CN100391474C - 用于治疗血小板减少的注射用药物 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种用于治疗血小板减少的注射用药物,该药物是以健康动物蹄甲为原料,采用包括原液的制备、注射液和冻干粉针剂型的制备方法制成。在原液的制备中采用了将动物蹄甲水解破大分子、醇提取、除杂蛋白、选择肽分子量的步骤。本发明由于在制备注射用药物原液中已将动物蹄甲组织分子破碎和再经选择肽分子量等纯化步骤,得到了主要有效成份为水溶性较好的活性肽;又将制备的原液制备为注射液和冻干粉针剂型,通过肌肉注射或静脉滴注给药,从而避免了从胃肠道生物膜难吸收和对药物破坏的缺点,且疗效快,安全性好。
Description
技术领域:
本发明属于制药技术领域,特别与用于治疗血小板减少的注射用药物有关。
背景技术:
血小板减少就是指血液中的血小板含量比正常量少了1/3以上。它的原因可分为血小板生成减少、血小板破坏过多、血小板在脾内滞留过多。(1)血小板生成减少:由于某些因素如药物、恶性肿瘤、感染、电离辐射等损伤造血干细胞或影响其在骨髓中增殖所致。这些因素可影响多个造血细胞系统,常伴有不同程度贫血、白细胞减少、骨髓巨核细胞明显减少;(2)血小板破坏过多:常见的有特发性血小板减少性紫癜及消耗性血小板减少症,如:弥散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜等;(3)血小板在脾内滞留过多:最常见于脾功能亢进。以上诸因素往往可以同时存在。主要影响是易出血,如皮肤粘膜的淤点、淤斑、鼻出血、牙龈出血,女性病的月经过多等;还有就是急性的大出血。所以血小板的血细胞在身体的止血过程中扮演了很重要的角色。如果人患有血小板减少症。其结果是,如果不论由于任何原因而内部出血或体外出血,你的流血时间就会比正常流血时间要长;或在受轻微外伤的部位出现小的散在性瘀斑;严重的是粘膜出血(鼻出血,胃肠道和泌尿生殖道和阴道出血)和手术后大量出血,胃肠道大量出血和中枢神经系统内出血可危及生命。
血小板减少综合症(ITP)是一种常见的血液病,可发生于任何年龄,其发病率为1人/2万,治疗困难,其中慢性血小板减少病(ITP)死亡率达到10%。目前西医西药虽有一些治疗药物,但因疗效差,毒副作用大,难以被患者所接受。如治疗血小板减少性疾病(ITP)常使用糖皮质激素,降低毛细胞血管道透性,减少出血倾向:降低免疫反应,并可减少PALGC的产生,及抑制脾脏单核巨噬细胞对附有抗体血小板的巨噬作用。但是副作用很大,用药一段时间会食欲增强,出现向心性肥胖、皮肤变薄、痤疮。而且激素用后可诱发和加重感染,还可以引起消化道溃疡和出血、高血压、糖尿病、骨质疏松、精神失常等副作用。长期连续用激素的病人,如用药减量过快或突然停药,会导致原病复发或加重,还可引起许多不良反应。如果服用激素病情没有改善或消失症状,医生会建议你接受脾脏切除外科手术,将脾脏切除。
现有以动物蹄甲为原料制作的口服用氨肽素片药物上市。
用动物蹄甲制作的氨肽素片生产工艺如下:
1、原粉制备方法
1)热解:取纯净的动物蹄甲,用纯化水将动物蹄甲洗涤后置入容器中,通入蒸汽在压力0.2-0.25MPa、温度134-138℃条件下热解6小时。(热解是蹄甲在未加有水的高温度条件下破分子结构;水解是蹄甲在加有水的高温度条件下破分子结构)
2)干燥粉碎将热解物放置在温度约90℃烘房内,烘干。再用万能粉碎机将干燥物粉碎,取细粉即得。
2、氨肽素片剂的制备
1)配制:按处方称取氨肽素粉、淀粉、羧甲纤维素钠等辅料制成软材。
2)制粒:将软材用10-18目的筛制成湿粒,置烘房60℃下进行干燥后,用8-12目的筛整粒。加入硬脂酸镁。
3)压片:安装直径9.5mm的浅凹冲,按每片约0.35g(含氨肚素0.2g)重量压制片心。
4)包衣:预配制16-18%(g/ml)浓度欧巴代包衣溶液,再按包薄膜衣法操作包薄膜衣。
5)包装:按包装规格分装、塞盖、贴笺等,抽样检验合格后,入库。
氨肽素片是蛋白质与大分子肽的结合,经过口服,通过胃、肠而被吸收,生物利用度差,治疗效果差。
发明内容:
本发明的目的是为了克服以上不足,提供一种用于治疗血小板减少疾病的水溶性好的、生物利用度高的、分子量较小、疗效快、安全性好的活性肽注射用药物。
本发明的目的是这样来实现的:
本发明用于治疗血小板减少的注射用药物,该药物是以健康动物蹄甲为原料,采用如下方法制成:
(一)原液的制备:
1),水解破大分子:取健康动物蹄甲,用纯化水将动物蹄甲洗涤后置入容器中,加入酸碱或酶溶液(如蛋白酶);在30~150℃的条件下水解;将水解物过滤,收集滤液,滤液在2~25℃处放冷,沉淀;
2),水浓缩:将发生沉淀分层的水解液过滤,收集滤液,浓缩;
3),醇提取:在浓缩液中加入乙醇,搅拌提取,将提取液2~25℃沉淀;
4),醇浓缩:过滤已放冷沉淀分层的醇提取液,收集滤液,浓缩;
5),除去杂蛋白质;
6),选择肽分子量:选用分子量不大于80000Da(道尔顿)的膜超滤,收集滤液,抽样化验合格,即得原液。
(二)配制注射用药物,可采用公知的方法配制。
上述的注射用药物的剂型采用注射液,制备方法如下:
1)配制:将检验合格的原液,调等渗和PH值在7.0左右。
2)灌封:按装量规格,将配制液灌封于玻璃瓶中。
3)检漏灭菌:将灌封的中间产品放入灭菌釜中加热灭菌、检漏。
4)灯检:检查澄明度,剔除不合格品。
5)印字包装:灯检合格品进行印字、包装、即得成品。
上述的注射用药物的剂型采用冻干粉针剂型,制备方法如下:
1)配制:将检验合格的原液、赋形剂用注射用水溶解、无菌过滤。
2)分装:按装量规格,将配制液分装在玻璃瓶中。
3)干燥:温度控制在低于药品的共熔点以下进行减压除去水份。
4)封口:将已分装干燥药品的玻璃瓶进行封口,并减压、检漏。
5)印字包装:封口合格品进行印字、包装、即得成品,动蹄甲可采用猪或牛或羊的蹄甲。
上述的水浓缩工序时是将发生沉淀分层的水解液,用中速滤纸过滤,除去固形物,收集滤液,滤液吸入减压浓缩装置中用蒸汽加热,在减压和保持液面沸腾条件下,进行浓缩,放冷至常温;醇提取工序时是在水浓缩液中加入乙醇,搅拌均匀,用酒精表测酒精度在70度,将提取液在2~25℃处放冷,沉淀;醇浓缩工序时是将过滤已放冷沉淀分层的醇提取液,除去固形物,收集滤液,在减压和保持液面沸腾状态条件下进行浓缩。
上述的醇浓缩工序后,用碱溶液将醇提取浓缩液调pH7.0后放冷沉淀过滤,收集滤液,再除去滤液中的杂蛋白质。
上述的除杂蛋白工序时是用体积重量浓度为20%NaOH溶液将醇提取浓缩液调PH6.5~7.5,在2~25℃放置,沉淀,再用孔径小于2.0μm的纤维膜过滤除固形物,收集滤液;除碱性蛋白用体积重量浓度为20%NaOH溶液将收集的已除中性蛋白滤液调PH8~10,通入蒸汽在80-100℃条件下加热5~30分钟。在2~25℃放置沉淀;用孔径小于2.0μm的纤维膜过滤除固形物,收集滤液;除酸性蛋白用体积重量浓度为20%HCl溶液将收集的已除碱性蛋白滤液调PH2~4左右,通入蒸汽加热至80-100℃条件下15分钟:在2~25℃放置沉淀;又用孔径小于2.0μm的纤维膜过滤除固形物,收集滤液。
上述的药物分子量小于或等于80000Da。
上述的注射用药物中,把动物蹄甲组织破碎为可溶性肽类等分子,又经除去杂蛋白质,再用超滤技术控制分子量大小的选择性纯化,使注射用药物分子量小于或等于80000Da。
上述的注射用药物是以动物蹄甲为原料,经提取制得的有活性成分的药物。主要成份为肽类、氨基酸(门冬酸、丝氨酸、精氨酸、甘氨酸、苏氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苯氨酸)、微量元素钙,镁、锌、铁等。它有能增强机体代谢和抗病能力,有助于血细胞增殖、分化、成熟和释放,对提升白细胞和血小板均有较好作用。动物试验表明:静脉注射LD 50=11276.62mg/kg,对胃、肠、脾、肾功能均末见异常;经组织学检查:对心、肝,肺、肾、胃、肠,脾,肾上腺、脑等脏器均未见病理学改变。
1、小鼠血小板减少模型的治疗作用:以动物蹄甲制备的注射用药对小鼠血小板减少的作主要表现在①促进巨核细胞的成熟,显著地增加了小鼠的巨核细胞。三种剂量与对照组比较使血小板减少小鼠的巨核细胞增加了36.04%(P<0.01)、27.30%(P<0.05)和11.36%(P>0.05)。这就提示我们在巨核细胞被促进成熟后,其中产板型的巨核细胞也可能增多,使血小板减少的小鼠血小板数量恢复正常。②促进小鼠白细胞的增加:三种试验剂量与对照组比较促进小鼠白细胞增加28.00%(P<0.01)、21.09%(P<0.05)和9.03%(P>0.05)。白细胞具有变形游走、趋化和吞噬特性,是执行防御功能的生理基础。如白细胞增加,可使机体的防御功能加强。③血小板数量明显增加:三种试验剂量模型比对照组分别增加296.20%(P<0.01)、154.27%(P<0.05)和18.36%(P>0.05)血小板增加有助于维持血管壁的完整性,有利于对受损血管的修复。
2、对血液的凝血加快的作用:
以动物蹄甲制备的注射用药给家兔进行注射给药,对给药前后不同时间的血浆,做体外凝固试验(KPTT)。三种剂量凝固时间缩短43.6%(P<0.01)、34.06%(P<0.05)、9.07%(P>0.05)。提示我们给药后止血作用明显增加。
综上所述,试验表明动物蹄甲制备的注射用药主要药效和作用机制有升高血小板、增长白细胞和凝血加快的作用。对各种血小板减少疾病有显著的治疗作用。主要表现在促进巨核细胞的成熟和产板巨核细胞增加;促进白细胞的增加,加强机体防御功能;增加血小板数量明显,有效维持或修复血管壁作用;加快凝血作用,使止血作用明显增加。
急性毒性试验综述
用以动物蹄甲制备的注射用药干燥粉,对小鼠按每公斤体重65.g、80g、40g灌胃给药,给药后观察7天和14天,未引起小鼠死亡,也无中毒症状。小鼠体重较对照组略有增加,但均无统计学意义,P>0.05。故初步可认为,动物蹄甲制备的注射用药急性毒性小,用药安全。
按不同剂量给予小白鼠静脉注射。求得LD50为1276.62mg/kg,也表明本品毒性小。
长期毒性试验综述:
取体重100~130g的大白鼠,用以动物蹄甲制备的注射用药的高、中、低三种剂量(80mg/kg、60mg/kg、40mg/kg)肌肉注射给药,分别为成年人临床拟用注射量的160倍、120倍、80倍。每周给药6天,连续观察3个月和停药观察两周,对大鼠的外观行为、摄食量和体重无增长均未见明显的毒性影响。对血液指标(WBC、RBC、HGB、RC、PLT、HCT、MCV、MCH、MCHC、W-SCR、W-LCR、W-SCC、W-LCC、RDW-CV、PDW、MPV)未见明显毒性影响。但对大鼠造血功能具促进作用。主要表现在高、中、低三种剂量连续给药3个月后,可使血小板(PLT)明显增加。在停药2周后亦见有增高的趋势,高、中剂量分别增高156.72%和84.92%(p<0.05)。对血液生化指标,主要是肝、肾功能测定,给药组和对照组的AST、ALT、ALP、BU、TP、ALB、Glu、T-Bil、Crea、T-Cho均无明显差异;对大鼠的病理组织学检查,大鼠的脑、心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、子宫、卵巢、睾丸、附睾、前列腺等13种器官的重量系数均无明显改变和无明显毒性影响。经与空白对照组比较观察,用以动物蹄甲制备的注射用药的高剂量对大鼠的脑、脊髓、心脏、肝脏、啤脏、肺、肾脏、肾上腺、甲状腺、胸腺、胃、胰腺、回肠、膀胱、子宫、卵巢、睾丸、附睾、前列腺器官的组织形态未发现明显的病理学损害性变化。因此,可以知道以动物蹄甲制备的注射用药较长时间注射给药对大鼠的长期毒性较低;可使大鼠血小板含量增加,与对照组比较有明显差异。
本发明药物由于在制备注射用药物原液时将动物蹄甲组织分子破碎和再经选择肽分子量等纯化工序,得到了主要有效成份为水溶性较好的活性肽;又将制备的原液制备为注射液和冻干粉针剂型,通过肌肉注射或静脉滴注给药,从而避免了从胃肠道生物膜难吸收和对药物破坏的缺点,其生物利用度高,且疗效快,安全性好。
具体实施方式
本发明注射用药物是以健康动物蹄甲为原料,采用如下方法制成的:
一,原液的制备
1、原料处理取健康动物猪蹄甲用适量水漂洗除去毛等污物:加入约10倍量的水,用40-60℃热水浸泡12小时左右,沥干;取动物蹄甲加入10倍量水、0.2-0.5%(g/ml)NaOH加热40-60℃,洗涤1小时,沥干,重复洗涤1次;然后用水漂洗至干净和漂洗水的PH7.0左右;再剪掉肉皮,待用。
2、水解用纯化水将精动物蹄甲洗涤3次后,置入容器中,又加20倍量的浓度为0.1mol/L的HCl纯化水溶液;通入蒸汽。在温度138℃条件下水解约3小时;将水解物取出,过滤,反复水解3次,收集合并滤液。滤液在2-10℃冷处放冷,沉淀。
3、水浓缩将发生沉淀分层的水解液,用中速滤纸过滤,除去固形物,收集滤液。滤液吸入减压浓缩装置中用蒸汽加热,在减压小于-0.05Mpa和保持液面沸腾条件下,进行浓缩至约原水解液体积1/3量。放冷至常温。
4、醇提取水浓缩液中加入乙醇,搅拌均匀,用酒精表测酒精度在70度。将提取液在5℃冷处放冷,沉淀。
5、醇浓缩过滤已放冷沉淀分层的醇提取液,除去固形物,收集滤液。在减压小于-0.05Mpa和保持液面沸腾状态条件下进行浓缩至约原醇提取液体积1/3量。
6、除杂蛋白用20%(g/ml)NaOH溶液将醇提取浓缩液调PH7.0,放在5℃冷处放冷,沉淀,再用孔径1.0μm的纤维膜过滤除固形物,收集滤液。
7、超滤用Millipor公司的超滤装置,选用分子量80000Da的膜对已除杂蛋白滤液超滤,收集滤液,抽样化验,各项指标合格。即得氨肽素原液。
二、注射液的制备:
1、配制:将检验合格的原液按含肽0.2~20mg/ml、NaCl按0.1~1.0%、活性炭按0.005~0.500%称量,置入配料锅中,并加入注射用水,夹层通入蒸汽加热60-70℃,搅拌恒温30分钟,经孔径0.8μm的滤器除炭,再用10mol/L浓度的HCl或NaOH调PH值在7.0左右。又经0.25μm的纤维素膜除菌。
2、灌封:按装量规格将除苗的配制液灌封于安瓿中。
3、检漏灭菌将灌封的安瓿中间产品放入灭菌釜中,缓缓通入蒸汽控制在温度121℃压力0.1Mpa加热灭菌45分钟后,用纯化水淋浴安瓿检漏。
4、灯检:按(澄明度检查细则判断标准》(WS1-362-(B-121)-91)规定检查澄明度,剔除不合格品。
5、印字包装:经化验检查灯检品合格后进行印字、包装、入库,即得成品。
三、冻干粉针剂的制备:
1、配制:将检验合格的原液按含肽2~50mg/支、NaCl按0.1~1.0%、活性炭按0.005~0.500%、甘露醇按0.2~10%称量,置入配料锅中,并加入注射用水,夹层通入蒸汽加热60-70℃,搅拌恒温30分钟,经孔径0.8um的滤器除炭,再用10mol/L浓度的HCl或NaOH调PH值在7.0左右。又经0.25μm的纤维素膜除菌。
2、分装:按装量规格,将配制液分装在玻璃瓶中。
3、干燥:温度控制在低于药品的共熔点30℃以下、-0.01kpa进行减压除去水份。
4、封口:将已分装干燥的药品玻璃瓶进行封口,并-0.06Mpa减压检漏。
5、印字包装:将封口合格品进行印字、包装、入库,即得成品。
上述实施例是对本发明的上述内容作进一步的说明,但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于上述实施例。凡基于上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
Claims (7)
1.用于治疗血小板减少的注射用药物,该药物是以健康动物蹄甲为原料,采用如下方法制成:
(一)原液的制备:
1),水解破大分子:取健康动物蹄甲,用纯化水将动物蹄甲洗涤后置入容器中,加入酸碱或酶溶液;在30~150℃的条件下水解;将水解物过滤,收集滤液,滤液在2~25℃处放冷,沉淀;
2),水浓缩:将发生沉淀分层的水解液过滤,收集滤液,浓缩;
3),醇提取:在浓缩液中加入乙醇,搅拌提取,将提取液2~25℃沉淀;
4),醇浓缩:过滤已放冷沉淀分层的醇提取液,收集滤液,浓缩;
5),除去杂蛋白质;
6),选择肽分子量:选用分子量不大于80000Da的膜超滤,收集滤液,抽样化验合格,即得原液。
(二)配制注射用药物。
2.如权利要求1所述的用于治疗血小板减少的注射用药物,其特征在于注射用药物的剂型采用注射液,制备方法如下:
1)配制:将检验合格的原液,调等渗和PH值在7.0左右。
2)灌封:按装量规格,将配制液灌封于玻璃瓶中。
3)检漏灭菌:将灌封的中间产品放入灭菌釜中加热灭菌、检漏。
4)灯检:检查澄明度,剔除不合格品。
5)印字包装:灯检合格品进行印字、包装、即得成品。
3.如权利要求1所述的用于治疗血小板减少的注射用药物,其特征在于注射用药物的剂型采用冻干粉针剂,制备方法如下:
1)配制:将检验合格的原液、赋形剂用注射用水溶解、无菌过滤。
2)分装:按装量规格,将配制液分装在玻璃瓶中。
3)干燥:温度控制在低于药品的共熔点以下进行减压除去水份。
4)封口:将已分装干燥药品的玻璃瓶进行封口,并减压、检漏。
5)印字包装:封口合格品进行印字、包装、即得成品。
4.如权利要求1或2或3所述的用于治疗血小板减少的注射用药物,其特征在于水浓缩工序时是将发生沉淀分层的水解液,用中速滤纸过滤,除去固形物,收集滤液,滤液吸入减压浓缩装置中用蒸汽加热,在减压和保持液面沸腾条件下,进行浓缩,放冷至常温;醇提取工序时是在水浓缩液中加入乙醇,搅拌均匀,用酒精表测酒精度在70度,将提取液在2~25°放置沉淀;醇浓缩工序时是将过滤已放冷沉淀分层的醇提取液,除去固形物,收集滤液,在减压和保持液面沸腾状态条件下进行浓缩。
5.如权利要求1或2或3所述的用于治疗血小板减少的注射用药物,其特征在于醇浓缩工序后,用碱溶液将醇提取浓缩液调pH7.0后放冷沉淀过滤,收集滤液,再除去滤液中的杂蛋白质。
6.如权利要求5所述的用于治疗血小板减少的注射用药物,其特征在于除杂蛋白用体积重量浓度为20%NaOH溶液将醇提取浓缩液调PH6.5~7.5,在2~25℃放置,沉淀,再用孔径小于2.0μm的纤维膜过滤除固形物,收集滤液;除碱性蛋白用体积重量浓度为20%NaOH溶液将收集的已除中性蛋白滤液调PH8~10,通入蒸汽在80-100℃条件下加热5~30分钟,在2~25℃放置沉淀;用孔径小于2.0μm的纤维膜过滤除固形物,收集滤液;除酸性蛋白用体积重量浓度为20%HCl溶液将收集的已除碱性蛋白滤液调PH2~4左右,通入蒸汽加热至80-100℃条件下15分钟:在2~25℃放置沉淀;又用孔径小于2.0μm的纤维膜过滤除固形物,收集滤液。
7.如权利要求1或2或3所述的用于治疗血小板减少的注射用药物,其特征在于药物分子量小于或等于80000Da。
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2007
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Title |
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动物蹄甲的药用研究概况. 张长林.中国生化药物杂志,第15卷第2期. 1994 |
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Also Published As
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