罂粟碱、苯丁唑酮、苯妥英、氢化泼尼松、泼尼松、利血平、螺甾内酯、苯酰磺胺、碘胺二甲氧哒嗪、磺胺甲基嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲氧哒嗪、琥珀酰磺胺噻唑、磺胺甲基硫代二嗪、新诺明、磺胺苯吡唑、磺胺噻唑、硫代异噁唑、舒必利、睾酮、二氨基嘧啶、三甲氧苄二氨嘧啶、双氨藜芦嘧啶、奥美普林和乙嘧啶。
23. 如权利要求12或13所述的药物组合物，其特征在于，所述生物活性物质占在所述组合物重量的0.5％-50％。
24. 如权利要求12或13所述的药物组合物，其特征在于，所述基本上基于有序氧化物的材料是二氧化硅。
25. 如权利要求12或13所述的药物组合物，其特征在于，所述基本上基于有序氧化物的材料是孔径为4nm到14nm的二氧化硅。
26. 如权利要求12或13所述的药物组合物，其特征在于，所述基本上基于有序氧化物的材料是孔径为4nm到14nm的二氧化硅，所述药物组合物在体内在生理条件下最多30分钟内释放至少60％的所述生物活性物质。
27. 如权利要求12或13所述的药物组合物，其特征在于，所述基本上基于有序氧化物的材料是孔径为5nm到12nm的二氧化硅，所述药物组合物在体内在生理条件下最多30分钟内释放至少60％的所述生物活性物质。
28. 如权利要求12或13所述的药物组合物，其特征在于，所述基本上基于有序氧化物的材料是孔径为6nm到10nm的二氧化硅，所述药物组合物在体内在生理条件下最多30分钟内释放至少60％的所述生物活性物质。
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ZA (1) ZA200510399B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111904946A (zh) * 2019-05-10 2020-11-10 西安电子科技大学 一种基于仿生狂犬病毒的纳米诊疗制剂及其制备方法与应用

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8273371B2 (en) * 2003-06-27 2012-09-25 Johan Adriaan Martens Crystalline mesoporous oxide based materials useful for the fixation and controlled release of drugs
US8097269B2 (en) 2004-02-18 2012-01-17 Celonova Biosciences, Inc. Bioactive material delivery systems comprising sol-gel compositions
US7981441B2 (en) 2004-02-18 2011-07-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Drug delivery systems using mesoporous oxide films
US7589041B2 (en) * 2004-04-23 2009-09-15 Massachusetts Institute Of Technology Mesostructured zeolitic materials, and methods of making and using the same
EP1809349B1 (en) * 2004-07-05 2009-10-14 Ziscoat N.V. Biocompatible coating of medical devices comprising molecular sieves
GB0420016D0 (en) * 2004-09-09 2004-10-13 Leuven K U Res & Dev Controlled release oral delivery system
US7776682B1 (en) * 2005-04-20 2010-08-17 Spansion Llc Ordered porosity to direct memory element formation
WO2007133758A1 (en) * 2006-05-15 2007-11-22 Physical Pharmaceutica, Llc Composition and improved method for preparation of small particles
CN101516339B (zh) 2006-08-16 2012-06-13 诺瓦提斯公司 制备高度结晶的治疗化合物的固体分散体的方法
JP5509595B2 (ja) * 2006-09-08 2014-06-04 日立化成株式会社 カーボンナノチューブの製造方法
EP2089040B1 (en) * 2006-12-05 2012-01-04 Unilever PLC Oral care product
CN101209970B (zh) * 2006-12-25 2011-06-22 上海海隼化工科技有限公司 二乙二醇单乙酯和二乙二醇双乙酯的制备方法
JP5158670B2 (ja) * 2007-02-14 2013-03-06 独立行政法人産業技術総合研究所 円筒のアルミナ細孔内における界面活性剤を鋳型としたメソポーラスシリカの構造
CA2691956A1 (en) * 2007-06-25 2008-12-31 Pharmathen S.A. Improved pharmaceutical formulation containing an hmg-coa reductase inhibitor and method for the preparation thereof
US8258137B2 (en) * 2008-01-29 2012-09-04 Katholieke Universiteit Leuven Process for release of biologically active species from mesoporous oxide systems
AU2009214118B2 (en) * 2008-02-11 2014-06-12 Nanologica Ab Method for manufacturing mesoporous materials, materials so produced and use of mesoporous materials
US9114125B2 (en) 2008-04-11 2015-08-25 Celonova Biosciences, Inc. Drug eluting expandable devices
TWI410279B (zh) * 2008-08-27 2013-10-01 China Steel Corp A Synthetic Method of Double - pore Molecular Sieve in Cave
US8778401B2 (en) * 2008-10-28 2014-07-15 Agency For Science, Technology And Research Mesoporous material excipients for poorly aqueous soluble ingredients
US20130203602A1 (en) * 2010-03-11 2013-08-08 Danmarks Tekniske Universitet Supported biologically active compounds
CN102451158A (zh) * 2010-10-28 2012-05-16 沈阳药科大学 尼莫地平-SiO2纳米球及其制备和应用
WO2012138910A2 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 Rive Technology, Inc. Mesoporous framework-modified zeolites
EP2707329B1 (en) * 2011-05-13 2017-11-01 Merck Patent GmbH Process for producing inorganic particulate material
US10577250B2 (en) 2011-05-13 2020-03-03 Merck Patent Gmbh Process for producing of inorganic particulate material
CN102676494B (zh) * 2012-05-03 2013-10-30 天津大学 核壳结构固定化酶颗粒及其制备方法
WO2013192609A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Cornell University Mesoporous oxide nanoparticles and methods of making and using same
WO2014078435A1 (en) * 2012-11-14 2014-05-22 W. R. Grace & Co.-Conn. Compositions containing a biologically active material and a non-ordered inorganic oxide
US20160374943A1 (en) 2013-11-26 2016-12-29 Merck Patent Gmbh Process for producing inorganic particulate material
US20180105430A1 (en) * 2015-03-11 2018-04-19 Stc.Unm Generation of mesoporous materials using multiphase surfactant systems
WO2017120504A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Durfee Paul N Osteotropic nanoparticles for prevention or treatment of bone metastases
US11344629B2 (en) 2017-03-01 2022-05-31 Charles Jeffrey Brinker Active targeting of cells by monosized protocells
CN110678206B (zh) * 2017-05-19 2023-03-21 株式会社德山 医药原料药载体及其制造方法
KR102140687B1 (ko) 2017-11-30 2020-08-05 한국생산기술연구원 다양한 약물의 방출 제어가 가능한 다공성 나노입자로 코팅된 임플란트
WO2020127281A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Merck Patent Gmbh A release system comprising a bioactive agent and a particulate material
KR102368479B1 (ko) * 2020-03-03 2022-02-28 서울대학교산학협력단 나노입자 구조체 및 그 형성 방법
US20230263728A1 (en) * 2022-02-22 2023-08-24 DGP Technology Limited Biologically active additive based on mesoporous silicon dioxide and on micellar solutions of active substrates and method for preparing same

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1342607A (zh) * 2001-08-24 2002-04-03 复旦大学 一种新型立方结构介孔二氧化硅分子筛的合成方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3639637A (en) * 1968-04-23 1972-02-01 Richardson Merrell Inc Water dispersible diethylstilbestrol compositions
US4235892A (en) * 1979-02-05 1980-11-25 Schering Corporation, Patent Dept. 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor
GB8913889D0 (en) 1989-06-16 1989-08-02 May & Baker Ltd New compositions of matter
US5057296A (en) * 1990-12-10 1991-10-15 Mobil Oil Corp. Method for synthesizing mesoporous crystalline material
US5102643A (en) * 1990-01-25 1992-04-07 Mobil Oil Corp. Composition of synthetic porous crystalline material, its synthesis
AU671811B2 (en) * 1991-12-18 1996-09-12 Warner-Lambert Company A process for the preparation of a solid dispersion
JPH06285358A (ja) * 1993-04-06 1994-10-11 Kao Corp 徐放性金属酸化物中空微粒子及びその製造方法
US5646131A (en) * 1994-02-22 1997-07-08 The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids
DE19624862A1 (de) * 1996-06-21 1998-01-02 Basf Ag Mesoporöse Oxidformkörper
HN1998000115A (es) * 1997-08-21 1999-06-02 Warner Lambert Co Formas de dosificación farmacéuticas sólidas
CA2301883A1 (en) 1997-09-11 1999-03-18 Nycomed Danmark A/S Modified release multiple-units compositions of non-steroid anti-inflammatory drug substances (nsaids)
US6592764B1 (en) * 1997-12-09 2003-07-15 The Regents Of The University Of California Block copolymer processing for mesostructured inorganic oxide materials
DE60003461T2 (de) * 1999-11-23 2004-05-06 UNIVERSITé LAVAL Mesoporöses zeolithisches material mit mikroporösen kristallinen mesoporenwänden
US6989254B2 (en) * 2000-07-31 2006-01-24 Drexel University Direct encapsulation of biomacromolecules in surfactant templated mesoporous and nanoporous materials
WO2002010218A1 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 Drexel University Direct encapsulation of biomacromolecules in surfactant templated mesoporous and nanoporous materials
WO2002068454A2 (en) * 2001-02-21 2002-09-06 Batelle Memorial Institute Proteins in a porous support
US7846684B2 (en) 2001-02-21 2010-12-07 Battelle Memorial Institute Enzyme system comprising an enzyme bonded in a porous matrix
US6630170B2 (en) * 2001-04-26 2003-10-07 Board Of Regents The University Of Texas System Mesoporous compositions and method of preparation
JP4099811B2 (ja) * 2002-03-18 2008-06-11 独立行政法人産業技術総合研究所 定形多孔質シリカ乃至シリカ金属複合体粒子及びその製造方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1342607A (zh) * 2001-08-24 2002-04-03 复旦大学 一种新型立方结构介孔二氧化硅分子筛的合成方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111904946A (zh) * 2019-05-10 2020-11-10 西安电子科技大学 一种基于仿生狂犬病毒的纳米诊疗制剂及其制备方法与应用

Also Published As

Publication number Publication date
US7749521B2 (en) 2010-07-06
WO2005000740A2 (en) 2005-01-06
ZA200510399B (en) 2006-12-27
EP1638888B1 (en) 2009-05-27
CA2723328A1 (en) 2005-01-06
JP5296761B2 (ja) 2013-09-25
ATE432242T1 (de) 2009-06-15
IL172525A0 (en) 2006-04-10
EP1638888A2 (en) 2006-03-29
GB0315012D0 (en) 2003-07-30
US20060134219A1 (en) 2006-06-22
EP2336086A1 (en) 2011-06-22
PL1638888T3 (pl) 2009-10-30
EP1852393A1 (en) 2007-11-07
ES2414959T3 (es) 2013-07-23
CA2723328C (en) 2013-02-05
AU2004251792B2 (en) 2009-08-13
JP2011063601A (ja) 2011-03-31
ES2326651T3 (es) 2009-10-16
JP2007523817A (ja) 2007-08-23
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