CN113543885A - 吸液管吸头扩展件 - Google Patents

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Abstract

一种可附接至吸液管吸头的吸液管吸头扩展件，包含近端、远端和在近端与远端之间延伸的外壁。外壁具有外侧和内侧并且在近端形成接收孔，以用于插入吸液管吸头，并且在远端形成分配孔。吸液管吸头扩展件还包含内腔、连接至外壁的内侧的间隔元件、以及束缩元件。

Description

吸液管吸头扩展件
技术领域
本发明涉及用于与生物样品的关注区域相互作用的吸液管吸头扩展件。吸液管吸头扩展件可接至吸液管吸头。本发明进一步涉及一种吸液管吸头扩展件和吸液管吸头的组合件，以及涉及一种使用吸液管吸头扩展件的方法。本发明要求国际专利申请No.PCT/US18/66850和国际专利申请No.PCT/US18/66857(均于2018年12月20日提交)的优先权。
背景技术
为了提供组织病理学诊断，在显微镜下观察离体组织。随着个性化医疗的出现和分子技术的发展，出于进行治疗决定的目的，可进一步研究这些组织切片，并且在一些情况下，可以划分组织的特定区域(所谓的AOI—关注区域)以供分析。例如，在目的为判定哪种药物或药物组合最适合于癌症治疗的肿瘤样品的分析中，可能需要从肿瘤细胞和正常细胞的混合物中分离肿瘤细胞，并且随后从冷冻的且福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)的肿瘤组织的切片中提取和纯化核酸、蛋白质或其他亚细胞成分和分子。当前，组织切片是通过从组织片或组织块的表面机械刮削关注区域来收集的，或者可替代地使用激光捕获显微切割(LCM)和相关技术从组织切片分离。然后使用物理、化学和生物化学方法，使组织切片经历进一步的步骤，例如脱蜡、细胞裂解和纯化。对于较小的AOI，使用例如锋利的刀的机械刮削通常具有低空间准确性，并且还易受到周围区域的细胞或分子的污染。LCM对于较小的区域是有用的，但是昂贵并且不利于临床工作流程。较大的AOI可通过机械刮削来针对，但是这不能集成到自动化处理中。
发明内容
本发明的目标是提供替代设备和替代方法，特意地针对并处理提供在表面上的样品、特别是生物样品的局部受限的关注区域。
这个问题通过一种吸液管吸头扩展件来解决，该吸液管吸头扩展件可附接至吸液管吸头，并且该吸液管吸头扩展件具有如权利要求1所述的特征。吸液管吸头扩展件以及包含吸液管吸头扩展件和吸液管吸头的组合件，以及使用吸液管吸头扩展件用于处理样品的方法的其他实施例通过如其他权利要求所述的特征来限定。
根据本发明的吸液管吸头扩展件可附接至吸液管吸头，并且包含近端、远端和在近端与远端之间延伸的外壁。外壁具有外侧和内侧并且在近端形成接收孔，以用于插入吸液管吸头。外壁在远端形成分配孔。吸液管吸头扩展件包含通过外壁的内侧包封的内腔，和连接至外壁的内侧的间隔元件。间隔元件被配置为将吸液管吸头定位在内腔内，并且建立与外壁的内侧相邻的流体摄入区。流体摄入区从分配孔朝向接收孔延伸，并且与接收孔处的周围大气流体连接。吸液管吸头扩展件还包含束缩元件，该束缩元件连接至吸液管吸头扩展件的外壁的内侧。束缩元件被配置为用于控制吸液管吸头在吸液管吸头扩展件中的插入深度，并且从而限定间隙，该间隙具有所插入的吸液管吸头的远端与所述吸液管吸头扩展件的远端之间的间隙高度。束缩元件限定用于吸液管吸头的端部止动件，并且被配置为流体可透过的筛状结构。
与吸液管吸头扩展件相关的近端是指最接近可插入吸液管吸头的接收孔的吸液管吸头扩展件的端部。近端偶尔又可能被称为吸液管吸头扩展件的上端。相应地，与吸液管吸头扩展件相关的远端是指更远离用于插入吸液管吸头的接收孔的吸液管吸头扩展件的端部。因此，远端与接收孔相对，并且又可被称作下端或底端。与吸液管吸头相关，术语近端是指通常用于附接至吸液管和关联的吸液通道的吸液管吸头的上端，而术语远端是指具有用于吸入或分配液体的排出口的吸液管吸头的下端。
术语“可附接/被附接至吸液管吸头的吸液管吸头扩展件”基本上描述与术语“可插入/被插入吸液管吸头扩展件1的吸液管吸头”相同的状况。在这里描述，吸液管吸头扩展件被配置为可连接至吸液管吸头。这可被实现，因为特别地，由外壁所形成的接收孔的直径以及内腔的尺寸适配于将被插入吸液管吸头扩展件中的吸液管吸头的尺寸。接收孔和内腔的尺寸允许特定吸液管吸头的摄入，并且根据本发明确保在吸液管吸头的外壁与吸液管吸头扩展件的内壁之间形成间隙，流体或液体能够被移动到该间隙内。
适合的吸液管吸头例如可以是由塑料材料制成的可弃置吸液管吸头，或者由金属制成的所谓固定吸液管吸头。
在本发明的上下文中，可弃置吸液管吸头是一种可由例如液体处理设备自动接纳和/或弹出的吸液管吸头。它可由塑料材料制成，并且与液体处理设备的连接可通过使塑料略微变形以取得吸头与设备之间的摩擦配合连接来实现。
在本发明的上下文中，固定吸液管吸头可通过形状配合机械地连接至液体处理设备，例如可螺旋拧至设备。安装和拆卸通常要求手动交互。固定吸液管吸头可由金属制成，以确保稳定的形状。
间隔元件被配置为将所插入的吸液管吸头定位在距吸液管吸头扩展件的内壁的限定距离处，并且从而当插入吸液管吸头时还允许流体摄入区在吸液管吸头扩展件的外壁的内侧的形成。因此，间隔元件防止所插入的吸液管吸头完全邻接吸液管吸头扩展件的外壁的内侧。因此，间隔元件用作隔离片，这允许当吸液管吸头被插入吸液管吸头扩展件中时，流体摄入区通过吸液管吸头被进一步限制。
一个间隔元件足以将所插入的吸液管吸头与外壁的内侧间隔开，以形成所插入的吸液管吸头的外侧与吸液管吸头扩展件的内侧之间的通道。这个通道可接纳将在吸液管吸头与吸液管吸头扩展件之间移动的流体。根据本发明的间隔元件可为吸液管吸头提供座部，其中吸液管吸头不接触外壁的内侧。
此外，间隔元件被配置为提供与所插入的吸液管吸头的连接，其允许通过移动所插入的吸液管吸头来移动吸液管吸头扩展件，例如在液体处理工作站29的控制下。例如，该连接可为吸液管吸头扩展件与所插入的吸液管吸头之间的摩擦配合连接，尽管形状配合连接也是可行的。
无论是当使用一个间隔元件还是当使用更多间隔元件时，间隔元件都没有沿外壁的内侧周向延伸，使得吸液管吸头扩展件或流体摄入区分别地从未被朝向接收孔封闭。吸液管吸头扩展件的近端处的接收孔在使用期间至少部分打开，并且因此不是由例如盖板、密封件、吸液管吸头扩展件所附接至的吸液管吸头或其组合完全封闭的。通过保持对周围大气的开放，当液体从吸液管吸头被分配至所附接的吸液管吸头扩展件的流体摄入区中时，确保了充分的压力均衡。
间隔元件将内腔细分为流体摄入区和吸液管吸头托管区，其对应于被插入的吸液管吸头的后期位置。间隔元件的配置和所使用的数量可限定可被流体摄入区接纳的液体的体积。例如，流体摄入区可以通过所插入的吸液管吸头的外壁和吸液管吸头扩展件的内壁而被限定，尽管当吸液管吸头扩展件被配置为用于处理较大的关注区域时，附加的结构可用于进一步限定流体摄入区，将在后文所述。取决于这样的附加结构，流体摄入区可以例如延伸直到接收孔，或者可以简单地朝向接收孔延伸。
在本发明的上下文中，流体可以是任何类型的液体或气体，例如液体样品、试剂、缓冲剂等。流体还可以是不同液体的混合物(例如乳剂)、不同气体的混合物、液体和气体的混合物(即，气溶胶)或者在液体中分散的所述液体和固体的混合物(即，悬浮液)。固体颗粒例如可以是诸如沙子的磨料颗粒，或者可以是磁珠。液体还可以是感兴趣分子的溶剂。
吸液管吸头扩展件被附接至吸液管吸头，其方式是使得吸液管吸头扩展件和吸液管吸头两者的远端均指向基本上相同的方向。同样的情况适用于吸液管吸头扩展件和吸液管吸头的近端。
束缩元件用作止动器元件，该止动器元件能够在当吸液管吸头扩展件被附接至吸液管吸头时限制所述吸液管吸头的插入深度。束缩元件将尤其防止被插入的吸液管吸头的远端定位与吸液管吸头扩展件的远端齐平，或者甚至从吸液管吸头扩展件的分配孔突出。通过根据本发明将吸液管吸头的插入限制到吸液管吸头扩展件的内腔内的所定义深度，限定了间隙或对应的间隙高度，该间隙或对应的间隙高度是当插入吸液管吸头直到该插入停止在束缩元件处时生成的。
除了止动功能之外，束缩元件还被配置为当流体将在所插入的吸液管吸头与吸液管吸头扩展件的流体摄入区之间移动时允许流体通过束缩元件。这样的流体可透过性是通过束缩元件的筛状结构实现的。在本发明的上下文中，筛状结构被理解为具有流体的通路同时保持所插入的吸液管吸头的结构。特别地，筛状结构可允许所插入的吸液管吸头与吸液管吸头扩展件的间隙之间的流体流通，并且还可允许间隙与吸液管吸头扩展件的流体摄入区之间的流体流通。例如，流体通路可通过结构中的孔隙或通孔或开口来提供，否则该结构能够保持所插入的吸液管吸头不被进一步引入吸液管吸头扩展件内。例如，这样的结构可以是粗糙的或精细的，并且例如是编织、网格或穿孔板。
在本发明的上下文中，间隔元件可在此用于将所插入的吸液管定位在内腔内并且相对于外壁的内侧，从而允许流体摄入区形成而不局限所插入的吸液管吸头与间隙之间的流体通路。间隔元件通过提供特定的横向稳定性可以另外用于将所插入的吸液管吸头相对于外壁的内侧的位置保持在特定程度内，而不阻碍流体被朝向间隙移动出所插入的吸液管吸头。然后，束缩元件可另外确保所插入的吸液管吸头以限定的高度被保持在腔内，从而确保间隙的形成，该间隙进一步用作流体通路。束缩元件可以是用于确保可重复的间隙高度的附加保护措施。然后，筛状结构可允许液体在所插入的吸液管吸头、间隙和流体摄入区之间被移动。
例如当借助于束缩元件在可控方式下插入吸液管吸头时生成的间隙高度，可以为例如0.1mm至1mm。
在本发明的上下文中，间隙描述吸液管吸头扩展件的远端与吸液管吸头的远端之间的空间，该空间是在组装吸液管吸头扩展件和吸液管吸头时生成的。间隙用作吸液管吸头的内腔与吸液管吸头扩展件的流体摄入区之间的流体连接，并且也是流体摄入区的一部分。在将吸液管吸头扩展件的远端放置到诸如具有组织切片的显微镜载玻片表面的表面上时，可通过利用所述表面来封闭扩展件的分配孔而限制间隙于吸液管吸头扩展件的远端。如果吸液管吸头扩展件的分配孔被封闭，则吸液管吸头的内腔与吸液管吸头扩展件之间的流体流动是可能的。取决于吸液管吸头的远端处的内部几何结构，液体的体积和流速能够被影响。较高流速会特别地使液体对组织的剪切应力最大化，而流动必须足以确保液体可接触由吸液管吸头扩展件的分配孔所覆盖的所针对组织的表面上的整个区域。
束缩元件的使用的优点在于，吸液管吸头扩展件内的吸液管吸头的插入深度可由物理结构控制，该物理结构可在吸液管吸头扩展件中提供。根据本发明的束缩元件限定了用于吸液管吸头的端部止动端。端部止动件提供止动器功能，在于例如当洗液管吸头被插入吸液管吸头扩展件中时，端部止动件可被吸液管吸头的远端邻接。
插入深度的控制可确保当被定位在吸液管吸头扩展件内时，吸液管吸头在吸液管吸头远端下方留下间隙。当吸液管吸头扩展件的分配孔例如通过制备的样品或者通过样品所在表面的一部分来封闭时，间隙允许液体可越过间隙和样品上方从吸液管吸头被运送到吸液管吸头扩展件的流体摄入区中。间隙用作吸液管吸头的内腔与吸液管吸头扩展件的流体摄入区之间的流体连接。在有利实施例中，(一个或多个)间隔元件以连续流体摄入区沿吸液管吸头扩展件的内侧生成的方式被布置，这意味着，优选地没有生成隔离通道，而是各个所生成流体摄入区与其他流体摄入区流体连接。这确保在吸液管吸头与吸液管吸头扩展件之间并且越过样品上方移动的液体均质地保持。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，间隔元件是套筒，该套筒被配置为在内腔内接收并圆周地包封吸液管吸头的远端，而不限制在所插入的吸液管吸头与间隙之间的流体通路。
在此实施例中，套筒的形状和尺寸可适配将被插入至套筒的吸液管吸头的末端的形状和尺寸。例如，当吸液管吸头的远端在从近到远的方向逐渐变细时，套筒也可在从近到远的方向逐渐变细。在本发明的上下文中，套筒是管状的伸长封套或周向壁，至少吸液管吸头的远端可插入其中。套筒的内侧从而被吸液管吸头的外侧接触。当吸液管吸头被插入至套筒时，吸液管吸头在吸液管吸头扩展件的内腔内对齐。吸液管吸头在吸液管吸头扩展件的内腔内的位置和对齐可被套筒的形状和尺寸的配置以及被套筒在吸液管吸头扩展件的内腔内的位置所影响。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，套筒在远端开放以允许液体从所插入的吸液管吸头被分配至间隙内。
套筒的配置可对束缩元件的配置产生影响。例如，可行的是，套筒被配置为具有与被插入套筒中的吸液管吸头的远端齐平的套筒的末端。在此情形中可能有利的是将束缩元件布置为与套筒的远端呈最接近的操作连接，使得端部止动件的止动功能可在例如吸液管吸头的远端上实施其功能。
还可行的是，套筒被配置为使套筒的末端偏移被插入套筒中的吸液管吸头的远端，该偏移沿着吸液管吸头扩展件的中轴线。例如，如果吸液管吸头的远端突出套筒的远端之外，束缩元件可从套筒的远端被间隔开，尽管例如与吸液管吸头的远端功能连接。例如，如果吸液管吸头的远端定位在套筒内，束缩元件可以例如被配置为向套筒内突出。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，套筒通过一个或以上的间隔杆连接至外壁的内侧，该间隔杆布置在吸液管吸头扩展件的内侧。
通过使用这样的间隔杆，例如套筒在内腔内的定位可被控制。通过使用杆状元件，例如，还可确保流体摄入区与接收孔处的周围大气流体连接。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，吸液管吸头扩展件包含至少两个、优选至少三个附加的间隔元件，各个间隔元件被配置为沿从吸液管吸头扩展件的近端朝向远端的方向延伸的间隔杆，其中间隔杆的形式和间隔杆的位置被配置为使得各个间隔杆在当被插入至吸液管吸头扩展件时能被吸液管吸头的外侧邻接。
在此配置中，附加的间隔元件可补充套筒的定位吸液管吸头的功能。这样的附加的间隔元件可具有它们向内腔内突出的配置。它们在此可具有朝向吸液管吸头扩展件的中轴线定向的表面，其在当吸液管吸头扩展件被附接至吸液管吸头时能够被吸液管吸头的外侧邻接。如果吸液管吸头扩展件是伸长体(沿中轴线伸长)并具有相应的伸长内腔，这样的配置可以是特别有用的。在这样的伸长实施例中，附加的间隔元件可提供进一步的稳定性，因为所插入的吸液管吸头不仅被套筒所定位，除此之外还通过这样的附加间隔杆处于更近的区域。
附加的间隔元件例如可以是内杆，但是在吸液管吸头扩展件的外壁的内侧的其他类型的突出体也是可行的，诸如鼻形物，以及诸如直的或蛇形或波状杆变化形式也是可行的。不同类型或形式的突出体的组合是可行的。不规则形式特别适合于提供对被引入吸液管吸头扩展件中的液体的附加混合效果。也许可行的是，在外壁的内侧仅提供一个附加的间隔元件，只要它仍然允许吸液管吸头扩展件的内腔中的流体摄入区的形成即可。通过协调各个附加的间隔元件的深度，例如，可能影响所插入的吸液管吸头在吸液管吸头扩展件内的位置，特别是在吸液管吸头扩展件的近区，例如以中心或偏心的方式。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，套筒在内腔内中心地布置，沿着吸液管吸头扩展件的中轴线延伸。
出于稳定性原因，或者为了简化例如生产过程，中心位置可能是所需的。中心位置可以通过使用附加的间隔杆将套管连接并定位在吸液管吸头扩展件的内腔内的所需位置来实现。
作为替代可行的是，例如，如果套管将不被附加的间隔元件连接至外壁，则将套管自身连接至外壁的内侧。在此情况下，吸液管吸头的远端也将被偏心地定位在吸液管吸头扩展件的内腔内。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，套管被适配为吸液管吸头的远端形状。
套管形状，特别是内套管形状，与将被插入的吸液管吸头的远端形状适配，可以提高被插入的吸液管吸头在吸液管吸头扩展件内的定位准确性和稳定性。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，束缩元件包含导引板，该导引板限定端部止动件或连接至端部止动件，该导引板被布置为接近吸液管吸头扩展件的远端但是从吸液管吸头扩展件的远端偏移朝向近端，并且与外壁的内侧一起在吸液管吸头扩展件的远端界定间隙。
在此实施例中，偏移的长度(沿着中轴线)确定了间隙高度。导引板可以布置在间隔元件(尤其是在其被配置为套筒时)与吸液管吸头扩展件的远端之间，并且与吸液管吸头扩展件的远端有偏移。导引板可引导被吸液管吸头分配的液体经过间隙并且进入流体摄入区。为此，导引板为了引导液体可具有平面延伸，该平面延伸具有盘状形状。因此，面向间隙的导引板表面尺寸可适配间隙的横向延伸，同时在例如面向外壁的内侧的导引板的外缘处留下流体通路。然而，导引板可或多或少地具有更类似于环状的结构，其例如或者可被所插入的吸液管吸头的远端直接邻接，或者连接至相应的端部止动件。
导引板可具有选自环形、漏斗形、板或盘状形状以及垫片状形状的形状。在板状或环状形状中，导引板优选地包含连接通道，用于提供从所插入的吸液管吸头进入间隙的流体通路。
当例如将使用较大量液体时，例如在较大的AOI的处理中，以及当分配孔的尺寸或横向延伸被相应地适配时，导引板可能是所需的。液体从所插入的吸液管吸头经过间隙移动进入流体摄入区的较长距离通常降低了流速。这可能转而降低样品的流体处理的有效性。通过使用导引板，间隙高度可被控制以允许从吸液管吸头经过间隙进入流体摄入区的具有所需的且足够高的流速的连续流体流动。导引板的使用也可为例如被适配为较大AOI的处理的吸液管吸头扩展件提供更高的稳定性。
例如在导引板自身是端部止动件的情形中，导引板限定了端部止动件。导引板可被布置在间隔元件下方，特别是在套筒下方，以在当吸液管吸头被插入至吸液管吸头扩展件时可被吸液管吸头的远端邻接。导引板在此有利地包含连续的开口，其提供从吸液管吸头经过导引板进入间隙的流体连接。
例如在端部止动件是独立结构的情形中，导引板被连接至端部止动件。也在此情形中，导引板有利地包含连续的开口，其提供从吸液管吸头经过导引板进入间隙的流体连接。端部止动件例如可以其中确保了从吸液管吸头经过导引板进入间隙的流体连接的方式被连接至导引板。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，导引板垂直于吸液管吸头扩展件的中轴线地延伸，并且通过一个或以上的支撑杆连接至外壁的内侧，该支撑杆提供用于流体连接间隙(17)至流体摄入区的一个或以上的通路。
导引板可不必须具有垂直延伸，但是可被布置在不同的角度，或者导引板可具有例如偏离板状形状的形状，例如漏斗状形状或其他形状。通过导引板的形状和尺寸的配置，在样品处理中与吸液管吸头扩展件一起使用的液体的流速可被影响。
例如，支撑杆可被连接至外壁的内侧并且相对于吸液管吸头扩展件的中轴线横向延伸。可替代地，支撑杆可以是外壁的突起，其朝向吸液管吸头扩展件的中轴线延伸。将导引板连接至外壁的内侧的支撑杆允许从间隙进入流体摄入区的连续的流体通路。杆可具有更类似于板条状的配置，其带有横向延伸，只要允许了流体连接即可。
使用杆将端部止动件和/或导引板与外壁连接或多或少地允许该连接为流体可透过的，使得允许了从所插入的吸液管吸头经过间隙进入流体摄入区的连续的流体流动。因此，例如使用两个或以上的、或者多个杆的可建立束缩元件的筛状结构。
一个或以上的支撑杆可布置在吸液管吸头扩展件的远端，但是具有与远端的偏移。在此情形中，一个或以上的支撑杆可布置在与导引板相同的水平。可替代地，可行的是一个或以上的支撑杆与吸液管吸头扩展件的远端齐平地布置，并且向内延伸至导引板，该导引板布置成与吸液管吸头扩展件的远端的偏移。支撑杆可以规则模式布置，例如在吸液管吸头扩展件的内腔内的星状模式，或者以不规则模式布置，例如筛状结构。一个或以上的支撑杆的配置可取决于位于吸液管吸头扩展件的末端的间隙的所需设计，或者例如取决于导引板的设计。支撑杆可与导引板合并，或者可被配置为承载导引板。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，导引板包含连接通道，该连接通道提供所插入的吸液管吸头与间隙之间的流体连接。
连接通道是导引板内的连续通口，其提供从吸液管吸头经过导引板进入间隙的流体连接。从所插入的吸液管吸头分配的液体可通过导引板并通过连接通道进入间隙。连接通道也可提供筛状功能，其允许从所插入的吸液管吸头进入间隙的流体通路。
连接通道可被布置在吸液管吸头扩展件的中轴线上，使得中轴线延伸穿过连接通道。在此配置中，吸液管吸头扩展件以轴对称被配置，这对于例如注塑成型的生产过程可以是有利的。然而，可替代地，连接通道可被布置为偏移吸液管吸头扩展件的中轴线，例如在间隔元件被配置为将吸液管吸头定位偏移中轴线时，以允许从所插入的吸液管吸头进入间隙的连续的流体流动。进一步可替代地，连接通道和间隔元件以所插入的吸液管吸头的远端被定位在连接通道旁边的方式被配置。在此情形中，附加的流体连接件可用于桥接偏移并用于提供从所插入的吸液管吸头经过导引板进入间隙的连续流体流动。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，端部止动件被配置为伸长的管状空心圆柱体，其功能性连接至连接通道。
端部止动件可通过以下的至少一者形成：
-功能性连接至连接通道和套筒的远端的空心圆柱体，
-导引板，
-从外壁延伸的一个或以上的支撑杆，形成连接至导引板的连接通道的环状止动件，
-在插入套筒的吸液管吸头扩展件与端部止动件之间的互补的形状配合连接的一部分，例如肋槽连接的肋和槽。
空心圆柱体不仅可用作止动元件，还可用作所插入的吸液管吸头的远端与导引板中的连接通道之间的流体连接件。因此，圆柱体的长度可适配于所插入的吸液管吸头的远端与导引板和/或一个或以上的支撑杆之间的距离(其可对应于套筒的远端之间的距离)。因此，圆柱体可被配置为伸长的圆柱体，或者更类似于平坦地被配置为垫圈状(或垫片状)结构。
在导引板形成端部止动件的情形中，可能所需的是尤其围绕连接通道的区域用作止动件。例如，这可以通过使连接通道的直径稍小于套筒远端的直径和/或所插入的吸液管吸头的直径来实现。以此方式，围绕连接通道的区域形成肩台，该肩台当吸液管吸头被插入吸液管吸头扩展件中时被吸液管吸头的远端邻接，使得插入深度被导引板限制。
在端部止动件是通过从外壁延伸的一个或以上的支撑杆形成连接至导引板的连接通道的环状止动件来形成的情形中，环状止动件在插入时被吸液管吸头的远端邻接。然而，环装止动件也可以被视为导引板，如上文所解释。
在端部止动件是通过在插入套筒的吸液管吸头扩展件与端部止动件之间的互补的形状配合连接的一部分(例如肋槽连接的肋和槽)来形成的情形中，可能所需的是例如套筒直接连接至导引板中的连接通道。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的实施例的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，导引板包含槽，该槽面向位于吸液管吸头扩展件的远端的间隙。
当液体从流体摄入区经过间隙被吸入所插入的吸液管吸头时，已被证明槽能够减少液体的死体积。当前认为此效果可能基于毛细效应。在本上下文中，死体积应理解为残留在例如在导引板处的间隙内的液体的体积，尽管液体应当已被吸入所插入的吸液管吸头扩展件内。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的实施例的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，槽至少在连接通道的附近延伸。
可行的是，槽围绕连接通道周向延伸。还可行的是，与外壁或导引板的外缘相比，槽被定位更接近连接通道，其面向外壁的内侧。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，间隔元件被配置为套筒，用于接收并圆周地包封吸液管吸头的远端，该套筒在远端开放用于允许液体从所插入的吸液管吸头被分配至间隙内，并且
其中端部止动件被配置为伸长的管状空心圆柱体，其提供用于流体连接所插入的吸液管吸头与间隙的通路，
其中套筒和端部止动件流体连接，以提供吸液管吸头与间隙之间的流体连接。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，束缩元件包含导引板，该导引板包含部止动件，该导引板被布置为接近吸液管吸头扩展件的远端但是朝向近端偏移吸液管吸头扩展件的远端，并且与外壁的内侧一起界定在吸液管吸头扩展件的内腔内间隙，并且
其中吸液管吸头扩展件进一步包含布置在套筒与外壁之间的内壁，其中内壁围绕套筒周向延伸并且沿着从吸液管吸头扩展件的远端到近端的方向延伸，从而朝向内腔内限定流体摄入区，内壁通过间隔杆连接至外壁并且在面向内腔一侧处连接至导引板。
在此实施例中，内壁包封了套筒，并且进一步限定了与外壁的内侧相对的流体摄入区的界限。通过适配外壁的内侧与内壁之间的距离，可以控制流体摄入区的大小，而与将插入吸液管吸头扩展件中的吸液管吸头的尺寸和配置无关。
内壁可平行于中轴线延伸，尽管其他定向是可行的，例如影响流体摄入区的配置。内壁可通过连接元件连接至套筒。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，分配孔的形状和尺寸适配于待处理的样品(关注区域)的大小。
本发明的吸液管吸头扩展件在将被处理的样品的关注区域具有相对大的尺寸时是特别有用的。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，与吸液管吸头的中轴线正交地观察，分配孔可分别具有圆形形式或圆形横截面。分配孔被配置为释放和接收流体的体积。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，样品选自由下列组成的组：
-组织，优选地是为组织学分析所制备的组织，
-组织切片，优选地提供在表面上，诸如显微镜载玻片表面，
-细胞或其细胞培养物，包括细菌细胞、真菌细胞、植物细胞、动物细胞和/或人类细胞，
-在平坦载具上提供的干样品，以及
-组织、组织切片、细胞和/或细胞培养物的一个或以上的成分。
组织例如可以是从样品生物体分离的组织，其已被例如通过福尔马林固定步骤、利用戊二醛的固定、低温保存步骤、或者酒精固定步骤或其他可用的固定步骤处理以保存组织的结构和成分以供以后分析，诸如组织病理分析。组织也可以是将对其进行进一步分析的组织的一部分。组织或其部分可提供在诸如石蜡或其他的包埋介质中。组织可进一步提供在载具上，例如在显微镜载玻片上或者所需的其他工具上，例如用于组织切片的后续制备所需的工具。组织可分离自微生物、植物、动物或人类。
组织切片是关注组织的切片，例如包含特定细胞类型或细胞环境的组织。通常从分离的组织生成组织切片，例如包含具有或不具有癌细胞的有机组织的患者探针的分离组织。典型组织切片例如具有5μm直到30μm的厚度。更薄或更厚的切片是可行的，其中更厚切片也可被认为是组织的一部分。组织切片通常提供在诸如石蜡的包埋介质中或者用于低温切割的介质中，并且在切片的制备之前，组织优选为已通过固定步骤保存。但是，组织也可直接冷冻而无需固定步骤。
细胞可以是将对其进行分析的任何原核或真核细胞。例如，这些可以是细菌细胞，包括古细菌细胞。示例性地，细菌细胞可以是大肠杆菌细胞或者标准实验室检测中涉及的其他细胞，或者例如疾病中涉及的其他细菌细胞。细胞也可以是真菌细胞，例如酿酒酵母细胞。细胞也可以是衍生自例如植物、动物或人类的另一个真核生物体的细胞。
样品细胞的细胞培养物是在生物体外部的培养基或营养液之中或之上的细胞或细胞群体的培养物。细胞培养基适配于待培养细胞的要求以及检测的要求。例如，可在以所谓的琼脂板形式的半固体或固体细胞培养基中培养细菌细胞。还已知在液体培养基中培养细胞，这通常用于动物或人类细胞培养物。细胞培养物的细胞可以是原发细胞(从生物体直接生成)或细胞系(永生细胞)。
例如，组织、组织切片、细胞和/或细胞培养物的成分可以是蛋白质、核酸、碳水化合物、包含脂肪酸、维生素、激素的成分、细胞的其他成分和/或其组合。
在平坦载具上提供的干样品可以是例如原始为液体的样品，例如血液样品或尿液样品，其已被放置在适合的载具上并在那里被干燥。适合的载具例如可以是配置为允许与对应样品结合的膜。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，外壁是周向壁，该周向壁朝向吸液管吸头扩展件的远端逐渐变细。
外壁可限定吸液管吸头扩展件的形式和外部尺寸，其可以是例如长方形/椭园形(oblong)空心体，其例如在远端的区域中至少部分地呈圆锥形地逐渐变细或者完全地逐渐变细。吸液管吸头扩展件还可具有轴向对称形式，但是轴向不对称形式也是可行的。例如，在与吸液管吸头扩展件的中轴线正交的平面中，吸液管吸头扩展件可具有圆形横截面，或者可具有偏离形式，诸如椭圆、矩形形式或其他形式。
示例性地，当将使用60mm长的200μl体积吸液管吸头并且将分配和/或吸入100μl的液体体积时，并且将针对较小的AOI或中等大小的AOI时，30mm长的吸液管吸头扩展件是适合的。外壁可在总长度上逐渐变细，或者可附加包含例如圆柱形区段，该圆柱形区段优选地位于吸液管吸头扩展件的近端。
以示例的方式，配置为用于处理小AOI的吸液管吸头扩展件可针对约2mm2的表面，吸液管吸头扩展件的分配孔具有例如约0.79mm的半径。例如，小的AOI可具有约1mm的直径。配置为用于处理中等大小AOI的吸液管吸头扩展件可针对约10mm2的表面，吸液管吸头扩展件的分配孔具有例如约1.8mm的半径。中等大小的AOI可具有约4mm的直径。
然而，在将针对较大AOI的情形中，外壁的形状和尺寸可被选择以提供所需的稳定性和对应的较大的分配孔。示例性地，约10mm长(沿着中轴线)的吸液管吸头扩展件可适合于这种情形，并且具有例如约7.5mm的半径的分配孔可针对约175mm2的表面；较大尺寸的AOI可相应地具有约15mm的直径。示例性的适配处理较大AOI的吸液管吸头扩展件1可例如被配置为吸入或分配约500μl的液体体积。
AOI的尺寸不必须是圆形的，可具有偏离的形状，其例如由所关注的结构所确定。吸液管吸头扩展件的分配孔可适配为还覆盖复杂形状的AOI，其中例如分配孔的圆形横截面(在与吸液管吸头扩展件的中轴线正交的平面中)可以是适合于针对不同形状的AOI的形状。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，外壁具有的形状适配于待插入至吸液管吸头扩展件内的吸液管吸头的外部形状，即外壁的形状。除其他外，适配还可意指吸液管吸头扩展件的外壁的至少部分呈现与吸液管吸头的外部形状相似的形状，但是为不同尺寸，优选为更大的尺寸。也许有可能的是，吸液管吸头扩展件的外壁的内侧在形状上特别适合吸液管吸头的外部形状。可替代地，外壁具有的形状适配于所需的AOI的形状。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的实施例的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，在与吸液管吸头扩展件的中轴线正交地观察，接纳孔可具有圆形截面，这特别适合于插入吸液管吸头，但是也许有可能的是，接纳孔具有偏离的截面形状，如上所述。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的实施例的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，外壁在远端包含密封件，用于当吸液管吸头扩展件以远端放置在表面上或者例如放入样品中时密封位于分配孔的间隙。
例如，密封可仅通过位于吸液管吸头扩展件的远端的外壁的材料和形式的选择来提供。作为替代或附加，密封可通过所述吸液管吸头扩展件的远端的独立密封材料提供。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，密封件通过吸液管吸头扩展件的远端的独立材料提供，所述密封件是包覆成型的或者作为可附接密封件提供的。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，外壁(4)被配置为流体不能渗透的。
适合的材料是例如塑料聚合物诸如聚丙烯、聚乙烯或含氟弹性体，或者玻璃，或金属诸如铝或钢。此外，塑料的优点在于相对低廉的生产成本并且是可少许变形的。这允许例如按照摩擦配合方式将吸液管吸头扩展件附连到吸液管吸头。它也是可弃置使用的优选材料。但是还有可能通过形状配合(例如通过舌槽连接)来附连吸液管吸头扩展件。另一个适合的材料是聚四氟乙烯。另一个适合的材料是聚四氟乙烯。这些材料附加规定，外壁是被配置为化学惰性的。
可以规定，不仅是外壁，还有例如间隔元件也由与外壁相同的材料制成，以及束缩元件和对应的、关联的结构。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，吸液管吸头扩展件被配置为一体化制造的工件。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，吸液管吸头扩展件被配置为可由弹出机构从吸液管吸头弹出，例如手持式吸液管或液体处理工作站的弹出机构。例如，弹出机构可以是例如耙状结构的被动机构，或者被动机构。通过使用被动机构，在弹出机构是静止的同时，通常可通过移动对应的吸液通道并从而逆着耙的尖齿移动吸液管吸头扩展件来移除液管吸头或在此这情况下移除吸液管吸头扩展件。通过使用主动机构，弹出机构自身相对于吸液管吸头扩展件移动，从而从吸液管吸头主动移除吸液管吸头扩展件。在这些情形中，吸液管与可弃置吸液管吸头之间的摩擦连接在此情形中有利地大于可弃置吸液管吸头与所附接的吸液管吸头扩展件之间的摩擦连接。
能够按照任何组合来使用吸液管吸头扩展件的上述实施例的特征，除非它们相互抵触。
本发明的另一方面涉及组合件，该组合件包含用于吸入和/或分配液体的吸液管吸头以及附接至吸液管吸头的吸液管吸头扩展件。吸液管吸头扩展件包含近端、远端和在近端与远端之间延伸的外壁。外壁具有外侧和内侧并且在近端形成用于插入吸液管吸头的接收孔，并且在远端形成分配孔。吸液管吸头扩展件进一步包含通过外壁的内侧包封的内腔，和连接至外壁的内侧的间隔元件，用于在内腔内定位吸液管吸头并且用于建立邻近外壁的内侧的流体摄入区。流体摄入区从分配孔朝向接收孔延伸，并且与接收孔处的周围大气流体连接。吸液管吸头扩展件还包含束缩元件，该束缩元件连接至吸液管吸头扩展件的外壁的内侧，用于控制吸液管吸头在吸液管吸头扩展件内的插入深度。束缩元件限定了间隙，该间隙具有所插入的吸液管吸头的远端与吸液管吸头扩展件的远端之间的间隙高度。束缩元件包含用于吸液管吸头的端部止动件，并且被配置为流体可透过的筛状结构。
吸液管吸头扩展件可包含如上文所述在单一吸液管吸头扩展件的上下文中的一个或以上的特征。这些特征和/或不同的实施例可以任意组合使用，除非它们彼此抵触。以上对吸液管吸头扩展件给出的定义也适用于作为组合件的组成部分的吸液管吸头扩展件。
根据本发明的吸液管吸头扩展件的优势在于，当例如吸液管吸头功能性连接至液体处理工作站时，借助被插入吸液管吸头扩展件的吸液管吸头来运送吸液管吸头扩展件。否则，可例如在独特适配的扩展件载具中运送吸液管吸头扩展件，该扩展件载具然后可借助液体处理工作站的机器人夹持器自动运送。如果需要，手动运送也是可行的。
本发明的又一方面涉及一种使用液体处理样品的隔离区的方法。
该方法包含下列步骤：
-借助第一流体贮存器生成样品的隔离区，第一流体贮存器包封第二流体贮存器的远端，并且样品的隔离区朝向样品的其余区域被密封，
-使样品的隔离区与第二流体贮存器流体连接，
-将流体从第二流体贮存器分配至第一流体贮存器中，从而在隔离区沿第一方向在样品上生成流体流动，以及
-将流体从第一流体贮存器吸入第二流体贮存器中，从而在隔离区沿第二方向在样品上生成流体流动。
该方法提供在样品的隔离区对样品的处理，同时允许相同流体的重复使用。从而，可利用流体的受限体积实现局部明确定义且受限的处理。当例如目标为收集液体中的样品的特定部分时，该方法能够在流体的明确定义体积中实现这种局部特定处理以及这样的部分的收集和富集。在流体被引导越过样品的隔离区的同时，提供两个流体贮存器使流体可在两个流体贮存器之间来回移动(这在本上下文中将被理解为双向移动)至少一次，允许了同一流体体积中的样品部分的重复收集，使得可发生富集。
在方法中，可行的是从第二流体贮存器分配全部体积的流体，以允许全部体积的流体接触样品的隔离区。但是，也可行的是，一部分体积的流体保持在第二流体贮存器中，特别当液体用作流体时，例如以避免来自吸液管吸头的空气从吸液管吸头被吸取到样品上。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，通过本文中所述的实施例中的吸液管吸头扩展件的流体摄入区提供第一流体贮存器，并且通过吸液管吸头提供第二流体贮存器。该方法包含下列具体步骤：提供吸液管吸头扩展件，包含如上文所述在单一吸液管吸头扩展件的上下文中的一个或以上的特征。这些特征和/或不同实施例可以在任何组合中使用，除非它们相互抵触。以上对吸液管吸头扩展件给出的定义也适用于作为组合件的组成部分的吸液管吸头扩展件。
还提供的是吸液管吸头，吸液管吸头扩展件适配于该吸液管吸头。为了处理样品，液体被吸入吸液管吸头。当吸液管吸头被填充有液体时，吸液管吸头被插入至吸液管吸头扩展件中，但是也有可能首先将吸液管吸头插入吸液管吸头扩展件中，然后使用组合件吸入液体。吸液管吸头扩展件然后以吸液管吸头扩展件的远端被放置到样品上，并且利用吸液管吸头扩展件的远端将样品的区域与其余区域隔离。例如，通过调整将吸液管吸头扩展件定位在样品上的压力，或者样品所定位在的对应表面上，和/或通过在吸液管吸头扩展件的远端设置密封材料，可生成密封效果。
方法进一步包含如下步骤：从吸液管吸头分配液体，从而生成从吸液管吸头越过样品的隔离区到吸液管吸头扩展件的内腔中的吸液管吸头扩展件的流体摄入区的液体流动，流体摄入区通过如上文所述的吸液管吸头扩展件的外壁的内侧和间隔元件、通过所插入的吸液管吸头的外侧并且通过分配开口下方的平坦表面限定。
可选的方法步骤是将液体吸回吸液管吸头中，从而在样品的隔离区上生成相反方向的液体流动。
可使用上述实施例中的吸液管吸头扩展件以及常见的可弃置吸液管吸头执行该方法。可替代地，可通过使用组合件执行该方法，该组合件包含按照如上文所述的配置或者配置组合的吸液管吸头扩展件和吸液管吸头。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，方法在将流体从第二流体贮存器分配至第一流体贮存器中之后，包含下列步骤中的一个或以上：
-利用流体将样品的隔离区浸泡一定时间段，从而在浸泡期间，流体接触样品的隔离区而不施加流体流动，和/或
-在第二流体贮存器与第一流体贮存器之间连续地吸入和分配流体，从而使样品的隔离区暴露于重复的双向流体流动，和/或
-使样品的隔离区经受温度处理，尤其是使用与样品进行操作接触的加热设备和/或冷却设备的加热步骤和/或冷却步骤，从而允许流体适配样品的温度。
当目标是利用所使用的流体培育样品一定的时间段时，浸泡步骤可以是特别适合的。例如，当使用细胞裂解试剂对样品进行细胞裂解反应时，浸泡步骤可以是适合的。
任何浸泡时间可以是适合的，取决于检测和/或样品要求。示例性地提及，如果程序经济是所需的，则浸泡时间可以不超过10分钟。可在从吸液管吸头分配全部体积的流体之后或者在仅分配流体的一部分体积之后应用浸泡步骤。
在第二流体贮存器与第一流体贮存器之间连续吸入和分配流体的步骤使样品的隔离区对于双向流体流动的重复暴露。这允许流体与样品的隔离区的增强的相互作用，并且可从而例如帮助增加来自利用流体所收集的样品的成分的产率，或者增加所收集样品本身的产率。例如，重复次数可取决于状况或检测方案来选择。
对样品的隔离区进行温度处理允许流体适应样品的温度。当例如样品是冷冻的福尔马林固定石蜡包埋的组织切片并且将在此样品上执行核酸提取时，这可以是特别所需的。在这种情况下可能需要将组织的温度升高到高于石蜡的熔点，对于典型组织病理石蜡为大约56℃。对于进行细胞裂解反应，例如通过热裂解或酶促裂解，温度处理也可以是必须的。细胞裂解反应可能需要约72℃或约80℃的温度，并且除此之外可能需要约90℃的温度处理，例如为了使酶促细胞裂解反应中涉及的酶失活。
温度处理可与吸入和/或分配步骤组合进行，包括使间隙中的液体适应样品温度的培育时间。例如，显微镜载玻片上的样品的温度处理可通过将载玻片放置在相应的加热板或冷却板上来进行。在被调温的载玻片上移动的液体可被培育以允许液体的温度适应显微镜载玻片的温度。
但是，作为替代或补充，可将流体调整至温度。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，方法在将流体从第一流体贮存器吸入第二流体贮存器中之后，包含下列步骤中的一个或以上：
-借助第一流体贮存器生成样品的第二隔离区，第一流体贮存器连续地包封第二流体贮存器的远端，并且第二流体贮存器进一步包含流体，样品是同一样品或另一个样品，以及如先前所述处理样品的第二隔离区，和/或
-将第一流体贮存器更换为第三流体贮存器，第三流体贮存器的配置与第一流体贮存器的配置在区域的尺寸方面不同，该区域朝向样品的其余区域被隔离和密封，和/或在流体的体积方面不同，该流体可从第二流体贮存器分配至第一或第三流体贮存器，以及如先前所述将双向流体流动应用于样品的第二隔离区，和/或
-从第二流体贮存器丢弃第一流体贮存器，和/或
-将流体从第二流体贮存器分配至流体容器中以供进一步处理。
当生成第二隔离区并且如上文所述使用双向流体处理这个区域至少一次时，当使用相同流体时可实现样品或样品成分的进一步富集。当例如待收集和/或隔离的成分一般少量出现并且相同类型的样品为可用时，这可以是特别有利的。
作为补充或替代，也有可能使用相同液体但是针对不同尺寸的关注区域来处理第二隔离区。这可通过将第一流体贮存器更换为第三流体贮存器来实现，该第三流体贮存器取决于被隔离的区域的尺寸而不同。可减小或扩大尺寸，或者可应用不同的形状。这个步骤可允许收集整个较大关注区域或者具有原本难以解决的形状的关注区域的样品或成分。
当要求或所需第二流体贮存器在远端没有第一流体贮存器时，可在任何时间点执行从第二流体贮存器丢弃第一流体贮存器的步骤。同样的情况适用于附接至第二流体贮存器的任何第三或又一流体贮存器。
将流体从第二流体贮存器分配至流体容器中的步骤使流体可用于任何其他后续处理步骤。流体容器可以是用于流体的任何类型的容器，例如作为实验室仪器的组成部分的用于液体的容器，诸如管、微孔板或其他。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，利用第二贮存器中存在的流体的总体积和/或利用第二贮存器中存在的流体的部分体积执行流体的分配和/或流体的吸入。如上所述，仅移动流体的部分体积可以是有利的，以避免吸入空气。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，样品选自由下列组成的组：
-组织，优选地是为组织学分析所制备的组织，
-组织切片，优选地提供在表面，诸如显微镜载玻片表面，
-细胞或其细胞培养物，包括细菌细胞、真菌细胞、植物细胞、动物细胞和/或人类细胞，
-在平坦载具上提供的干样品，以及
-组织、组织切片、细胞和/或细胞培养物的一个或以上的成分。
组织例如可以是从样品生物体分离的组织，其已被例如通过福尔马林固定步骤、利用戊二醛的固定、低温保存步骤、或者酒精固定步骤或其他可用的固定步骤处理以保存组织的结构和成分以供以后分析，诸如组织病理分析。组织也可以是将对其进行进一步分析的组织的一部分。组织或其部分可提供在诸如石蜡或其他的包埋介质中。组织可进一步提供在载具上，例如在显微镜载玻片上或者所需的其他工具上，例如用于组织切片的后续制备所需的工具。组织可分离自微生物、植物、动物或人类。
组织切片是关注组织的切片，例如包含特定细胞类型或细胞环境的组织。通常从分离的组织生成组织切片，例如包含具有或不具有癌细胞的有机组织的患者探针的分离组织。典型组织切片例如具有5μm直到30μm的厚度。更薄或更厚的切片是可行的，其中更厚切片也可被认为是组织的一部分。组织切片通常提供在诸如石蜡的包埋介质中或者用于低温切割的介质中，并且在切片的制备之前，组织优选为已通过固定步骤保存。但是，组织也可直接冷冻而无需固定步骤。
细胞可以是将对其进行分析的任何原核或真核细胞。例如，这些可以是细菌细胞，包括古细菌细胞。示例性地，细菌细胞可以是大肠杆菌细胞或者标准实验室检测中涉及的其他细胞，或者例如疾病中涉及的其他细菌细胞。细胞也可以是真菌细胞，例如酿酒酵母细胞。细胞也可以是衍生自例如植物、动物或人类的另一个真核生物体的细胞。
样品细胞的细胞培养物是在生物体外部的培养基或营养液之中或之上的细胞或细胞群体的培养物。细胞培养基适配于待培养细胞的要求以及检测的要求。例如，可在以所谓的琼脂板形式的半固体或固体细胞培养基中培养细菌细胞。还已知在液体培养基中培养细胞，这通常用于动物或人类细胞培养物。细胞培养物的细胞可以是原发细胞(从生物体直接生成)或细胞系(永生细胞)。
例如，组织、组织切片、细胞和/或细胞培养物的成分可以是蛋白质、核酸、碳水化合物、包含脂肪酸、维生素、激素的成分、细胞的其他成分和/或其组合。
在平坦载具上提供的干样品可以是例如原始为液体的样品，例如血液样品或尿液样品，其已被放置在适合的载具上并在那里被干燥。适合的载具例如可以是配置为允许与对应样品结合的膜。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，
流体是选自由下列所组成的组中的液体：
-缓冲剂或细胞培养基，其用于培养和/或保持和/或存储一个或以上的样品，
-试剂，其用于处理样品，优选地用于执行细胞裂解反应、染色反应、结合反应或者用于去除包埋介质，
-运送液体，用于收集颗粒以供进一步分析。
细胞培养基是适合于细胞或细胞群体的短期或长期培养的介质。
缓冲剂是包含pH稳定成分的试剂，例如在盐溶液中。实例为HEPES-(羟乙基哌嗪乙磺酸)缓冲剂、磷酸二氢钠缓冲剂或者基于TRIS(三(羟甲基)-氨基甲烷)的缓冲剂。
用于执行细胞裂解反应的试剂是例如包含蛋白酶K的缓冲剂、Quick ExtractFFPE DNA提取液(来自Illumina Quick Extract FFPE DNA提取套件)或者来自IonAmpliSeq Direct FFPE DANN套件的直接试剂。
用于染色反应的试剂可以是用于对器官、细胞类型或其成分进行染色的任何试剂。已建立的染色技术是例如使用抗体的免疫组织染色、用于插入核酸的试剂诸如溴化乙锭、或者用于检测例如嗜碱性、嗜酸性或嗜中性结构的其他染色剂。
用于执行结合反应的试剂例如可包含抗体和/或磁珠。
用于去除包埋介质(例如用于去除石蜡包埋)的试剂可以是有机溶剂，例如二甲苯、矿物油或环己烷。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，样品是提供在显微镜载玻片上的组织切片，并且流体是用于执行细胞裂解反应和用于收集组织切片的一个或以上的成分的液体，该组织切片的一个或以上的成分选自由下列所组成的组：
-核酸，
-蛋白质，
-包含碳水化合物、脂肪酸、维生素和/或激素或者其他细胞化合物的成分，和/或
-其组合。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，组织切片是来自活检或者来自切除的肿瘤的福尔马林固定石蜡包埋的组织切片。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，方法步骤的一个或以上是使用吸液管手动执行的或者使用液体处理工作站自动执行的。
吸液管是供实验室人员手动使用的手持式吸液管。手动使用的优点可在于，可利用单独选择并且适配于实际状况的方法步骤执行该方法。
通过使用液体处理工作站自动执行方法的优点在于，可以具有一致的质量和特异性的精确方式处理大数量的样品。液体处理工作站通常在一个或以上的控制器的控制之下，其控制例如吸液机器人、所使用的液体、吸入、分配、混合的步骤或者其他吸液步骤、吸液管的移动、容器等。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，
-第一流体贮存器由如上文所述的吸液管吸头扩展件提供，
-第二流体贮存器由用于分配和/或吸入液体的吸液管吸头提供，
其中通过将吸液管吸头的远端经过吸液管吸头扩展件的接收孔插入吸液管吸头扩展件的间隔元件内使吸液管吸头扩展件被附接至吸液管吸头，以及
其中吸液管吸头扩展件与吸液管吸头之间的流体连接通过至少一个间隔元件生成，该至少一个间隔元件将吸液管吸头与吸液管吸头扩展件和束缩元件分隔开，该束缩元件控制吸液管吸头在吸液管吸头扩展件内的插入深度。
在本发明的实施例(该实施例可与提到或者将要提到的任何其他实施例相组合，除非存在抵触)中，吸液管吸头选自由可弃置吸液管吸头和固定吸液管吸头所组成的组。
在本文所述的任何实施例中，如上所述的方法特别适合于利用本文所述的一个吸液管吸头扩展件、连同吸液管吸头一起执行。吸液管吸头扩展件和吸液管吸头的配置可相互适配以形成本文所述的组合件。
本发明进一步涉及如本文中所述的吸液管吸头扩展件在包含样品的一个或以上的组分的液体的制作中的应用，该样品已通过吸液管吸头扩展件的方式被处理。
上述方法实施例的特征可以在任何组合中使用，除非它们相互抵触。
附图说明
下面参照附图更详细地描述本发明的实施例。这些只是出于说明的目的而不应被理解为限制。附图示出：
图1A示例性实施例中的吸液管吸头扩展件的示意侧视图；
图1B图1A的吸液管吸头扩展件的示意顶视图；
图1C基于相交平面C-C的图1A的吸液管吸头扩展件的示意截面图；
图1D基于相交平面D-D的图1A的吸液管吸头扩展件的示意截面图；
图2A图1A的吸液管吸头扩展件的远端的示意底视图；
图2B基于相交平面A-A的吸液管吸头扩展件的远端的示例性实施例的示意截面图；
图3A再一实施例中的吸液管吸头扩展件的远区的示意透视图；
图3B图3A的吸液管吸头扩展件的远区的截面的示意透视图；
图3C具有插入的吸液管吸头的图3A的吸液管吸头扩展件的示意截面图；
图4A图3A的吸液管吸头扩展件的远端的示意截面图；
图4B具有插入的吸液管吸头的图4A的示意截面图，其中吸液管吸头扩展件定位在平坦表明上；
图5A再一实施例中的吸液管吸头扩展件的远区的视图的示意透视图；
图5B图5A的吸液管吸头扩展件的近区的视图的示意透视图；
图6基于相交平面A-A的图5B的吸液管吸头扩展件的示意透视截面图；
图7基于相交平面B-B的图5B的吸液管吸头扩展件的示意截面图；
图8在功能上集成到液体处理工作站中的图6A的吸液管吸头扩展件的示意概略图；
图9利用吸液管吸头扩展件执行的用于处理样品的方法步骤的示意概略图；
图10处理样品的其他指定方法步骤的示意图；以及
图11其他指定的、附加的以及可选的方法步骤的示意图。
具体实施方式
图1A至图1D通过透视图示出吸液管吸头扩展件1的示例性实施例。这里的吸液管吸头扩展件1是伸长管状体，其具有近端2和远端3。外壁4在近端2与远端3之间延伸，并且在近端2形成接收孔7，在远端3形成分配孔8。包含外侧5和内侧6的外壁4包封了内腔9。内腔9被外壁4的内侧6界定。中轴线13被示出，并且在这里对应于吸液管吸头扩展件1的纵向轴线。
在此示出的吸液管吸头扩展件1是旋转对称体。接收孔7配置成当吸液管吸头扩展件1将附接至吸液管吸头20时接收吸液管吸头20。接收孔7的尺寸，在此情形中即直径，特别地大于吸液管吸头20的直径。分配孔8配置为以密封的方式能够邻接平坦表面。平坦表面的区域，其当吸液管吸头扩展件1密封地邻接该表面时在分配孔下方，并且因此也在间隙17下方，可以然后被从插入至吸液管吸头扩展件1的吸液管吸头20分配的液体接触。
在本上下文中，术语“可附接/被附接至吸液管吸头20的吸液管吸头扩展件1”基本上描述与术语“可插入/被插入至吸液管吸头扩展件1的吸液管吸头20”相同的状况。
图1A中示出的吸液管吸头扩展件1包含形成为圆柱形管的更近的部分和朝向远端3锥形地逐渐变细的更远的部分。这个形状是使吸液管吸头扩展件1的形状适合待插入的吸液管吸头20的形状的一个实例。对于使吸液管吸头扩展件1适配吸液管吸头20的形状的其他考量是例如所使用的间隔元件10的配置。在图1A中示出的实施例中，使用了三个被配置为伸长杆并且朝向中轴线13伸入内腔9中的间隔元件。各个伸长杆包含表面18，其面向中轴线13并且配置为可在表面18被吸液管吸头20的外侧邻接。以此方式，吸液管吸头20可被定位在内腔9内。
图1B示出近端2并且进入的吸液管吸头扩展件1的实施例的示意顶视图，该吸液管吸头扩展件1的实施例与图1A的吸液管吸头扩展件的实施例相同，除了间隔元件10不与近端2齐平布置而是与近端2偏移地布置之外，如图1C和图1D中所示出。吸液管吸头扩展件1的上边缘的表面是可见的，并且在此实施例中由外壁4的近端所形成。间隔元件10布置在外壁4的内侧6上，并且伸入内腔9中。间隔元件10从而建立流体摄入区11，该流体摄入区11与外壁4的内侧6相邻并且处于内腔9内。在此实施例中，间隔元件10的尺寸可对液体摄入区11的体积具有直接影响。
在图1B中，示出相交平面C-C和D-D的路线，作为图1C和图1D的基础。
在图1C中，示出根据相交平面C-C的吸液管吸头扩展件1的示意截面图。在图1B中示出的实施例中的吸液管吸头扩展件1在这里能够在纵向截面中看到，该纵向截面特别允许看到配置为伸长间隔杆的若干间隔元件10中的一个。与图1A中示出的实施例不同，间隔元件10相对于近端2偏移地布置，如图1B中相应的线条所指示。内杆几乎沿吸液管吸头扩展件1的整个长度延伸。可被吸液管吸头20邻接的表面18能够从正面被看见。图1C也允许看到吸液管吸头扩展件的远端3，特别是分配孔8和束缩元件12。束缩元件12相对于分配孔8偏移地布置，并且在此实施例中包含筛状支撑杆15，其共同形成环形束缩元件，如在图2A中更详细可见。用于定位吸液管吸头20的间隔杆延伸直到束缩元件12。束缩元件12，特别是环状结构(对比例如图2A)可以在当吸液管吸头20被插入吸液管吸头扩展件1中时被吸液管吸头20直接邻接。环状结构在此用作端部止动件23，其限制吸液管吸头20的插入深度，而环状结构自身通过支撑杆15被固定在内腔9内。随着环状结构的内部开口提供被插入的吸液管吸头10的内腔与间隙17之间的流体连接，并且支撑杆15之间的空隙提供间隙17与吸液管吸头扩展件1的流体摄入区11之间的流体连接，当间隙17被平坦样品或对应的平坦表面封闭时，束缩元件12通过筛状结构允许液体被从所插入的吸液管吸头20分配并且移动至流体摄入区11。间隙17可以在图2B中更详细可见，图2B以更高倍数放大示出图1C中示出的吸液管吸头扩展件1的远端3。
在图1D中，示出根据相交平面D-D的吸液管吸头扩展件1的示意截面图。这个纵向截面允许看见被切割的若干间隔杆中的一个的正视图(左侧)，以及若干杆中的一个的侧视图(右侧)。此处还可见的是连接通道16，其由环形束缩元件12所提供。
在图2A中，示出吸液管吸头扩展件1的远端3的示意底视图，远端3的实施例在此对应图1A或图1C中示出的吸液管吸头扩展件的远端3的实施例。在此视图中，能够看见在吸液管吸头扩展件的远区的束缩元件12的筛状结构。束缩元件21在此包含三个支撑杆15，该三个支撑杆15在吸液管吸头扩展件1的远端3呈星状布置并且连接环形结构、导引板14至外壁4。支撑杆15相对于吸液管吸头扩展件1的中轴线11横向延伸，并且与环形导引板14一起形成束缩元件12。环状导引板14在此用作端部止动件，因为导引板14可被吸液管吸头20的远端邻接并且防止吸液管吸头20被进一步插入吸液管吸头扩展件1的内腔9内(对比图2B)。如在图2B中可见，通过束缩元件12相对于位于吸液管吸头扩展件1的远端3的密封表面19的偏移，在吸液管吸头扩展件1的远端3与所插入的吸液管吸头20的远端之间形成了具有间隙高度h的间隙17(再次对比图2B)。筛状配置确保当吸液管吸头扩展件1密封地定位于表面上时从所插入的吸液管吸头20分配出来的液体越过这样的表面上或其上的样品上可流入间隙17内，并且可流入吸液管吸头1的内腔9内的流体摄入区11内。
在图2A中，示出相交平面A-A的路线，作为图2B的基础。
在图2B中，示出基于图2A中指示的相交平面A-A的吸液管吸头扩展件的远端的示例性实施例的示意截面图。在这个纵向截面中，能够更详细可见间隙17在吸液管吸头扩展件1的远端的形成以及间隙高度h。束缩元件12可被吸液管吸头20的远端邻接，如上文所述。当吸液管吸头20以相对于吸液管吸头扩展件1的远端3的偏移在所述吸液管吸头扩展件内停留时，间隙17在吸液管吸头扩展件1的远端形成。当吸液管吸头扩展件1被放置在例如包含组织切片的平坦表面上时，位于吸液管吸头扩展件1的远端3的密封部分19提供密封，并且间隙17相应地被平坦表面或例如放置在其上的组织切片的平坦样品所封闭。在此情况下，插入的吸液管吸头20与吸液管吸头扩展件1的内腔9内的液体摄入区11之间的流体连接被间隙17提供，而束缩元件12的筛状配置不阻碍连续的流体流动，尽管它限定了吸液管吸头20的端部止动件。由于流体摄入区11还与吸液管吸头扩展件1的近端2处的周围大气流体连接，所以当它们被组装至功能单元时，确保了液体可在吸液管吸头20的内部与吸液管吸头扩展件的流体摄入区之间移动。通过间隙高度h，可以影响流体流动的流速。
在图3A中，示出另一实施例中的吸液管吸头扩展件1的示意透视图作为概略，特别示出吸液管吸头扩展件1的远端3和束缩元件12的筛状结构。还在此实施例中，可看到分配孔8，其中束缩元件12被布置成偏移远端3，从而在吸液管吸头扩展件1的远端3形成间隙17(对比例如图4A)。束缩元件12从吸液管吸头扩展件1的远端3的偏移，特别是由束缩元件12限定的端部止动件23的偏移，直接影响间隙17的间隙高度h，如上文所述。
束缩元件12包含导引板14和中心连接通道16，该导引板14在此实施例中具有更类似于垫片状的形状，该中心连接通道16提供从所插入的吸液管吸头20到间隙17的流体连接。束缩元件12在此还包含支撑杆15，该支撑杆将导引板14连接至外壁4的内侧6。支撑杆15在此通过支撑杆15之间的空隙在外壁4的内侧留下三条流体通路，其允许流体在间隙17与流体摄入区11之间被移动。垫片状导引板14、连接通道16和支撑杆15的组合提供了束缩元件的流体可透过的筛状结构，其允许了从所插入的吸液管吸头20经由连接通道16进入间隙17并且进一步从间隙17进入流体摄入区11的流体通路(还对比图4B)。导引板14的更类似于垫片状的形状允许吸液管吸头扩展件1被配置为用于处理中等尺寸的样品区域，因为它提供了更多的横向稳定性，例如与图1A至2B的吸液管吸头扩展件1的实施例相比，其在小的样品区域的处理中特别有用的，如上文所述。示出了位于末端3的密封部分19，其提供密封连接至平坦表面，例如包含了样品。
在图3B中，示出图3A的吸液管吸头扩展件的远区的截面图的示意透视图。纵向截面允许了束缩元件12的示意侧视图以及间隔元件10的附加视图，该间隔元件10在此配置为套筒21并且将朝向吸液管吸头扩展件1的近端2结合束缩元件12。套筒21被配置为当吸液管吸头20被插入时包封吸液管吸头20的远端，如在图3C中可见以及在图4B中更详细可见，不阻碍流体被移动出或进入这样的插入的吸液管吸头20的内腔。套筒21的远端被增厚的导引板14直接紧接着(在此情形中为相邻的)。导引板14包含连接通道16，该连接通道16接口到套筒21的远端。连接通道16具有上部(面向近端2)直径，该上部直径稍小于邻接的套筒的远端的直径，从而在套筒21的远端形成肩台。此肩台被吸液管吸头20的远端邻接，该吸液管吸头20被插入吸液管吸头扩展件1内，并且因此该肩台用作用于控制吸液管吸头20的插入深度的端部止动件23。邻接肩台的吸液管吸头20从而被防止进一步朝向吸液管吸头扩展件1的远端3移动。连接通道16在此包含不同直径的内孔，其可帮助引导具有受控的流速的流体从所插入的吸液管吸头20进入间隙17。套筒21、连接通道16和导引板14在此一体化地形成，并且共同地提供定位功能(通过套筒21)、吸液管吸头20的插入深度的控制(通过端部止动件23)，同时提供从所插入的吸液管吸头20到间隙17的流体连接。将导引板14连接至外壁4的内侧6的支撑杆15在此可见，以及在吸液管吸头扩展件1的内侧6处的支撑杆15之间留下的开放通路。
在图3B中所示的实施例中，间隔元件10除套筒21之外还包含间隔杆24，该间隔杆24布置在外壁4的内侧6并且在此以相对于吸液管吸头扩展件1的近端2的偏移朝向远端3突出(对比图3C)。间隔杆24可与图1A至2B中示出的间隔杆类似地被配置。然而，间隔杆24在此被配置为结合套筒21的近端(参见例如外壁4的右侧，其中间隔杆24被切割并且结合套筒21)。间隔杆24在此对于被插入至吸液管吸头扩展件1的吸液管吸头20的定位提供附加的支撑。这些间隔杆24在此特别地适配所插入的吸液管吸头20的外部形状(还参见图3C，纵向截面的左侧)，其中，由各个间隔杆24朝向中轴线13突出的程度以各个间隔杆被所插入的吸液管吸头20的远区邻接的方式被适配。在右侧的间隔杆24以被切割示出。例如，吸液管吸头扩展件1可包含三个间隔杆24，用于支撑所插入的吸液管吸头20的定位，尽管其他数量也是可行的，如上文所述。
在图3C中，示出具有插入的吸液管吸头20的图3A的吸液管吸头扩展件1的纵向截面的示意概略图。在此图中，在左侧的间隔杆24以被切割示出。间隔元件10(在此情形中为套筒21)、束缩元件12(导引板14和支撑杆15)和连接通道16的布置以概略示出，细节可见于图4B。在此纵向截面中，位于吸液管吸头扩展件1的内侧6的流体摄入区11在吸液管吸头扩展件1的右侧可见，并且位于远端3的间隙17也可见，尽管图4B允许了当吸液管吸头20被插入时的间隙17的更详细视图。套筒21被示出为保持吸液管吸头20的远端。通过间隔元件10和束缩元件12的布置和配置而被允许的流体通路在图4A中以及特别地在图4B中更详细可见，这些图为图3A-4C的吸液管吸头扩展件1的更高倍数放大。
在图4A中以示意截面图更详细地示出图3A-3C所示的吸液管吸头扩展件1的实施例的远端3。在图4B中示出相同情况，但是具有被套筒21和间隔杆24定位的吸液管吸头20，其还建立了流体摄入区11。吸液管吸头20的插入深度被束缩元件的端部止动件23所控制。
在图4A中，更详细地示出间隙17和相对应的间隙高度h。间隙17由导引板14的远的较低表面所局限。由于导引板14的定位从吸液管吸头扩展件1的远端3偏移，在那里形成间隙17。间隙17提供可弃置吸液管吸头20的内部与吸液管吸头扩展件1的内腔9内的流体摄入区11的流体连接，其中连接通道16提供从所插入的吸液管吸头20(参见图4B)到间隙17的流体通路，并且进一步地，其中导引板14的外部边缘与外壁4的内侧之间的空隙提供间隙17与流体摄入区11之间的流体通路。支撑杆15的使用和配置确保了流体连接不被导引板14所干扰，并且支撑杆有助于筛状开口的提供，以及布置在导引板14中的连接通道16的提供。由于流体摄入区11还与吸液管吸头扩展件1的近端2处的周围大气流体连接，所以当它们被组装时，确保了液体可在吸液管吸头20的内部18与吸液管吸头扩展件1的流体摄入区11之间移动。在左侧的间隔杆24以被切割示出。
在图4B中，示出与图4A相同的情况，但是具有插入的吸液管吸头20。所插入的吸液管吸头20的远端邻接端部止动件23。另外，吸液管吸头20与吸液管吸头扩展件1的功能组合件被放置在显微镜载玻片26上的样品27上。示例性地，样品是在显微镜载玻片26的平坦表面上的组织切片。吸液管吸头扩展件1密封地附接在组织切片上，并且从而限定了可被所插入的吸液管吸头20与吸液管吸头扩展件1之间的流体运动处理的关注区域。在此被分配的流体的流动方向由虚线箭头指示。流体流动通过在此配置为套筒21的间隔元件10、连接通道16、导引板14和支撑杆15的配置和共同布置所实现。特别地，在导引板14和支撑杆15中的连接通道16有助于束缩元件的流体可透过的筛状结构。
在图5A中，示出再一实施例中的吸液管吸头扩展件1的远端3的视图的示意透视图。在此实施例中，吸液管吸头扩展件1被适配为用于处理较大的关注区域。为此，与先前讨论的实施例的分配孔相比，位于远端3的分配孔7具有较大的直径。导引板14提供较大的区域，以被经由连接通道16分配至间隙17内的液体接触，尽管间隙高度h可以具有与其他实施例中的间隙高度h相同或相当的尺寸。
还在此实施例中，导引板14通过支撑杆15被连接至外壁4的内侧6，该支撑杆15被配置为提供导引板14与外壁4的内侧之间的空隙。这些空隙用作流体通路，从而通过筛状结构给予流体可透过性，并且流体可从间隙17被移动至流体摄入区11，以及从流体摄入区11被移动回间隙17。然而，导引板14在此被配置为具有更大的表面积，其面向间隙17并且可在吸液管吸头扩展件的使用期间被流体接触，因为此处的导引板具有更类似于板状的形状。作为确保例如在吸入步骤期间尽可能多的液体从间隙17被移动回所插入的吸液管吸头20内的考量，在导引板14面向间隙17的表面上提供了槽22。由于表面张力，在吸入期间槽22保持液体直到槽环的整个圆周都被达到。以此方式，避免了早期的空气吸入，并且最小化了留在样品上的残余液体。可信的是，槽将导引板14上更靠近外壁4处的液体朝向连接通道16“吸引”。
在图5B中，示出图5A的吸液管吸头扩展件的近区的视图的示意透视图。在此可见，与先前讨论的实施例相比，内腔9包含附加的子结构。此处，存在附加的内壁25。内壁25通过间隔杆24连接至外壁4的内侧6，并且通过连接元件28连接至配置为套筒21的间隔元件10(参见图6A和6B)。另外，内壁25利用其远端连接至导引板14，从而提供附加的结构稳定性。通过使用这一的内壁25，可以影响流体摄入区11的体积，因为内壁25，特别是与外壁4的内侧6的距离可对流体摄入区11的体积具有直接影响。
在图5B中，示出相交平面A-A和B-B的路线，作为图6和图7的基础。
在图6中，示出基于所指示的相交平面A-A的图5B的吸液管吸头扩展件的示意透视截面图。在此，更详细可见附加的子结构，该附加的子结构用于允许较大的关注区域的处理同时控制流体摄入区11的体积，并且从而控制用于样品的处理所需液体的体积。套筒21中心地布置，并且端部止动件23控制在套筒21内且在吸液管吸头扩展件1内的吸液管吸头20的插入深度，该端部止动件23在此通过肩台形成在中空套筒21的最接近的远端且在连接通道16的起始(对比图7)。套筒21、端部止动件23和导引板在此一体化地形成，尽管它们也可以单独形成，并且以替代方式连接。来自所插入的吸液管吸头20的流体可以被移动出所述吸液管吸头20，进入导引板14内的连接通道16，并且进一步进入大导引板14的下表面下的间隙17。
套筒21在此实施例中通过内壁25被从流体摄入区11分离，该内壁在此处围绕套筒21周向延伸。内壁25进一步在从远端3朝向近端2的方向延伸。内壁25从而限定流体摄入区11朝向中轴线13，并且内壁25的尺寸和位置可用于例如进一步影响流体摄入区11的体积和流体摄入区11内的流体流动，如上文所述。内壁25在此还防止所插入的吸液管吸头20的外侧被用于样品处理的流体所接触。
内壁25通过间隔杆24连接至外壁4的内侧6。间隔杆24在此附加地与支撑杆15结合，尽管它们还可以替代性地相互分离，只要它们不局限流体摄入区11与吸液管吸头扩展件1的近端2处的周围大气的流体连接即可。内壁25还连接至导引板14，其在此提供附加的稳定性。在此透视截面图中，可见在支撑杆15、导引板14的外部边缘和外壁4的内侧6之间形成的空隙。如还对于吸液管吸头扩展件1的其他实施例所讨论的，当例如使用了支撑杆15时生成的这些空隙提供了从间隙17进入流体摄入区11的流体通路。可替代地，空隙可通过束缩元件的更类似于网格状或甚至膜状配置形成，只要它们附加地提供末端止动功能即可。
在图7中，示出基于相交平面B-B的图5B的吸液管吸头扩展件的示意截面图。在此纵向截面中，若干连接元件28中的两个被切割。出于更佳的概略的目的，吸液管吸头20被示出为插入套筒21内。在此截面中，可见套筒、连接元件28、内壁25以及端部止动件23、导引板14、支撑杆15、间隔杆14和外壁4以整件来制造，例如通过注塑成型技术。
尽管吸液管吸头扩展件1的直径在此情形中相对大(其可为例如15mm)，然而可生成相对小的间隙高度h(例如0.4mm)。当仅将使用少量液体时，例如用于增加在组织切片上进行的提取反应中获得的材料的浓度，较小的间隙高度h是特别有利的。当温度处理主要导向样品时，需要存在于间隙17内且在调温的样品上适应样品的温度的流体时，较小的间隙还可具有用于提高这样的温度处理的效果的优势。在较小的间隙17中，液体可相对快地适应样品的温度。以内壁的方式，在所插入的吸液管吸头20与吸液管吸头扩展件1之间移动的液体的体积可被进一步影响，例如通过提供相对小的流体摄入区11。
在图8中，以示意概略示出液体处理工作站29的液体处理过程期间的图5A-7的实施例的吸液管吸头扩展件1。液体处理工作站配置为在控制器30的控制下以自动的方式处理液体。特别地，控制器控制例如用于吸入和分配液体并且移动液体的吸液头31的活动。在图8中，吸液管吸头扩展件1被示为附接至可弃置吸液管吸头20，该可弃置吸液管吸头20又附接至吸液头31的吸液管32。液体可存在于吸液管吸头扩展件的流体摄入区11中，尽管未在此示出。由于吸液管吸头扩展件1的配置，液体可在液体处理工作站29的控制下被吸入和或分配，并且例如吸液管吸头扩展件1可通过移动吸液管32连同吸入至吸液管吸头内的液体被移动至所需的动作位置，其中吸液管吸头扩展件1经由吸液管吸头20被连接至该吸液管32。在此情形中，间隔元件10可被配置为于吸液管吸头扩展件1与所插入的吸液管吸头之间提供摩擦配合或形状配合连接。可能的移动通过箭头指示。液体处理工作站29、控制器30和吸液头31之间的功能连接通过连接线指示。
液体处理工作站29还可配置成提供将吸液管吸头扩展件1从其所附接的吸液管吸头20移除的机构。这种机构可以是例如用于将可弃置吸头20从吸液头31移除的液体处理工作站的现有弹出机构33，或者可以是独立机构。
图9通过示意图示出处理样品的方法的示例的流程图。该方法可包含下列步骤：
-借助第一流体贮存器来生成样品的隔离区。第一流体贮存器包封第二流体贮存器的远端。样品的隔离区通过第一流体贮存器，例如是通过第一流体贮存器的远端，朝向样品的其余区域被密封，该第一流体贮存器的远端可以是例如上文所述的吸液管吸头扩展件1。
-使样品的隔离区与第二流体贮存器进行流体连接，其可以是例如填充有液体的吸液管吸头20。
-将流体从第二流体贮存器分配至第一流体贮存器，从而在隔离区沿第一方向在样品上生成流体流动。
-将流体从第一流体贮存器吸入第二流体贮存器中，从而在隔离区沿第二方向在样品上生成流体流动。
通过双向流体流动的施加，流体(例如液体)的影响可增加。这例如当样品的成分或者样品本身将通过液体的受限体积收集时是有利的。例如，当组织样品的核酸将从所述组织样品提取时，核酸仅以少量可用通常成为问题，并且通常要求富集步骤，例如沉淀步骤，以获得以合理浓度可用的核酸。特别地，通过双向流体流动的重复施加，由液体收集的成分的量可显著增加，而无需增加例如待用于成分的分离的液体20的体积。
图10通过示意图示出用于处理样品的其他指定方法步骤的流程图。本文描述的方法特别针对处理样品切片27，该样品切片27例如是固定在表面上，该表面诸如显微镜载玻片26的平坦表面。为了允许借助与第二贮存器流体连接的第一流体贮存器来生成样品的隔离区，还可附加地提供吸液管吸头20以及吸液管吸头扩展件。
吸液管吸头20和吸液管吸头扩展件1被组装形成功能单元，该功能单元适合于执行该方法。组合件的各个元件的配置可根据先前描述选择，并且不同元件可根据需要自由配置和组合成任何组合。
优选地使用自动液体处理工作站29，通过吸液管吸头20吸入液体。液体可在组装不同元件之前被吸入；然而也可以在已经形成组合件(未示出)时吸入液体。
组合件被移动到样品，在本文所述的方法中移动到显微镜载玻片26上的样品切片27。组合件然后分别被放置到样品切片27或显微镜载玻片26上的所需的关注区域。当吸液管吸头扩展件1的远端3接触表面，在此情形中，或者穿透样品一定深度时，通过吸液管吸头扩展件的远端建立密封效果，并且关注区域或其部分与周围样品隔离。此外，现已隔离的区域与吸液管吸头20、特别地与吸液管吸头20的内腔作流体连接。通过从吸液管吸头20分配液体，液体经过样品的隔离区被移动进入吸液管吸头扩展件1中。样品的隔离区从而暴露于液体，并且在吸液管吸头扩展件1中的暴露之后液体被收集以用于其他步骤。
图11通过示意图示出其他指定的、附加的以及可选的方法步骤的流程图。可选地，例如，可通过所谓的混合移动(重复的吸入和分配步骤)，液体可在吸液管吸头20与吸液管吸头扩展件1之间重复地被移动。样品从而重复暴露于相同液体，这例如允许液体内的样品的成分的富集。还可选的是浸泡步骤，该浸泡步骤是液体对于样品的暴露而无需移动液体。进一步的可选步骤是对样品进行温度处理。在此情形中，样品被调温至所需温度，例如通过加热或冷却，并且允许让样品待被暴露于其中的吸液管吸头扩展件1中的液体适应那个温度。在通过所需的时间和/或液体的流体流动和/或温度处理使隔离的样品区域暴露之后，液体然后被吸回吸液管吸头20中。使液体返回吸液管吸头20中，可执行其他处理步骤。例如，通过将吸液管吸头扩展件1的远端3密封地放置到其他区域，并且重复进行上述一个或以上的步骤，可以利用相同液体分别针对另一个样品区域或另一个样品或关注区域。从而，液体可通过附加的样品成分来富集。
但是，仍然包含液体的组合件还可被移动到实验室容器，诸如器皿或管，并且将液体分配至那个容器中。在可选步骤中，在紧接着液体处理之后的将液体吸入吸液管吸头之后以及在要将液体分配至容器中之前，可从吸液管吸头移除吸液管吸头扩展件，或者吸液管吸头扩展件1和吸液管吸头20至少保持为被组装直到液体被分配至容器中。
关于如通过图9至图11作为举例所述的方法，方法步骤可在合理和所需的情况下按照另一顺序执行。附加的、可选的步骤也是可行的。为了执行方法步骤，吸液管吸头20被安装在吸液管32上，例如手动式吸液器上或者自动液体处理工作站29的吸液管上，如先前所述。
附图标记列表
1 吸液管吸头扩展件
2 近端
3 远端
4 外壁
5 4的外侧
6 4的内侧
7 接收孔
8 分配孔
9 内腔
10 间隔元件
11 流体摄入区
12 束缩元件
13 1的中轴线
14 导引板
15 支撑杆
16 连接通道
17 间隙
18 10的表面
19 密封部分
20 吸液管吸头
21 套筒
22 槽
23 端部止动件
24 间隔杆
25 内壁
26 显微镜载玻片
27 样品
28 连接元件
29 液体处理工作站
30 控制器
31 吸液头
32 吸液管
33 弹出机构
h 间隙高度

Claims (31)

1.一种可附接至吸液管吸头(20)的吸液管吸头扩展件(1)，所述吸液管吸头扩展件(1)包含：
·近端(2)、远端(3)和在所述近端(2)与所述远端(3)之间延伸的外壁(4)，所述外壁(4)具有外侧(5)和内侧(6)并且在所述近端(2)形成用于插入吸液管吸头(14)的接收孔(7)，并且在远端形成分配孔(8)，
·内腔(9)，所述内腔(9)被所述外壁(4)的内侧(6)包封，
·连接至所述外壁(4)的内侧(6)的间隔元件(10)，所述间隔元件(10)被配置为将吸液管吸头(20)定位在所述内腔(9)内，并且建立与所述外壁(4)的内侧(6)相邻的流体摄入区(11)，所述流体摄入区(11)从所述分配孔(8)朝向所述接收孔(7)延伸，并且与所述接收孔(7)处的周围大气流体连接，以及
·连接至所述吸液管吸头扩展件(1)的外壁(4)的内侧(6)的束缩元件(12)，所述束缩元件(12)被配置为用于控制吸液管吸头(20)在所述吸液管吸头扩展件(1)中的插入深度，并且从而限定间隙(17)，所述间隙(17)具有在所插入的吸液管吸头(20)的远端(3)与所述吸液管吸头扩展件(1)的远端(3)之间的间隙高度(h)，所述束缩元件(12)限定用于吸液管吸头(20)的端部止动件(23)，并且被配置为流体可透过的筛状结构。
2.根据权利要求1所述的吸液管吸头扩展件(1)，其中所述间隔元件(10)是套筒(21)，所述套筒(21)被配置为在所述内腔(9)内接收并圆周地包封吸液管吸头(20)的远端。
3.根据权利要求2所述的吸液管吸头扩展件(1)，所述套筒(21)在远端开放以允许液体从所插入的吸液管吸头(20)被分配至所述间隙(17)内。
4.根据权利要求3所述的吸液管吸头扩展件(1)，其中所述套筒(21)通过一个或以上的间隔杆(24)连接至所述外壁(4)的内侧(6)，所述间隔杆(24)布置在所述吸液管吸头扩展件(1)的内侧(6)。
5.根据权利要求4所述的吸液管吸头扩展件(1)，包含至少两个、优选至少三个附加的间隔元件(10)，各个间隔元件(10)被配置为沿从所述吸液管吸头扩展件(1)的所述近端(2)朝向所述远端(3)的方向延伸的间隔杆(24)，其中所述间隔杆的形式和所述间隔杆的位置被配置为当吸液管吸头(20)被插入至所述吸液管吸头扩展件(1)时使得各个间隔杆(24)能被吸液管吸头(20)的外侧邻接。
6.根据权利要求4所述的吸液管吸头扩展件(1)，其中所述套筒(21)在所述内腔内中心地布置，沿着所述吸液管吸头扩展件(1)的中轴线(13)延伸。
7.根据权利要求2所述的吸液管吸头扩展件(1)，其中所述套管(21)被适配于吸液管吸头(20)的远端形状。
8.根据权利要求1所述的吸液管吸头扩展件(1)，其中所述束缩元件(12)包含导引板(14)，所述导引板(14)限定端部止动件或连接至端部止动件，所述导引板(14)被布置为接近所述吸液管吸头扩展件(1)的所述远端(3)但是从所述吸液管吸头扩展件(1)的所述远端(3)朝向所述近端(2)偏移，并且与所述外壁(4)的内侧(6)一起在所述吸液管吸头扩展件(1)的所述远端(3)界定所述间隙(17)。
9.根据权利要求8所述的吸液管吸头扩展件(1)，其中所述导引板(14)垂直于所述吸液管吸头扩展件(1)的所述中轴线(13)延伸，并且通过一个或以上的支撑杆(15)连接至所述外壁(4)的内侧(6)，所述支撑杆(15)提供用于流体连接所述间隙(17)与所述流体摄入区(11)的一个或以上的通路。
10.根据权利要求9所述的吸液管吸头扩展件(1)，其中所述导引板(14)包含连接通道(16)，所述连接通道(16)提供所插入的吸液管吸头(2)与所述间隙(17)之间的流体连接。
11.根据权利要求10所述的吸液管吸头扩展件(1)，其中所述端部止动件(23)被配置为伸长的管状空心圆柱体，其功能性连接至所述连接通道(16)。
12.根据权利要求8所述的吸液管吸头扩展件(1)，其中所述导引板(14)包含槽(22)，所述槽(22)面向位于所述吸液管吸头扩展件(1)的所述远端(3)的所述间隙(17)。
13.根据权利要求12所述的吸液管吸头扩展件，其中所述槽(22)至少在所述连接通道(16)的附近延伸。
14.根据权利要求1所述的吸液管吸头扩展件(1)，其中所述间隔元件(10)被配置为套筒(21)，用于接收并圆周地包封吸液管吸头(2)的远端，所述套筒(21)在所述远端开放用于允许液体从所插入的吸液管吸头(20)被分配至所述间隙(17)内，并且
其中所述端部止动件(23)被配置为伸长的管状空心圆柱体，其提供用于流体连接所插入的吸液管吸头(20)与所述间隙(17)的通路，
其中所述套筒(21)和所述端部止动件(23)流体连接，以提供所述吸液管吸头(20)与所述间隙(17)之间的流体连接。
15.根据权利要求14所述的吸液管吸头扩展件，其中所述束缩元件(12)包含导引板(14)，所述导引板(14)包含部止动件(23)，所述导引板(14)被布置为接近所述吸液管吸头扩展件(1)的所述远端(3)但是从所述吸液管吸头扩展件(1)的所述远端(3)朝向所述近端(2)偏移，并且与所述外壁(4)的内侧(6)一起在所述吸液管吸头扩展件(1)的所述内腔(9)内界定所述间隙(17)，并且
其中所述吸液管吸头扩展件(1)进一步包含布置在所述套筒(21)与所述外壁(4)之间的内壁(25)，其中所述内壁(25)围绕所述套筒(21)周向延伸并且沿着从所述吸液管吸头扩展件(1)的所述远端(3)到所述近端(1)的方向延伸，从而朝向所述内腔(9)内限定流体摄入区(11)，所述内壁(25)通过所述间隔杆(24)连接至所述外壁(4)并且在面向所述内腔(9)一侧处连接至所述导引板(14)。
16.根据权利要求1所述的吸液管吸头扩展件(1)，其中所述分配孔(8)的形状和尺寸适配于待处理的样品(关注区域)的大小。
17.根据权利要求1所述的吸液管吸头扩展件(1)，其中所述外壁(4)是朝向所述吸液管吸头扩展件(1)的所述远端(3)逐渐变细的周向壁。
18.根据权利要求1所述的吸液管吸头扩展件(1)，其中所述外壁(4)在所述远端(3)包含密封件，用于当所述吸液管吸头扩展件(1)以所述远端(3)放置在表面上时密封位于所述分配孔的所述间隙。
19.根据权利要求1所述的吸液管吸头扩展件(1)，被配置为流体不能渗透的。
20.根据权利要求1所述的吸液管吸头扩展件，被配置为一体化制造的工件。
21.根据权利要求1所述的吸液管吸头扩展件，其中所述吸液管吸头扩展件被配置为可通过弹出机构从吸液管吸头弹出，例如手持式吸液管或液体处理工作站的弹出机构。
22.一种组合件，包含
·用于吸入和/或分配液体的吸液管吸头(20)，
·附接至所述吸液管吸头的吸液管吸头扩展件，所述吸液管吸头扩展件包含
-近端(2)、远端(3)和在所述近端(2)与所述远端(3)之间延伸的外壁(4)，所述外壁(4)具有外侧(5)和内侧(6)并且在所述近端(2)形成用于插入所述吸液管吸头(14)的接收孔(7)，并且在远端形成分配孔(8)，
-内腔(9)，所述内腔(9)被所述外壁(4)的内侧(6)包封，
-连接至所述外壁(4)的内侧(6)的间隔元件(10)，用于将所述吸液管吸头(20)定位在所述内腔(9)内并且用于建立与所述外壁(4)的内侧(6)相邻的流体摄入区(11)，所述流体摄入区(11)从所述分配孔(8)朝向所述接收孔(7)延伸，并且与所述接收孔(7)处的周围大气流体连接，以及
-连接至所述吸液管吸头扩展件(1)的所述外壁(4)的内侧(6)的束缩元件(12)，用于控制所述吸液管吸头(14)在所述吸液管吸头扩展件(1)内的插入深度，所述束缩元件(12)限定间隙(17)，所述间隙(17)具有在所插入的吸液管吸头(20)的远端(3)与所述吸液管吸头扩展件(1)的所述远端(3)之间的间隙高度(h)，所述束缩元件(12)包含用于所述吸液管吸头(20)的端部止动件(23)，并且被配置为流体可透过的筛状结构。
23.一种利用液体处理样品的方法，所述方法包含以下步骤：
·提供根据权利要求1所述的吸液管吸头扩展件，
·将液体吸入吸液管吸头，
·将填充有液体的所述吸液管吸头插入所述吸液管吸头扩展件中，
·将所述吸液管吸头扩展件以远端放置到样品上，利用所述吸液管吸头扩展件的远端将所述样品的区域与其余区域隔离，
·将液体从所述吸液管吸头分配至所述吸液管吸头扩展件，从而生成从所述吸液管吸头越过所述样品的隔离区并至所述吸液管吸头扩展件的流体摄入区的液体流动，
·可选地将液体吸回所插入的吸液管吸头中，从而在所述样品的隔离区上生成相反方向的液体流动。
24.根据权利要求23所述的方法，在将液体从所述吸液管吸头分配至所述吸液管吸头扩展件之后，包含下列步骤中的一个或以上：
-利用所述液体将所述样品的隔离区浸泡一定时间段，从而在浸泡期间，所述液体接触所述样品的隔离区而不施加液体流动，和/或
-在所述吸液管吸头与所述吸液管吸头扩展件之间连续地吸入和分配所述流体，从而使所述样品的隔离区暴露于重复的双向流体流动，和/或
-使所述样品的隔离区经受温度处理，尤其是使用与所述样品进行操作接触的加热设备和/或冷却设备的加热步骤和/或冷却步骤，从而允许所述流体适配所述样品的温度。
25.根据权利要求23所述的方法，其中利用所述第二贮存器中存在的流体的总体积和/或利用所述第二贮存器中存在的所述流体的部分体积执行所述流体的分配和/或所述流体的吸入。
26.根据权利要求23所述的方法，其中所述样品选自由下列所组成的组：
-组织，优选地是为组织学分析所制备的组织，
-组织切片，优选地在表面上提供，诸如显微镜载玻片表面，
-细胞或其细胞培养物，包括细菌细胞、真菌细胞、植物细胞、动物细胞和/或人类细胞，
-在平坦载具上提供的干样品，以及
-组织、组织切片、细胞和/或细胞培养物的一个或以上的成分。
27.根据权利要求23所述的方法，其中所述流体是选自由下列所组成的组中的液体：
-缓冲剂或细胞培养基，用于培养和/或保持和/或存储一个或以上的样品，
-试剂，用于处理样品，优选地用于执行细胞裂解反应、染色反应、结合反应或者用于去除包埋介质，
-运送液体，用于收集颗粒以供进一步分析。
28.根据权利要求23所述的方法，其中所述样品是提供在显微镜载玻片上的组织切片，并且所述流体是用于执行细胞裂解反应和用于收集所述组织切片的一个或以上的成分的液体，所述组织切片的一个或以上的成分选自由下列所组成的组：
-核酸，
-蛋白质，
-包含碳水化合物、脂肪酸、维生素和/或激素或者其他细胞化合物的成分，和/或
-其组合。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述组织切片是来自活检或者来自切除的肿瘤的福尔马林固定石蜡包埋的组织切片。
30.根据前述权利要求的任意一项所述的方法，其中方法步骤的一个或以上的是使用吸液管手动执行的或者使用液体处理工作站自动执行的。
31.根据权利要求23所述的方法，其中所述吸液管吸头选自由可弃置吸液管吸头和固定吸液管吸头所组成的组。
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