CN100418632C - 高吞吐量筛选的板和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于介质交换的多井板和方法，包括确定多个细胞井的主体，每个细胞井经由通道连接到多个吸出孔的一个。细胞井包括多孔、亲水烧结物，烧结物悬置在流体介质的储蓄器上方的凸缘上并且支托组织试样。烧结物的特性将流体介质向上吸，以向组织试样供给用于生长和增殖的养分。旧的介质通过将吸液管尖头插入吸出孔中的液体处理设备从井中吸出。吸液管尖头施加吸出压力，该吸出压力将介质从细胞井中抽出，通过通道，进入到吸出孔，然后通过吸液管尖头排出。新的介质通过吸液管尖头分发以及直接进入到细胞井。

Description

高吞吐量筛选的板和方法
技术领域
本发明涉及用于促进实验和生产环境中的组织生长的设备和方法，特别地涉及用来容纳组织的专用板的使用和在生物学上维持组织的介质的循环。
背景技术
高吞吐量筛选典型地需要并行处理典型地在每个板具有24，48，96和384或更多个井的多井板(MWP)中的多批试样。MWP是可以与现有高吞吐量机械例如与机器人控制吸液管一起使用的标准尺寸。机器人控制吸液管的每个移液站使用具有同时地寻址多个井的一系列吸液管尖头的吸液头。虽然当前多井板有效地用于液体试样的筛选，但是对于筛选需要或喜欢更复杂环境例如固体支承结构的植物和其他组织，以及与这些组织相关的分泌产物通常无效的。
例如，曾经做试验通过将植物悬吊到每个井内的液体介质中来在MWP中生长植物。但是，当搁置在液体中时植物组织失去氧气，实际上在缺氧环境中“溺死”植物组织。也曾经做其他试验使用通常更固态的并且提供可以将植物组织支托在流体上方的衬底的介质，例如凝胶体或滤纸圆盘。虽然这些类型的支托避免溺死植物，但是当养分或介质已经耗尽时它们难以交换和补充。浸入液体介质中的纸桥也已经用作组织支托，并且液体介质稍微容易补充。但是，经验证明已经显示纸桥难以在自动系统中管理，并且通常对促进组织生长无效。不用结合任何特殊理论，这可能是因为液体介质不能容易地渗透纸桥(即纸桥仅略微地亲水)，以及支托在其上的组织缺少连续的介质供给。
将新鲜介质供给到植物组织的一种常见方法是将植物组织移至盛有新鲜介质的容器。植物组织的移动是一个相对慢而且劳动密集的过程，因为多个板必须被补充以及为每批植物组织做准备。另外，当植物试样从井中移走时，有损失或污染组织试样的成胁。
吸出并移除用过的介质和组织副产物的另一种方法是使用具有多个井、每个井在井的基底具有孔口或端口的化验板。过滤器放置在每个井的底部以支托组织。用过的介质可以使用真空歧管装配通过端口从每个井中真空收集。真空歧管装配的一个实例是由MILLIPOREof Bedford，Massachusetts制造的MultiScreen Vacuum Manifold系统。化验板搁置在提供真空的歧管上，该歧管抽出介质，介质通过滤波器圆盘、流出井并通过端口，在端口介质被收集到下面的歧管中。虽然化验板中的滤波器圆盘使介质可以从板中抽出，但是滤波器圆盘难以保持足够的介质以支持组织维持和生长任意持续时间。因为井底部的端口对周围空气开放，端口可以使介质能够渗漏或蒸发，并且也可以提供井的微生物污染的途径。另外，化验板的井不能单独采样，因为真空歧管同时从所有井中收集介质。
动物以及其他类型生物体的组织也可能需要或者喜欢阻碍多井板和高吞吐量筛选技术的使用的固体支托结构。例如，软骨细胞的生长可以通过使用仿真活体内环境的胶原纤维基质来促进。类似于上面所讨论的植物组织，软骨细胞需要以不同间隔补充的新鲜介质的供给来继续生存和/或增殖。另外，一些软骨细胞在胶原纤维基质内增殖并且不能独立于基质而移动。将细胞移至具有新鲜介质供给的新板需要整个胶原基质的移动，这是一个将组织暴露于污染的相对慢而且效率低的过程。
具有一种多井板使高吞吐量筛选方法可以用于非液体试样将是有利的。另外，具有一种多井板使高吞吐量筛选方法可以用于要求或者喜欢固体支托结构的组织将是有利的。具有一种多井板其促进组织例如植物组织的生长，而不引起在液体介质中溺死组织或者使组织脱水或被污染的危险，将有更有利的。具有一种多井板其使介质可以容易补充，而不过度干扰包含在井中的组织，也将是有利的。另外，具有采样少于板中井的总数而不干扰未采样的井的能力将是有利的。
发明内容
本发明通过提供一种用于介质交换的多井板(MWP)和方法来满足上面的需要并获得其他优点，该多井板和方法通过控制介质到组织的供给并且允许介质的正常交换(移除和增加)而不干扰组织来促进植物组织以及其他类型组织的生长。MWP包括一系列井，每个井与使介质可以使用常规的自动吸液管头从井中吸出的相邻吸出孔相连。因为新的双井结构，MWP和吸液管头提供用过介质的实际上完全的更换。容纳于每个井内的亲水、多孔烧结物支托组织并且将介质保留到其空隙中，允许组织和介质之间的接触同时避免缺氧情况。介质以充足的量向上吸以将养分提供给组织并促进组织的增殖。
在一种实施方案中，本发明包括用于容纳支托组织的多孔烧结物的板。多孔烧结物(porous frit)浸入到可以例如通过顶加载式吸液管设备定期吸出并更新的介质中。该板包括主体，主体具有定义第一孔和第二孔的顶面。第一孔具有由主体的顶面定义的第一孔上缘和定义在主体内并且在主体的顶面下方的第一孔底部分。第一孔被成形以容纳多孔烧结物和组织，以及容纳浸浴多孔烧结物和组织的介质。第二孔具有由主体的顶面定义的第二孔上缘和定义在主体内并且在主体的顶面下方的第二孔底部分。第二孔底部分与第一孔底部分流体联通，使得吸液管设备可以进入第二孔上缘以通过施加真空来吸出介质。吸液管设备也通过将新鲜介质直接加到每个井中的烧结物上来更新介质。
在另一方面，板的主体还定义以流体联通相连接第一孔底部分和第二孔底部分的通道。主体可能还包括突出在第一孔底部分中以将烧结物支托在流体储蓄器上方的凸缘。主体也可以定义多个第一和第二孔，每个第一孔与第二孔的相应一个流体联通，以形成MWP。在另一方面，主体定义一系列第一和第二孔例如12，24，48，96，384或1536个第一和第二孔，其中每个第一孔与第二孔的相应一个流体联通。第一和第二孔优选地具有圆柱形状。
在又一方面，主体的顶面被成形以承受放置到其上的盖板。优选地，盖板是对光透射透明的，并且第一孔上缘也被成形以允许光透射，从而促进植物组织生长。
在另一种实施方案中，本发明包括一种制造用于容纳支托组织的多孔烧结物的板的方法，其中多孔烧结物浸入到介质中。介质通过吸液管设备定期吸出并更新，以促进组织的增殖。该方法包括提供具有顶面的主体和定义主体中的第一和第二孔。定义主体中的第一孔包括钻通主体的顶面以形成第一孔上缘和钻到顶面下方以形成第一孔底部分。第二孔通过钻通主体的顶面以形成第二孔上缘并且钻到顶面下方以形成第二孔底部分来定义。第一和第二孔底部分通过在主体中在第一孔底部分和第二孔底部分之间形成通道来以流体联通相连接。优选地，通道通过将锯盘插入到第一孔底部分中，并且横向地移动锯，直到遇到第二孔底部分来形成。
在又一种实施方案中，本发明包括一种使用MWP的方法。烧结物放置到多个第一孔的每个中，并且组织优选地浮萍或其他植物组织放置到烧结物上。介质分发到多个第一孔的每个中。吸液管插入多个第二孔的每个中，并且用来从第一孔中吸出介质。介质通过使用吸液管将吸出压力施加到第二孔来吸出。吸出压力将介质从第一孔中抽出，然后进入第二孔和进入吸液管，以将介质从板中赶出(flush)。在将介质从第二孔中吸出之后，新鲜介质可以再次分发到多个第一孔中。
在又一种实施方案中，本发明包括用于支托组织的烧结物材料，其具有多孔结构、顶面和底面。多孔结构具有亲水性和许多孔隙。顶面被成形以支托组织。底面与流体介质的储蓄器流体联通。多孔结构的亲水性将流体吸到其孔隙中，使得被支撑的组织被供给来自储蓄器的充足的液体介质，以促进组织的生长。
本发明提供一种用于容纳多孔烧结物的板，其中该多孔烧结物支托待浸入介质中的组织，该介质由顶加载吸液管设备定期地吸出和更新，所述板包括：具有上表面的主体，所述主体确定：第一孔，具有由主体的上表面确定的第一孔上缘和确定在主体内并且在主体的上表面下方的第一孔底部分，所述第一孔被成形以容纳多孔烧结物和组织，并且保持浸浴多孔烧结物和组织的介质；凸缘，突出到第一孔底部分中，并且被成形以将烧结物支托在其上；以及第二孔，具有由主体的上表面确定的第二孔上缘和确定在主体内并且在主体的上表面下方的第二孔底部分，第二孔底部分与第一孔底部分以流体联通相连接，使得吸液管设备可以通过第二孔上缘访问第一孔，以通过施加真空来吸出介质以及通过泵入新鲜介质来更新介质，而不将组织和多孔烧结物从板上移走。
根据本发明提供的上述板，其中主体的顶表面被成形以承受放置到其上的盖板。
根据本发明提供的上述板，还包括对光透射透明的盖板，并且其中第一孔上缘通过具有小于2∶1的高度直径比来成形以使光透射到包含在第一孔中的组织，使得促进组织的生长。
根据本发明提供的上述板，其中第二孔具有与预先存在的吸液管尖头兼容的直径。
根据本发明提供的上述板，其中所述主体由单片材料制成。
本发明还提供一种用于容纳多孔烧结物的板，其中该多孔烧结物支托待浸入介质中的组织，该介质由顶加载吸液管设备定期地吸出和更新，所述板包括：由单片材料制成并且具有上表面的主体，所述主体确定：第一孔，具有由主体的上表面确定的第一孔上缘和确定在主体内并且在主体的上表面下方的第一孔底部分，所述第一孔被成形以容纳多孔烧结物和组织，并且容纳浸浴多孔烧结物和组织的介质；以及第二孔，具有由主体的上表面确定的第二孔上缘和确定在主体内并且在主体的上表面下方的第二孔底部分，第二孔底部分与第一孔底部分以流体联通相连接，使得吸液管设备可以通过第二孔上缘访问第一孔，以通过施加真空来吸出介质并且通过泵入新鲜介质来更新介质，而不将组织和多孔烧结物从板上移走。
根据本发明提供的上述板，其中主体的顶表面被成形以承受放置到其上的盖板。
根据本发明提供的上述板，还包括对光透射透明的盖板，并且其中第一孔上缘通过具有小于2∶1的高度直径比来成形以使光透射到包含在第一孔中的组织，使得促进组织的生长。
根据本发明提供的上述板，其中第二孔具有与预先存在的吸液管尖头兼容的直径。
本发明还提供一种用于支托待浸入到介质中的组织的装配，其中该介质由顶加载吸液管设备定期地吸出和更新，所述装配包括：多孔烧结物；由单片材料制成并且具有上表面的主体，所述主体确定：第一孔，具有由主体的上表面确定的第一孔上缘和确定在主体内并且在主体的上表面下方的第一孔底部分，所述第一孔被成形以容纳多孔烧结物和组织，并且保持浸浴多孔烧结物和组织的介质；以及第二孔，具有由主体的上表面确定的第二孔上缘和确定在主体内并且在主体的上表面下方的第二孔底部分，第二孔底部分与第一孔底部分以流体联通相连接，使得吸液管设备可以通过第二孔上缘访问第一孔，以通过施加真空来吸出介质以及通过泵入新鲜介质来更新介质，而不将组织和多孔烧结物从板上移走。
根据本发明提供的上述装配，其中所述多孔烧结物由烧结的聚乙烯材料来构成。
根据本发明提供的上述装配，其中所述烧结物是亲水的。
根据本发明提供的上述装配，其中所述烧结物大约6.3mm厚。
根据本发明提供的上述装配，其中所述烧结物具有90～130微米的孔径大小。
根据本发明提供的上述装配，其中所述主体还包括突出到第一孔底部分中并且被成形以将烧结物支托在其上的凸缘。
本发明还提供一种用于组织的自动、高吞吐量筛选的装置，所述装置包括：与介质的供给以流体联通相连接的至少一个介质供给管尖；与真空压力的供给以流体联通相连接的至少一个吸出管尖；环抱该吸出管尖的密封；能够通过一定范围的移动来铰接所述管尖的机器人操纵器；以及位于由机器人操纵器铰接的管尖的移动范围内、并且包括具有上表面的主体的至少一个板，所述主体确定：第一孔，具有由主体的上表面确定的第一孔上缘和确定在主体内并且在主体的上表面下方的第一孔底部分，所述第一孔被成形以容纳组织和通过介质供给管尖而供给的介质，并且保持该介质以浸浴组织；以及第二孔，具有由主体的上表面确定的第二孔上缘和确定在主体内并且在主体的上表面下方的第二孔底部分，第二孔底部分与第一孔底部分以流体联通相连接，所述第二孔被成形以容纳吸出管尖使得环抱吸出管尖的所述密封邻接围绕上缘的上表面，并且密封以对抗真空压力的施加，以便通过吸出管尖从第一孔中吸出介质。
根据本发明提供的上述装置，其中该管尖密封确定一个通过其中的通道，从而允许该密封包围吸出管尖。
根据本发明提供的上述装置，其中该通道具有吸出管尖最大直径的至多90％直径。
根据本发明提供的上述装置，其中该管尖密封具有截头圆锥形状的端部，该通道轴向地穿过该端部。
根据本发明提供的上述装置，其中所述截头圆锥形状的端部具有70度的角。
根据本发明提供的上述装置，还包括固定在与管尖密封相邻的管尖的周围的套环。
根据本发明提供的上述装置，其中所述套环包括钢衬套，通过该钢衬套有一开口，其被确定尺寸以容纳管尖。
根据本发明提供的上述装置，其中所述套环还包括固定螺钉，其被成形为通过以摩擦配合而紧邻管尖来夹陷该管尖。
根据本发明提供的上述装置，其中所述密封由硅树脂材料来构成。
根据本发明提供的上述装置，其中该吸出管尖还以流体联通而连接到抗菌液体供给。
根据本发明提供的上述装置，还包括能够通过吸出管尖泵送抗菌液体的泵。
根据本发明提供的上述装置，其中抗菌液体包括乙醇。
本发明还提供一种制造用于保持支撑组织的多孔烧结物的板的方法，其中多孔烧结物和组织浸浴在由吸液管设备定期地吸出和更新的介质中，所述方法包括：提供具有上表面的主体；确定在主体中的第一孔，通过钻通主体的上表面以形成第一孔上缘和钻上表面下方并进入主体中而形成第一孔底部分；确定在主体中的第二孔，通过钻通主体的上表面以形成第二孔上缘和钻上表面下方并进入主体中而形成第二孔底部分；以及通过在主体中和在第一孔底部分与第二孔底部分之间形成通道，来将第一孔底部分连接到第二孔底部分。
根据本发明提供的上述制造板的方法，其中形成通道包括将锯插入到第一孔底部分中，并且横向地移动锯直到遇到第二孔底部分。
根据本发明提供的上述制造板的方法，其中该主体由单片材料来确定。
本发明还提供一种使用具有一个主体的多井板的方法，其中该主体具有上表面，主体确定多个第一孔和多个第二孔，每个孔具有由上表面确定的上缘，并且每个第一孔与第二孔中的相应一个以流体联通相连接，所述方法包括：将烧结物放置到多个第一孔的每个中；将组织放置到多个第一孔的每个中并且放置到烧结物上；将介质分发到多个第一孔的每个中；将吸液管插入到多个第二孔的每个中；以及通过使用吸液管施加吸出压力到第二孔而将介质从第一孔吸出，吸出压力将介质从第一孔中抽出，进入到第二孔中并且进入到吸液管中，以从多井板赶出(flush)介质。
根据本发明提供的上述使用多井板的方法，还包括在从第一孔中吸出介质之后，将介质重新分发到多个第一孔的每个中。
根据本发明提供的上述使用多井板的方法，还包括在放置烧结物之前将罩盖从多井板上移走，以及在吸出介质之后重新放回罩盖。
根据本发明提供的上述使用多井板的方法，其中将介质分发到多个第一孔的每个中包括使用吸液管将介质分发到第二孔中的相应的各个中。
根据本发明提供的上述使用多井板的方法，其中所述主体还确定将第一孔的每个以流体穿槽连接到第二孔的相应一个的通道，并且其中所述吸出通过该通道来将介质抽出。
根据本发明提供的上述使用多井板的方法，其中所述组织包括植物组织。
根据本发明提供的上述使用多井板的方法，其中所述组织是浮萍组织。
本发明还提供一种用于保持多孔烧结物的多井板，其中该多孔烧结物支托待浸浴到介质中的组织，介质由顶加载多头吸液管设备来定期地吸出和更新，所述多井板包括：主体，由具有基本上平坦的上表面和下表面的液体不可渗透材料制成；多个井，在所述主体中形成并且排列成列和行的均匀间隔网格，每个井具有在主体上表面处的开口顶端和确定在主体内并且在主体上表面下方的底部分，并且每个井被成形以容纳和支托多孔烧结物和组织以及保持浸浴多孔烧结物和组织的介质；吸出孔，在所述主体中形成并与所述井的每个相邻，吸出孔排列成列和行的均匀间隔网格，并且每个吸出孔具有在主体上表面处的开口顶端和确定在主体内并且在主体上表面下方的底部分；以及通道，在所述主体中形成并提供每个井的底部分和相应相邻吸出孔的底部分之间的流体联通，使得多头吸液管设备可以同时访问各个吸出孔，以通过施加真空来吸出介质以及通过泵入新鲜介质来更新介质，而不将组织和多孔烧结物从多孔板移走。
本发明具有几个优点，例如当提供的介质耗尽时，井中的组织试样不必要被移动或扰乱，减少了工作量并保证无菌的和最佳的生长条件。板可以与固定管尖型或单独可控管尖型常规液体处理吸液管头一起使用，因为吸出孔可从主体的顶面到达即顶加载排列。机器人液体机械手(robotic liquid handler)与板一起使用促进了组织处理中井与井的一致性，以及介质的有效移除和更换。顶加载方式使标准罩盖可以用于无菌控制并且消除对用于抽出介质的单独真空歧管台的需要。歧管的缺少允许每个井的差别处理，并且提供液体机械手的设计和选择，以及实验模型和试样询问功能的灵活性。液体头被配置以移除介质以及添加新的介质，而不改变工具或吸液管尖头。
附图说明
已经大体上这样描述了本发明，现在将参考附随附图，它们不一定照尺度描绘，并且其中：
图1是本发明第一实施方案的用于液体介质交换的MWP的俯视图；
图2是来自图1的MWP的单井和吸出孔的放大横断面视图；
图3是本发明另一实施方案的管尖密封的透视图；
图4是本发明另一实施方案的用于补充介质到图1中所示MWP的系统的透视图；
图5是使用图4的系统补充介质的方法的流程图；以及
图6是本发明另一实施方案中正被机械加工的图2的井和吸出孔的剖面图。
具体实施方式
本发明现在将根据显示本发明优选实施方案的附随附图在下文更全面地描述。但是本发明可以以许多不同形式来实施，而不应当看作是局限于这里所陈述的实施方案；相反地，这些实施方案被提供，使得本公开内容全面和完整，并且将充分传达本发明的范围给本领域技术人员。自始至终，相似数字涉及相似要素。
本发明的多井板(MWP)10包括具有顶面14的主体12。主体12定义一系列第一孔或井16和一系列第二吸出孔22，如图1中所示。许多通道28每个将井16的相应一个连接到吸出孔22的相邻一个，如图2中所示。在一种实施方案中，多孔亲水烧结物30放置在井16的每个中，其将组织试样32托在液体介质36的储蓄器上方。烧结物30的多孔亲水性将介质36向上吸，以向组织试样32供给介质。通过吸出孔22来促进旧的、耗尽的介质36的交换，吸出孔22每个被确定尺寸并成形以容纳吸液管尖头34。在吸出的过程中，几个吸液管尖头插入吸出孔22并施加真空压力。真空压力将流体介质36从井16的每个中抽出，通过通道28，通过吸出孔22的相邻一个，然后进入吸液管尖头。
组织试样32优选地是植物组织例如双子叶植物和单子叶植物组织例如来自谷物(Zea mays)，芸苔种(例如B.napus，B.rapa，B.juncea)，特别是可用作种子油来源的那些芸苔种，紫花苜蓿(Medicago sativa)，稻米(Oryza sativa)，黑麦(Secalecereale)，高粱(Sorghum bicolor，Sorghum vulgare)，粟(例如珍珠稗(Pennisetum glaucum)，稷粟(Panicum miliaceum)，谷子(Setaria italica)，龙爪稷(Eleusine coracana))，向日葵(Helianthus annuus)，红花(Carthamus tinctorius)，小麦(Triticum aestivum)，大豆(Glycine max)，烟草(Nicotianatabacum)，马铃薯(Solanum tuberosum)，花生(Arachishypogaea)，棉花(Gossypium barbadense，Gossypium hirsutum)，甘薯(Ipomoea batatus)，木薯(Manihot esculenta)，咖啡(Coffea spp.)，椰子(Cocos nucifera)，菠萝(Ananascomosus)，柑橘树(Citrus spp.)，可可(Theobroma cacao)，茶(Camellia sinensis)，香蕉(Musa spp.)，鳄梨(Perseaamericana)，无花果(Ficus casica)，番石榴(Psidiumguajava)，芒果(Mangifera indica)，橄榄(Olea europaea)，番木瓜(Carica papava)，腰果(Anacardium occidentale)，澳大利亚坚果(Macadamia integrifolia)，巴旦杏(Prunus amygdalus)，甜菜(Beta vulgaris)，甘蔗(Saccharum spp.)，燕麦，大麦，蔬菜，观赏植物和针叶树。在一些实施方案中组织是浮萍或裸子植物的胼胝组织。本发明可能对于以最少流体而生长茂盛的植物组织例如从裸子植物得到的组织特别有效。
MWP 10的主体12优选地用可以机械加工并足够耐热以在高压釜中杀菌供再使用的聚碳酸酯块构成。一般地，聚碳酸酯的硬度使它可以通过计算机控制铣床(CNC)或其他自动加工方法来机械加工成复杂、精确的形状。主体也可以用其他材料例如聚苯乙烯，聚砜，其他合成材料，金属，陶瓷，玻璃等来构成。主体12是矩形的，长度为5.03±0.01英寸(127.7±0.3mm)，宽度为3.365±0.01英寸(85.47±0.25mm)以及高度为0.813±0.01英寸(20.6±0.3mm)，外形适合大多数常规液体处理机器。主体12包括其他特征例如底板13和在主体一条宽的相对拐角上的一对45°倒棱15。底板13提供凸缘，并且可以用作常规装备中的夹紧面或安装面。该对倒棱15可以用作参考标记，以保证主体的正确定向，尤其是当记住每个井的位置重要时。主体12也具有孔16和22钻穿的平顶面14。应当注意，虽然主体的尺寸优选地被成形以适合预先存在的装备，主体的尺寸也可以随意改变。
井16的数量，尺寸和位置也被设计，以适合预先存在的装备。例如，板优选地具有4乘6阵列的24个井或6乘8阵列的48个井，以适合大多数液体处理设备。可以使用适合常规设备的其他井密度例如6个井或96个井。但是，也可以使用非标准的井密度例如单个井或1000个井。一般地，井的数量由例如主体12的尺寸，生长组织的类型，使用井的装备的能力和井自身的尺寸等实践来限制。
优选地，对于24个井的板，井16的每个具有直径为0.62英寸(15.7mm)以及深度为0.60±0.01英寸(15.2±0.3mm)的标准圆柱形状。每个井的直径可以随意改变，并且基于几个因素例如待放置到井中的组织的初始尺寸，组织的生长速率以及在移除之前组织将在井中繁殖的持续时间。对于24个井的板，井之间中心到中心距离是0.76英寸(19mm)，以保证标准自动吸液管设备的排列和移动是适合的。24个井的板已经被发明者确定特别适合于浮萍胼胝体的组织繁殖，提供组织32的体积和井密度的优选平衡。用于浮萍的细胞井16的密度优选地是96个井或更少，因为胼胝体的大小和快速的细胞生长。当然，其他方案也可以用于更专用的装备，如果希望的话。
吸出孔22贯穿主体12的顶面14。24个吸出孔22的每个优选地与井16的相应一个相邻并且与其以流体联通相连接。吸出孔22和井16的成对排列使可以吸出而没有例如使用现有技术的歧管井板所发生的试样交叉污染。另外，成对排列使所关心的单独井16的介质可以选择性地吸出并更新。单独井16可以通过手或使单个吸液管的操作可以独立于头中其他吸液管的自动装备来选择性地寻址。选择性地寻址井将是有用的，如果例如一个井中的组织对试剂产生强烈的表达响应，例如增加的组织生长，增加的多肽表达，附加的对选用试剂例如除草剂的抗耐性，或者对植物病原体的抗耐性。其他生物化学或生物物理反应也可以用本发明在单独井中化验(检定分析)。与其他井相比，来自该井的介质可以更频繁地吸出和试验。连同其他优点，更频繁地收集和试验来自该井的介质将提供更强的统计相关。如果不很关心污染，吸出孔22的每个可以与几个井16配对，以减少吸出重复的次数。
每个吸出孔22也优选地是深度为0.66±0.01英寸(16.8±0.3mm)以及直径为0.167英寸(4.24mm)的圆柱形，以能够容纳穿过其上缘24的标准尺寸吸液管尖头34。更大或更小的尺寸以及不同的中心到中心距离也可以使用，依赖于待插入其中的吸液管尖头的尺寸。当然，其他形状和其他尺寸也可以改变，以适合专用排列或本领域技术人员已知的其他标准吸液管形状和长度。圆柱形吸出孔22也是优选的，因为它们较容易通过转动钻头来机械加工。相邻吸出孔22之间的中心到中心距离优选地与井16之间的中心到中心距离相同，在24个井的示例实施方案中为0.76英寸(19mm)。穿过主体12的顶面14以及相同的中心到中心距离的吸出孔布局保证相同的吸液管尖头外形可以用于介质36的吸出和介质的分散。
通道28的每个以流体联通相连接细胞井16和吸出孔22的相应一对，如图2中所示。通道28的每个由于用来制造通道的优选制造方法而优选地是大致椭圆形，如将在下文描述的。通道的每个放置在一个井16和吸出孔22的底部下面，也是出于优选的制造方法。许多类型的形状可以用于通道28，因为由吸液管34施加的真空压力分布将仍然均匀地分布于整个被吸出空气的细胞井。通道28的每个连同井16和孔22的其相应一个用作还没有吸入到烧结物30的过剩介质36的储蓄器。除了提供用于吸出的真空之外，通道28和吸出孔22也可以用来供给介质36。通过通道28和吸出孔22供给介质到井16是有用的，例如如果植物组织32的胼胝体足够稠密以致相对不能渗透通过井16的上缘而分配进来的介质。优选地，每个通道28的宽度小于井16的其相应一个的直径，以在井的底部形成凸缘29，用于将烧结物30支托在介质36上方。
每个烧结物30优选地由烧结的聚乙烯材料构成，该材料是多孔和亲水的，以促进其空隙内介质的吸引和保持。烧结物材料的亲水性可以是永久的或暂时的，取决于所施加的加工或者材料是否为固有地亲水。可以使用具有多孔结构的可选材料，并且表面活性剂可以应用到不是天然亲水的材料以使其亲水。材料通过烧结来制备并且通过毛细作用吸收溶液，并且由于其曲折路径特性可以充当无菌阻挡。烧结物优选地从具有平均孔径大小90～130微米的多孔1/4英寸(6.3mm)厚聚乙烯片切割并冲孔成与井16大致全等的圆盘形，其中上述聚乙烯片是通常所说的Porous Products of Fairburn，Georgia的Porex，也可以是Small Parts Inc.，Miami Lakes，FL.的Part No.Y2-PEH-250/90。这种烧结物可以容纳大约550μl的介质并且供给组织许多天。
烧结物30和井16的其相应一个之间形状的一致保证烧结物周围的介质36最小渗漏的吻合，并且也保证烧结物稳固地支托在凸缘29上在大部分介质上方。烧结物30的不同厚度可以使用，较厚的烧结物通常容纳较多的材料并且较不经常需要用新的介质更新。较大直径的烧结物可以用于较大直径的井16，但是可能需要在下方用于额外支托的歧管以防止较大直径烧结物30在外加真空压力下压塌。例如，大直径烧结物30可以由制造烧结物材料时放置到烧结物材料背后的筛网来支托。尽管可能需要支托歧管，与甚至不能承受在吸出过程中由吸液管尖头施加的中等真空压力的类似尺寸的膜或纸支托物相比，烧结物典型地坚固得多。优选地，本发明的烧结物材料应当能够承受大约30英寸(762mm)汞柱的压力。在另一种实施方案中，组织32可以在一块烧结物材料上生长，然后切割或冲孔成个体烧结物以放置到井16中。
MWP 10优选地用一块具有与主体12大致相同矩形尺寸的聚碳酸酯材料构成。用单块材料构造板确保防止可能导致试样交叉污染的井间渗漏。井16和吸出孔22优选地使用CNC或其他自动钻孔机来形成，使用与期望孔尺寸类似尺寸的钻头。如果必要的话，钻孔机也切掉足够的聚碳酸酯，以形成底板13、底板上的镶边(inset)、倒棱15，以及去除足够材料，以使其他表面例如顶面14变平。通道28优选地使用相同铣床上的旋转锯条80来形成。旋转锯条具有比井16稍微小的切割直径，并且插入一个井中直到它切到与旋转锯条80的厚度相等的深度，如图6中所示。然后旋转锯条向相邻的一个吸出孔22的方向推进，直到它充分切入吸出孔，以形成具有足够尺寸的通道28来允许井和吸出孔之间的流体联通，如图2中所示。然后锯条80移回井的中央并退出井。锯条的欠尺寸直径形成支托烧结物30的凸缘29。
如图2和3中所示，本发明也可以包括密封35，其环抱吸液管尖头34并且当管尖插入一个吸出孔22时放置在吸出孔的上缘24附近。密封35包括刚性套环51下邻的弹性材料环50。刚性套环优选地用刚性材料例如由钢套筒构成，并且可选地包括穿过其侧面的固定螺钉52。上紧固定螺钉即关于吸液管尖头34上紧套环，使刚性套环51可以防止当它压在吸出孔的上缘24上时弹性材料环50的向上移动。弹性材料环50与吸出孔上缘24接触的一端可以具有大约70°的优选角度的截头圆锥形状以进一步利于真空密封的形成。更优选地，密封35大约直径为0.3英寸(7.6mm)以及长度为0.5英寸(13mm)，以适合标准吸液管尖头。例如，具有PTFE(TEFLON)涂层的TECAN吸液管尖头No.71-700S，内侧点直径为0.5mm，外侧点直径为1.1mm，内侧体直径为1.5mm，以及外侧体直径为2.0mm。
弹性材料环50也可以通过将其孔径53的尺寸定为吸液管尖头最宽外径的大约90％来成形，以适合任何类型的吸液管尖头，使密封可以在管尖周围压缩而当从吸出孔移走时松弛到其正常形状。相反地，刚性套环51具有关于吸液管尖头34的外径加大尺寸10％的孔径，以使它可以容易地容纳吸液管尖头。套环孔径当固定螺钉52上紧时减小，以关于吸液管尖头34固定套环。在可选实施方案中，密封35也可以与吸液管尖头34整体模制。在另一种实施方案中，可以在吸出孔的上缘24周围使用软密封材料，以紧密地容纳管尖而不用密封35。
MWP 10用来通过在无菌环境中供给养分来促进组织生长和繁殖。使用MWP的方法包括手工地或使用改进成用来分类组织试样的细胞分类器例如用来分类果蝇的那些分类器来装填板。一般地，该装备使用真空来拾取试样。如果组织试样足够小的话，可以使用未改进的细胞分类器。MWP 10优选地用透明的聚苯乙烯罩或盖来覆盖，以使光可以透射传输到组织。
一旦组织32处于板的井16中，该板被堆叠，以由包括连接到介质和真空供给的多个吸液管尖头的液体机械手来访问。液体机械手紧夹该板并且以本领域技术人员已知的方式移去罩盖。液体处理设备将每个吸液管尖头34伸入吸出孔22中的相应一个直到密封35邻接吸出孔的上缘24和顶面14在那附近的部分。液体处理设备通过管尖将介质分发到吸出孔22，通过通道28并进入井16。这样，每个井16中的组织32具有通过烧结物30到介质供给的通路。罩盖放回到板10上，并且该板放置到具有照明以促进生长的培育室中(在植物组织的情况下)。
在组织耗尽介质36中的基本养分之后或者介质需要替换时，板10装回到液体处理设备上。罩盖从板上移走。液体处理设备将每个吸液管尖头34伸入吸出孔22的相应一个直到密封35邻接吸出孔的上缘24和顶面14在那附近的部分。液体处理设备通过吸液管尖头施加真空或吸出压力，其将介质从细胞井16中抽出，通过通道28，进入吸出孔22，然后进入吸液管尖头，以完成吸出。通过重复上面过程介质以需要的频率循环。
在另一种实施方案中，自动吸液头(或机器人液体机械手)60用来选择性地寻址单个或多个井，例如图4中所示的GENESIS液体机械手(瑞士的TECAN，AG)。机器人以用于在不同的介质，试剂和乙醇供给之间切换的六通阀来升级。机器人在其液体处理臂62上包括八个吸液尖头61。四个管尖被配置以将介质传送到支托在其台面64上的多个多井板63。其余四个管尖每个安装有管尖密封，使该其余的四个管尖可以通过井的相应的吸出孔22来吸井16。
优选地，机器人液体机械手60使用软件程序来操作，以控制吸液尖头61的部署，以这样一种方式使得井16之间的交叉污染达到最小。在介质传送过程中，四个介质供给管尖的污染通过悬吊介质供给管尖在井上方而不接触板来避免。吸出尖头的污染通过在吸出循环当间用抗菌乙醇液体冲洗每个管尖来避免。管尖和密封的外部在同样充满乙醇液体的台面上浅洗涤台65中洗涤。乙醇由注射泵和/或高速隔膜(快速洗涤)泵通过六通阀从可到达的贮器来泵送。
编程设计机器人60来访问正确的孔需要教导机器人吸出孔22和井16的位置。这样，机器人被操作好像板10具有两倍的井，因为吸出孔22被放置而与板的井对应所以具有两倍密度。吸出孔具有比井16小的直径的事实不重要，因为机器人寻找吸出孔22的中心。例如，机器人被编程来访问24个井的板，好像该板具有48个井每个井具有与吸出孔直径相等的直径。值得注意地，井中心(或它们关于吸出孔的位置)的编程可能显著地偏离(off)，因为相对于井，吸液管尖头61直径小得多。
图5描绘机器人60如何可以编程来寻址板10的井16和吸出孔22的一个实例。首先，在步骤125，四个介质供给管尖放置到井105～108上方，但不接触板10，将介质分发到井中。然后，在步骤126和127，介质供给管尖分别顺序地放置到井113～116和121～124上方并且将介质分发到其中。然后，在步骤128，四个吸出管尖插入吸出孔(机器人将其识别为“井”)101～104，从井105～108中吸出用过的介质。在吸出之后，在步骤129，吸出管尖在洗涤台65用乙醇来内部冲洗和外部洗净。在步骤130和131，吸出和清洗轮流到孔109～112，并且在步骤132和133又轮流到吸出孔117～120。应当注意，该过程可以依赖吸液尖头的数量和井的数量而扩展或简化。另外，该过程优选地在HEPA过滤环境例如在加压过滤罩中执行，以使污染的发生达到最小。
机器人60也可以连同用于容纳和提供光线给几百个板中的组织的高密度箱或托架一起使用，如在名称为“用于照明细胞井板的LED阵列和用于处理该阵列的自动托架系统”的共同拥有美国专利申请10/080,918中描述的，其在此引入作为参考。自动托架系统使用它自己的机器人来操作和将板提供给本系统的机器人。
在又一种实施方案中，本发明的井板和方法可以用来执行固相提取。井板的每个井包括夹陷在构成立柱的一对烧结物之间的基体(matrix)。各种化合物(例如配位体或抗体)被强迫通过立柱并被夹陷在基体中。在固相提取之后，试剂可以被强迫通过立柱以使固相瓦解。化合物、试剂等的高吞吐量分发和回收可以通过自动吸液头使用井及其相应的吸出孔来处理。
本发明具有几个优点。例如，井16中的组织试样32不必要移动或扰乱，减少了工作量，保证无菌和最佳的生长条件。板10可以与常规液体处理吸液头一起使用，因为吸出孔22可从主体的顶面到达即顶加载排列。机器人液体机械手与板一起使用促进了组织处理中的井与井的一致性，以及介质36的有效移除和更换。顶加载方式使标准罩盖可以用于无菌控制，并且取消对用于抽出介质的单独真空歧管站的需要。歧管的缺少允许每个井的差别处理并且提供液体机械手的设计和选择的灵活性。液体头被配置以移除介质和添加新的介质，而不改变工具或吸液管尖头。
这里所公开的一些图包含根据本发明的方法、系统和程序产品的框图，流程图和控制流示例。应当理解框图、流程图和控制流示例的每个框或步骤，以及框图、流程图和控制流示例中的框的组合可以由计算机程序指令来实现。这些计算机程序指令可以装载到计算机或其他可编程装置上以产生这样一种机器，使得在计算机或其他可编程装置上执行的指令创建用于实现在框图、流程图或者控制流框或步骤中指定的功能的方法。这些计算机程序指令也可以存储在计算机可读存储器中，该计算机可读存储器可以引导计算机或其他可编程装置以特定方式来运行，使得存储在计算机可读存储器中的指令产生一件产品，该产品包括实现在框图、流程图或者控制流框或步骤中指定功能的指令方法。计算机程序指令也可以装载到计算机或其他可编程装置上，以引起将在该计算机或其他可编程装置上执行的一系列操作步骤，以产生计算机实现的过程，使得在该计算机或其他可编程装置上执行的指令提供用于实现在框图、流程图或者控制流框或步骤中指定的功能的步骤。
因此框图、流程图或控制流示例的框或步骤支持用于执行指定功能的方法的组合、用于执行指定功能的步骤的组合以及用于执行指定功能的程序指令方法。也应当理解，框图、流程图或控制流示例的每个框或步骤，以及框图、流程图或控制流示例中的框或步骤的组合可以由执行指定功能和步骤的基于硬件的专用计算机系统，或者专用硬件和计算机指令的组合来实现。
得益于在前述描述和相关附图中提供的讲授，本发明的许多修改和其他实施方案将被本发明所适合的本领域技术人员想到。因此，应当理解本发明并不局限于所公开的具体实施方案并且修改和其他实施方案将打算包含在附加权利要求的范围内。例如，在另一种实施方案中，井板和方法也可以用来生长细菌。虽然在这里使用专用术语，它们仅在一般和描述性的意义上使用，而不是为了限制。

Claims (38)

1. 一种用于容纳多孔烧结物的板，其中该多孔烧结物支托待浸入介质中的组织，该介质由顶加载吸液管设备定期地吸出和更新，所述板包括：
具有上表面的主体，所述主体确定：
第一孔，具有由主体的上表面确定的第一孔上缘和确定在主体内并且在主体的上表面下方的第一孔底部分，所述第一孔被成形以容纳多孔烧结物和组织，并且保持浸浴多孔烧结物和组织的介质；
凸缘，突出到第一孔底部分中，并且被成形以将烧结物支托在其上；以及
第二孔，具有由主体的上表面确定的第二孔上缘和确定在主体内并且在主体的上表面下方的第二孔底部分，第二孔底部分与第一孔底部分以流体联通相连接，使得吸液管设备可以通过第二孔上缘访问第一孔，以通过施加真空来吸出介质以及通过泵入新鲜介质来更新介质，而不将组织和多孔烧结物从板上移走。
2. 根据权利要求1的板，其中主体的顶表面被成形以承受放置到其上的盖板。
3. 根据权利要求2的板，还包括对光透射透明的盖板，并且其中第一孔上缘通过具有小于2∶1的高度直径比来成形以使光透射到包含在第一孔中的组织，使得促进组织的生长。
4. 根据权利要求1的板，其中第二孔具有与预先存在的吸液管尖头兼容的直径。
5. 根据权利要求1的板，其中所述主体由单片材料制成。
6. 一种用于容纳多孔烧结物的板，其中该多孔烧结物支托待浸入介质中的组织，该介质由顶加载吸液管设备定期地吸出和更新，所述板包括：
由单片材料制成并且具有上表面的主体，所述主体确定：
第一孔，具有由主体的上表面确定的第一孔上缘和确定在主体内并且在主体的上表面下方的第一孔底部分，所述第一孔被成形以容纳多孔烧结物和组织，并且容纳浸浴多孔烧结物和组织的介质；以及
第二孔，具有由主体的上表面确定的第二孔上缘和确定在主体内并且在主体的上表面下方的第二孔底部分，第二孔底部分与第一孔底部分以流体联通相连接，使得吸液管设备可以通过第二孔上缘访问第一孔，以通过施加真空来吸出介质并且通过泵入新鲜介质来更新介质，而不将组织和多孔烧结物从板上移走。
7. 根据权利要求6的板，其中主体的顶表面被成形以承受放置到其上的盖板。
8. 根据权利要求7的板，还包括对光透射透明的盖板，并且其中第一孔上缘通过具有小于2∶1的高度直径比来成形以使光透射到包含在第一孔中的组织，使得促进组织的生长。
9. 根据权利要求6的板，其中第二孔具有与预先存在的吸液管尖头兼容的直径。
10. 一种用于支托待浸入到介质中的组织的装配，其中该介质由顶加载吸液管设备定期地吸出和更新，所述装配包括：
多孔烧结物；
由单片材料制成并且具有上表面的主体，所述主体确定：
第一孔，具有由主体的上表面确定的第一孔上缘和确定在主体内并且在主体的上表面下方的第一孔底部分，所述第一孔被成形以容纳多孔烧结物和组织，并且保持浸浴多孔烧结物和组织的介质；以及
第二孔，具有由主体的上表面确定的第二孔上缘和确定在主体内并且在主体的上表面下方的第二孔底部分，第二孔底部分与第一孔底部分以流体联通相连接，使得吸液管设备可以通过第二孔上缘访问第一孔，以通过施加真空来吸出介质以及通过泵入新鲜介质来更新介质，而不将组织和多孔烧结物从板上移走。
11. 根据权利要求10的装配，其中所述多孔烧结物由烧结的聚乙烯材料来构成。
12. 根据权利要求11的装配，其中所述烧结物是亲水的。
13. 根据权利要求10的装配，其中所述烧结物大约6.3mm厚。
14. 根据权利要求10的装配，其中所述烧结物具有90～130微米的孔径大小。
15. 根据权利要求10的装配，其中所述主体还包括突出到第一孔底部分中并且被成形以将烧结物支托在其上的凸缘。
16. 一种用于组织的自动、高吞吐量筛选的装置，所述装置包括：
与介质的供给以流体联通相连接的至少一个介质供给管尖；
与真空压力的供给以流体联通相连接的至少一个吸出管尖；
环抱该吸出管尖的密封；
能够通过一定范围的移动来铰接所述管尖的机器人操纵器；以及
位于由机器人操纵器铰接的管尖的移动范围内、并且包括具有上表面的主体的至少一个板，所述主体确定：
第一孔，具有由主体的上表面确定的第一孔上缘和确定在主体内并且在主体的上表面下方的第一孔底部分，所述第一孔被成形以容纳组织和通过介质供给管尖而供给的介质，并且保持该介质以浸浴组织；以及
第二孔，具有由主体的上表面确定的第二孔上缘和确定在主体内并且在主体的上表面下方的第二孔底部分，第二孔底部分与第一孔底部分以流体联通相连接，所述第二孔被成形以容纳吸出管尖使得环抱吸出管尖的所述密封邻接围绕上缘的上表面，并且密封以对抗真空压力的施加，以便通过吸出管尖从第一孔中吸出介质。
17. 根据权利要求16的装置，其中该管尖密封确定一个通过其中的通道，从而允许该密封包围吸出管尖。
18. 根据权利要求17的装置，其中该通道具有吸出管尖最大直径的至多90％直径。
19. 根据权利要求17的装置，其中该管尖密封具有截头圆锥形状的端部，该通道轴向地穿过该端部。
20. 根据权利要求19的装置，其中所述截头圆锥形状的端部具有70度的角。
21. 根据权利要求17的装置，还包括固定在与管尖密封相邻的管尖的周围的套环。
22. 根据权利要求21的装置，其中所述套环包括钢衬套，通过该钢衬套有一开口，其被确定尺寸以容纳管尖。
23. 根据权利要求21的装置，其中所述套环还包括固定螺钉，其被成形为通过以摩擦配合而紧邻管尖来夹陷该管尖。
24. 根据权利要求17的装置，其中所述密封由硅树脂材料来构成。
25. 根据权利要求16的装置，其中该吸出管尖还以流体联通而连接到抗菌液体供给。
26. 根据权利要求25的装置，还包括能够通过吸出管尖泵送抗菌液体的泵。
27. 根据权利要求25的装置，其中抗菌液体包括乙醇。
28. 一种制造用于保持支撑组织的多孔烧结物的板的方法，其中多孔烧结物和组织浸浴在由吸液管设备定期地吸出和更新的介质中，所述方法包括：
提供具有上表面的主体；
确定在主体中的第一孔，通过钻通主体的上表面以形成第一孔上缘和钻上表面下方并进入主体中而形成第一孔底部分；
确定在主体中的第二孔，通过钻通主体的上表面以形成第二孔上缘和钻上表面下方并进入主体中而形成第二孔底部分；以及
通过在主体中和在第一孔底部分与第二孔底部分之间形成通道，来将第一孔底部分连接到第二孔底部分。
29. 根据权利要求28的制造板的方法，其中形成通道包括将锯插入到第一孔底部分中，并且横向地移动锯直到遇到第二孔底部分。
30. 根据权利要求28的制造板的方法，其中该主体由单片材料来确定。
31. 一种使用具有一个主体的多井板的方法，其中该主体具有上表面，主体确定多个第一孔和多个第二孔，每个孔具有由上表面确定的上缘，并且每个第一孔与第二孔中的相应一个以流体联通相连接，所述方法包括：
将烧结物放置到多个第一孔的每个中；
将组织放置到多个第一孔的每个中并且放置到烧结物上；
将介质分发到多个第一孔的每个中；
将吸液管插入到多个第二孔的每个中；以及
通过使用吸液管施加吸出压力到第二孔而将介质从第一孔吸出，吸出压力将介质从第一孔中抽出，进入到第二孔中并且进入到吸液管中，以从多井板赶出(flush)介质。
32. 根据权利要求31的使用多井板的方法，还包括在从第一孔中吸出介质之后，将介质重新分发到多个第一孔的每个中。
33. 根据权利要求31的使用多井板的方法，还包括在放置烧结物之前将罩盖从多井板上移走，以及在吸出介质之后重新放回罩盖。
34. 根据权利要求31的使用多井板的方法，其中将介质分发到多个第一孔的每个中包括使用吸液管将介质分发到第二孔中的相应的各个中。
35. 根据权利要求31的使用多井板的方法，其中所述主体还确定将第一孔的每个以流体穿槽连接到第二孔的相应一个的通道，并且其中所述吸出通过该通道来将介质抽出。
36. 根据权利要求31的使用多井板的方法，其中所述组织包括植物组织。
37. 根据权利要求31的使用多井板的方法，其中所述组织是浮萍组织。
38. 一种用于保持多孔烧结物的多井板，其中该多孔烧结物支托待浸浴到介质中的组织，介质由顶加载多头吸液管设备来定期地吸出和更新，所述多井板包括：
主体，由具有基本上平坦的上表面和下表面的液体不可渗透材料制成；
多个井，在所述主体中形成并且排列成列和行的均匀间隔网格，每个井具有在主体上表面处的开口顶端和确定在主体内并且在主体上表面下方的底部分，并且每个井被成形以容纳和支托多孔烧结物和组织以及保持浸浴多孔烧结物和组织的介质；
吸出孔，在所述主体中形成并与所述井的每个相邻，吸出孔排列成列和行的均匀间隔网格，并且每个吸出孔具有在主体上表面处的开口顶端和确定在主体内并且在主体上表面下方的底部分；以及
通道，在所述主体中形成并提供每个井的底部分和相应相邻吸出孔的底部分之间的流体联通，使得多头吸液管设备可以同时访问各个吸出孔，以通过施加真空来吸出介质以及通过泵入新鲜介质来更新介质，而不将组织和多孔烧结物从多孔板移走。
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