CN100390111C

CN100390111C - 非对映异构体的分离

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Publication number: CN100390111C
Application number: CNB028259750A
Authority: CN
Inventors: G·莫里尼; F·皮蒙特斯; A·克里斯托福里; S·米拉尼
Original assignee: Basell Technology Co BV
Current assignee: Basell Technology Co BV
Priority date: 2001-12-24
Filing date: 2002-12-20
Publication date: 2008-05-28
Anticipated expiration: 2022-12-20
Also published as: ATE361268T1; WO2003055831A1; CN1608041A; DE60219953D1; US7067690B2; EP1458661A1; JP2005513150A; JP4485797B2; DE60219953T2; EP1458661B1; US20050171379A1

Abstract

用于改变包含至少两个不对称碳原子的特定非对映异构体的液体起始混合物中各组分相对比例的方法，其包括使所述液体混合物与能够配位到所述特定非对映异构体上的路易斯酸化合物接触，并使所得混合物处于一定的条件下，从而使得反应产物与所述液体混合物分离开来，其中反应产物中非对映异构体组分的摩尔比与所述液体起始混合物中相应的摩尔比不同，所述方法使用适量的所述路易斯酸进行，这一用量不足以与液体起始混合物中所有的非对映异构体组分发生配位。该方法在方法的有效性与容易性之间表现出优异的平衡，这是本领域已知的分离非对映异构体的物理方法所不可能达到的。

Description

非对映异构体的分离

本发明涉及一种用于改变非对映异构体混合物中各组分相对比例的方法。特别是，本发明涉及一种用于增加非对映异构体起始混合物中至少一种非对映异构体组分的含量的方法。

非对映异构体的分离是科学领域频繁面对的一个问题。由于非对映异构体性质的差异，经常需要设法将至少一种非对映异构体以尽可能纯的形式从非对映异构体混合物中分离出来。本领域中通常使用的方法是物理型分离，它们是以非对映异构体的性质，比如沸点、熔点、溶解度等的差异为基础的。E.L.Eliel在″碳化合物的立体化学(Stereochemistry of carbon compounds)″(McGraw-Hill，1962，49-85)中报道说，在许多不同的分离混合物的物理方法中，就非对映异构体的分离而言，分馏、色谱和分步结晶是最有用的方法。据F.G.Bordwell在″有机化学(Organic chemistry)″(The MacmillanCompany，1963，616-618)中说，一般习惯于使用分步结晶，但是可能需要几十个结晶步骤。此外，根据G.W.Wheland在″有机化学进展(Advanced organic chemistry)″(John Wiley & Sons，第三版，1960，306-319)中解释，可能会出现某些复杂情况，从而使得上述方法不太适用。事实上，非对映异构体的混合物可能是不可结晶的浆液或油状物；或者可能是不可分离的固溶液或者复合物。同样，非对映异构体在所有溶剂中的溶解度可能会很相似，以致于所需的分离会很困难。最后，尽管不太易溶的非对映异构体可以以令人满意的纯态从溶液中沉淀出来，但是，当从母液中回收时，较易溶的一种立体异构体始终会被另一种立体异构体污染。因此，这一方法很少能从混合物中以纯态分离出单一的非对映异构体。当使用色谱法，特别是柱色谱法来分离非对映异构体时(I.S.Krull，″色谱学进展(Advances inchromatography)″，16卷，Marcel Dekker，1978，175-183)，有时有可能从内消旋立体异构体中以不高于约80％的收率分离出外消旋物(Y.Matsumura，M.Nishimura，H.Hiu，M.watanabe，N.Kise，J.Org.Chem.，1996，61，2809-2812)。此外，即使色谱法正在快速地成为用于分离大量非对映异构体的选择方法，也必须设计出最好的分离条件、最好的包装材料、溶剂条件、流速、柱尺寸、温度及其他因素。所有这些均需要大量的时间、设备、溶剂等。上述方法均以待分离的非对映异构体分子的内在性质为基础(沸点、熔点、溶解度等)，并且当起始混合物中非对映异构体组分的所述性质不同时，该方法更加有效。

另外，用先前所述的物理方法得到的分离就纯度和收率而言并不十分有效，并且为了获得预期的结果需要较多的步骤。本申请人现在发现了一种新的方法，该方法在方法的有效性与容易性之间表现出优异的平衡，这是用本领域已知的物理分离方法所不可能达到的。

本发明的一个目的是一种改变式(I)非对映异构体的液体起始混合物中各组分相对比例的方法，

其中所述非对映异构体具有至少两个不对称碳原子，n是0-2的整数，R₁、R₂、R₃和R₄彼此相同或者不同，是H或任选包含杂原子的C₁-C₂₀烃基，G是基团COOR′、-OR′、-C＝OR′、-NR′₂、或-PR′₂，R′具有与R₁-R₄相同的意义，该方法包括以下步骤：

(i)使所述液体混合物与能够配位到所述起始混合物的至少一种组分上的路易斯酸化合物接触，所述路易斯酸化合物的用量不足以与液体起始混合物中所有的非对映异构体组分发生配位，和

(ii)使所得混合物处于一定的条件下，从而使得反应产物与所述液体混合物分离开来，其中反应产物中非对映异构体组分的摩尔比与它们在所述液体起始混合物中摩尔比不同。

不想受缚于任何理论，对于本发明效果的一种可能的解释在于式(1)的非对映异构体配位到路易斯酸化合物上的能力不同。在实施本发明时特别适合的是式MX_z的路易斯酸化合物，其中M是属于元素周期表1-16族(新规则)的金属或者过渡金属，z表示元素M的化合价，X是卤素。在金属和过渡金属中，优选Mg、Ca、Zr、Fe、Ni和Ti。特别优选Mg和Ti。X优选为氯。可用于本发明方法的具体的路易斯酸化合物是TiCl₄、ZrCl₄、MgCl₂、NiCl₂、FeCl₃。在本发明一个特定的实施方案中，路易斯酸以液态使用。这可以通过使用在室温下已经呈液态的路易斯酸来实现，或者通过将所述路易斯酸溶解在适当的非配位溶剂，比如液态烃或者卤代烃中完成。在本发明的一个特定的实施方案中，式(1)的非对映异构体具有连接在上述G基团上的不对称碳原子。特别是，式(1)的非对映异构体可以适宜地选自其中G是基团-COOR′或者-OR′、n是0或者1的那些。在相同的实施方案中，R₁优选为氢原子，R₂优选为C₁-C₆烷基或者环烷基，R₃优选为氢，R₄优选为氢或者甲基，R′优选为C₁-C₄烷基。当G是基团-COOR′、n是0时，R₁优选为氢、R₂优选选自甲基、异丙基、仲丁基、叔丁基和环己基；R′优选选自甲基、乙基和异丁基。在本发明另一个特定的实施方案中，待分离的混合物包括不同摩尔量的呈外消旋和内消旋构型的所述式(I)化合物。

特别优选的是以下化合物的非对映异构体混合物：二乙基-2，3-二异丙基丁二酸酯，二异丁基-2，3-二异丙基丁二酸酯，二乙基-2，3-二环己基-丁二酸酯，二乙基-2，3-二叔丁基丁二酸酯，二乙基-2，3-二仲丁基丁二酸酯，二甲基-2，4-二甲基戊二酸酯和2，3-二异丙基-1，4-二甲氧基丁烷。根据本发明，式(I)的非对映异构化合物存在于液体起始混合物中。它可以例如通过使式(1)的化合物与适当的惰性溶剂接触得到。适当的溶剂实例可以是脂肪族烃，如戊烷、己烷、庚烷或者其混合物，或者芳香烃，如苯、甲苯、二甲苯或者其混合物。也可以使用像氯仿、氯苯、二氯甲烷或其混合物的卤代烃溶剂。

正如已经解释过的，该方法通过向上述非对映异构体的液体混合物中加入路易斯酸化合物进行。路易斯酸的加入可以以控制方式进行。例如，液体路易斯酸可以滴入到液体混合物中，而固体路易斯酸则可以少量加入，在每一次加入之后对所述液体混合物进行搅拌。上述液体混合物与路易斯酸的接触适宜在惰性气氛中进行。根据本发明，在加入路易斯酸的过程中或之后，把系统置于一定条件下，在这一条件下，反应产物与液体起始混合物分离开来。在本发明一个特定的方面，反应产物变为分离状态的条件与加入路易斯酸的条件相同。在这种情况下，反应产物的分离很容易在加入路易斯酸的过程中发生。当路易斯酸是不溶于反应体系固体(反应产物也不溶)时或者当路易斯酸和式(I)化合物之间的反应产物在使式(I)化合物为溶液的条件下不溶时，可能会发生这种情况。如果在加入路易斯酸化合物时反应产物没有分离出来，则必须改变用于实现所述分离的条件。条件的改进可以根据控制化合物在溶剂中的溶解度的一般原理来进行。因此，举例来说，在温度、溶液、溶剂等方面的改变可能会导致反应产物从液体起始混合物中分离出来。本申请人已经进行了实验，发现使用浓溶液更容易实现所述分离。特别是，可以适宜地使用在0.5-2M范围内的浓度。如上所释，为了获得本发明中所述的结果，加入到混合物中的路易斯酸的量必须低于使液体混合物中存在的所有非对映异构体发生配位所需的量。在适当的时候，加入到起始混合物中的路易斯酸化合物的量可以足以使上述混合物中只有一种非对映异构体组分基本上全部得到配位。作为一个例子，当混合物只由两种非对映异构体组成时，外消旋体和内消旋体分别根据以下方案(1)反应：

x外消旋体+y内消旋体+w MX_z→y内消旋体+x外消旋体·wMX_z↓(1)

优选路易斯酸的量w不足以还与内消旋非对映异构体反应。

考虑到上述内容，为了能够加入需要量的所述酸以完全实现本发明的优点，重要的是要知道路易斯酸的配位能力。所述测定，虽然有时候可能费时有点长，但不会涉及到无法克服的技术困难，并且可以由所属技术领域的技术人员按照常规的程序进行。下面将报道用于进行所述测定的准则。根据本发明，不足以配位起始液体混合物中所有非对映异构体的路易斯酸的量是比通过使用公式X·(A/D)得到的数值低的摩尔量，其中X是液体起始混合物中存在的非对映异构体的摩尔总量，(A/D)是分离后的反应产物中所述路易斯酸(A)和非对映异构体(D)之间的摩尔比值。在有些情况下，路易斯酸对于某一组碱的配位能力可能是已知的或者可以根据科学文献、教科书等中报道的内容推导得到。在某些其它的情况下，应该测定对于特定的式(I)化合物的配位能力。据本申请人观察，在很多情况下，在室温下为液体或者可溶于非配位溶剂中的路易斯酸会与式(I)的非对映异构体反应形成反应产物，其中摩尔比(A/D)为1。在此情况下，按照以上报道的公式，使加入的路易斯酸的量简单地低于液体起始混合物中非对映异构体的总摩尔量。如上所释，当在分离后的反应产物中只发现有一种非对映异构体时，通过加入基本上等于反应产物中存在的非对映异构体摩尔量的路易斯酸可获得高效的分离。可能存在在分离的反应产物中，摩尔比A/D低于1，比如为0.5或者更低的情况。如前所述，在此情况下，不足以配位起始液体混合物中所有非对映异构体的路易斯酸的量将可很容易地通过以上报道的公式确定出来。作为一条实用的建议，为了确定反应产物的A/D比，建议进行小规模的分离试验。例如，为了引起反应产物的分离，可以将少量(为了合理地确定以避免所有的非对映异构体发生分离，优选不足量较大)路易斯酸加入到待分离的混合物中。然后分析这种反应产物以确定A/D比。一旦已经进行了测定，就可以在相同的条件下重复实验，但是进行较大规模实验时要使用适量的路易斯酸。如果路易斯酸是在反应条件下不溶的固体化合物，那么其配位能力可能是很多因素，比如粒度、表面积、孔隙度等的函数。在这种情况下，配位能力可以通过进行小规模实验来确定，这种小规模实验中，把已知的少量起始混合物连续加入到固体路易斯酸(过量)中，在每一次加入之后，都对液相进行分析以检查非对映异构体的存在。建议通过加入少量液体混合物来进行这一实验。本申请人发现，连续加入包含有相对于路易斯酸中金属M的摩尔数来说约5摩尔％的非对映异构体的起始混合物是有利的。一旦在液相中发现有一种或多种非对映异构体并检测出它们的量，则路易斯酸对于液相中发现的非对映异构体的最大配位能力以及反应产物中相应的摩尔比A/D等条件就会成为已知数据。一旦确定了摩尔比A/D，则根据以上公开的公式就可以计算出即将使用的路易斯酸的摩尔量。对A/D比的精确测定可以对有效利用本发明的方法提供有用的信息，特别是当路易斯酸在反应条件下是固体不溶化合物的情况下更是如此。作为一个例子，我们可以描述这样的情况，其中等摩尔比例的两种非对映异构体(D1和D2)的混合物将不得不使用具有并且对于D2的亲合性更高的路易斯酸来分离。按照以上公开的方法以确定A/D比，将发生这样的情况，即在液体起始混合物的某一次加入之后，在液相中将只发现D1。此时，假定只达到了路易斯酸对于D1的最大配位能力，而路易斯酸对于D2来说将仍然具有配位能力。因此，将可以计算出A/D1比(其中D1是固体反应产物中D1的摩尔量)。通过继续加入少量的液体起始混合物，还将在液相中发现D2。此时，还将可以测定出A/D2(其中D2是固体反应产物中D2的摩尔量)和A/D_T(其中D_T是固体反应产物中非对映异构体D1和D2的总摩尔量)。各种比例之间的关系应当是：

A/D1＞A/D2＞A/D_T。

一旦确定出这些参数，本领域技术人员就能对实施本发明的方法进行若干选择。大规模的方法可以，例如使用比可用公式X·(A/D_T)得到的值低的路易斯酸摩尔量进行，其中X是液体起始混合物中存在的非对映异构体的摩尔总量，A/D_T的意义如上所述，从而得到固体反应产物和液相，在固体反应产物中，D2的相对含量比其在液体起始混合物中的含量要高，而液相中则基本上只包含有D1。但是，通过使用比可用公式X2·(A/D2)得到的值低或者优选等于该值的路易斯酸摩尔量实施所述方法可以得到更高的分离效率(就液相中D1的量更高，因此在固体反应产物中D2的含量更高而言)，在以上公式中，X2是液体起始混合物中D2的摩尔量，A/D2的意义如上所述。

现在转向本发明的一般方面，重要的是强调路易斯酸的配位能力始终与小规模试验的反应条件有关。因此，为了确实实现本发明的目的，用于小规模试验的分离条件也应该适用于大规模的方法中。通过进行所述小规模试验，可以发现所有的固体路易斯酸在检测到液相中存在有任何非对映异构体之前均变成溶解状态。在此情况下，为了使与混合物分离的固体反应产物沉淀出来，必须使用本领域已知的方法(温度、溶剂的变化，蒸馏，蒸发等等)。一旦得到了固体，就可以根据它确定摩尔比A/D。在这一情况下，可以在小规模试验中引起固体反应产物沉淀出来的条件下，通过在液体起始混合物中加入摩尔量低于X·(A/D)(其中X、A和D的意义如上所述)的路易斯酸而进行大规模的方法。如在本发明方法的结尾处所述，在液相和固体反应产物中也会存在有一种或多种非对映异构体。在任何情况下，它们之间的相对比例均应当不同于液体起始混合物中原始的比例。液相中非对映异构体可以简单地通过根据本领域已知的适当方法除去溶剂而得以回收。在很多情况下，该脱除是通过在大气压或者低于大气压的压力下加热溶液实现的。借助于高温进行分解的非对映异构体可以通过在真空和低温下除去溶剂而被分离出来。回收固体反应产物中包含的非对映异构体可以通过用化学反应分解固体反应产物而实现。这种方法在本领域中是众所周知的，并且其基础往往是考虑到对于所述路易斯酸的亲合性更高，使用能够从路易斯酸中代替非对映异构体的化合物。作为一个例子，当根据本发明使用TiCl₄或者MgCl₂作为路易斯酸，且式(1)的化合物是酯时，通过使固体反应产物与水在酸性环境中反应而将其分解。然后可以通过用一种能溶解酯同时和水不混溶的溶剂液体萃取水相来回收酯。

给出以下实施例是为了进一步举例说明而不是限定本发明。

实施例

除非另有陈述，实施例中的百分比以重量表示。

立体异构体的纯度表示为相关异构体在反应产物中或者在残余的液体混合物中的重量百分数。

回收的立体异构体系指相对于所述异构体在起始混合物中的重量百分数而言，所述异构体在反应产物中或者在残余的液体混合物中的重量百分数。表1中提到的温度是进行固体/液体分离的温度。

实施例1

在一个2升烧瓶中，在氮气下导入300毫升甲苯和115.2克(447毫摩尔)二乙基-2，3-二-异丙基-丁二酸酯(外消旋/内消旋＝50/50)，并搅拌。在室温下滴加溶于100毫升甲苯中的44.5克(234毫摩尔)TiCl₄溶液。在加入TiCl₄的过程中观察到有沉淀形成。混合物回流30分钟，然后在温和搅拌下慢慢冷却到0℃。

将沉淀与溶剂分离，用100毫升冷(0℃)甲苯洗涤两次，用冷(0℃)己烷再洗涤两次，然后真空干燥，得到97.9克黄色固体。该固体的样品用HCl/水处理，然后在己烷中萃取并干燥：¹H NMR表明存在纯的二乙基-2，3-二异丙基-丁二酸酯(外消旋/内消旋＝99.1/0.9)。

收集所有的甲苯溶液并在氮气下浓缩(在氮气下蒸出725毫升甲苯)。将溶液冷却到40℃，用冷己烷洗涤处理，得到黄色沉淀(3.9克)。溶液用水处理，水洗涤3次，经Na₂SO₄干燥，蒸发得到56克二乙基-2，3-二异丙基-丁二酸酯(外消旋/内消旋＝0.4/99.6)。

实施例2

在一个2升烧瓶中，在氮气下导入1000毫升己烷和151.7克(588毫摩尔)二乙基-2，3-二-异丙基-丁二酸酯(外消旋/内消旋＝50/50)，并搅拌。在室温下滴加52.1克(274毫摩尔)TiCl₄。在加入TiCl₄的过程中观察到有沉淀形成。将沉淀与溶剂分离开来，用己烷洗涤，然后真空干燥，得到118克黄色固体。该固体的样品用HCl/水处理，然后在己烷中萃取并干燥：¹H NMR表明存在纯的二乙基-2，3-二异丙基-丁二酸酯(外消旋/内消旋＝95.8/4.2)。

收集所有的己烷溶液并用水处理，用水洗涤3次，经Na₂SO₄干燥，蒸发得到78.8克二乙基-2，3-二异丙基-丁二酸酯(外消旋/内消旋＝8.4/91.6)。

实施例3-5

使用实施例1的方法，不同之处是使用表1所列的非对映异构体混合物。另外，在所述表中也示出了混合物的组成、分离条件和分离结果。

实施例6-8

使用实施例2的方法，不同之处是使用表1所列的非对映异构体混合物。另外，在所述表中也示出了混合物的组成、分离条件和分离结果。

实施例9

在一个2升烧瓶中，在氮气下导入25毫升戊烷和2克(9.9毫摩尔)2，3-二异丙基-1，4-二甲氧基丁烷(外消旋/内消旋＝45/55)，并搅拌。在室温下滴加0.84克(4.4毫摩尔)TiCl₄。在加入TiCl₄的过程中观察到有沉淀形成。溶液回流30分钟。

将沉淀与溶剂分离开来，用戊烷洗涤，然后真空干燥，得到1.74克黄色固体。该固体的样品用HCl/水处理，然后在己烷中萃取并干燥：¹H NMR表明存在纯的2，3-二异丙基-1，4-二甲氧基丁烷(外消旋/内消旋＝97.3/2.7)。

溶液用水处理，水洗涤3次，经Na₂SO₄干燥，蒸发得到0.92克2，3-二异丙基-1，4-二甲氧基丁烷(外消旋/内消旋＝9.2/90.8)。

实施例10

在-5℃下，在惰性气氛中，将500毫升二丁基镁的庚烷溶液(浓度为1M)和1升氯苯导入一个2升烧瓶中。该溶液用无水HCl处理，所述无水HCl是在6小时内将250毫升HCl(37重量％的水溶液)加入到500毫升浓H₂SO₄中生成的。在加入到二丁基镁溶液中之前，所得气态HCl通过在两个串联的各含有150毫升浓H₂SO₄的容器中鼓泡而得以小心干燥。最初形成白色固体，然后当加入的HCl达到化学计量时马上变成黄色。此时停止注入HCl。通过过滤收集固体，用己烷洗涤若干次，并真空干燥，得到47克产物，其中包含接近于18重量％的残余氯苯。

在一个底部装有玻璃料的带夹套反应器中，将3.4克(29毫摩尔)MgCl₂(如上所述获得)在氮气下悬浮在115毫升氯苯中，搅拌，然后升温到120℃。在7分钟内加入在15毫升氯苯中含有15克二乙基-2，3-二异丙基-丁二酸酯(外消旋/内消旋＝50/50)的溶液。混悬液在120℃下搅拌1小时，然后在相同的温度下过滤。

固体在120℃下用50毫升氯苯洗涤两次，然后在60℃下用50毫升己烷洗涤5次，干燥并收集。固体的组成是，Mg＝12.55重量％，Cl＝36.5重量％，二乙基-2，3-二异丙基-丁二酸酯＝44重量％，溶剂＝0.35重量％。

该固体的样品用HCl/水处理，然后在己烷中萃取并干燥：¹H NMR表明存在纯的二乙基-2，3-二异丙基-丁二酸酯(外消旋/内消旋＝99.1/0.9)。

实施例11

使用实施例10的方法，不同之处是使用表2所列的非对映异构体混合物。另外，在所述表中也示出了混合物的组成、分离条件和分离结果。

对比实施例

将二乙基-2，3-二异丙基丁二酸酯(100克，外消旋/内消旋＝57/43)的己烷(100毫升)溶液在搅拌下冷却到-40℃，形成白色晶体，收集该晶体，用冷(-60℃)己烷(2×25毫升)洗涤并真空干燥。通过NMR表明，所得固体为99.3％纯的内消旋二乙基-2，3-二异丙基丁二酸酯。

己烷母液在旋转蒸发器中浓缩，得到一种油状物，通过NMR检测其中含74％的外消旋异构体。

Claims

1.一种改变式(I)非对映异构体的液体起始混合物中各组分相对比例的方法，

其中所述非对映异构体具有至少两个不对称碳原子，n是0-2的整数，R₁、R₂、R₃和R₄彼此相同或者不同，是H或任选包含杂原子的C₁-C₂₀烃基，G是基团-COOR′、-OR′、-C＝OR′、-NR₂′或-PR₂′，R′具有与R₁-R₄相同的意义，该方法包括以下步骤：

(i)使所述液体混合物与式MX_z的路易斯酸化合物接触，其中M是属于新规则元素周期表1-16族的金属或者过渡金属，z表示元素M的化合价，X是卤素，所述路易斯酸化合物的用量不足以与液体起始混合物中所有的非对映异构体组分发生配位；和

(ii)使所得混合物处于一定的条件下，从而使得反应产物与所述液体混合物分离开来，其中反应产物中非对映异构体组分的摩尔比与它们在所述液体起始混合物中相应的摩尔比不同，其中所述条件包括加入到混合物中的路易斯酸的量必须低于使液体混合物中存在的所有非对映异构体发生配位所需的路易斯酸用量。

2.根据权利要求1的方法，其中路易斯酸是TiCl₄、ZrCl₄、MgCl₂、NiCl₂或者FeCl₃。

3.根据权利要求1的方法，其中式(I)的非对映异构体具有连接在G基团上的不对称碳原子。

4.根据权利要求1的方法，其中G是基团-COOR′或者-OR′，n是0或者1，R₁是氢，R₂是C₁-C₆烷基，R₃是氢，R₄是氢或者甲基，R′是C₁-C₄烷基。

5.根据权利要求4的方法，其中G是基团-COOR′，n是0，R₁是氢，R₂选自甲基、异丙基、仲丁基、叔丁基和环己基，R′选自甲基、乙基和异丁基。

6.根据权利要求1的方法，其中液体起始混合物包括选自如下的化合物的非对映异构体混合物：二乙基-2，3-二异丙基丁二酸酯，二异丁基-2，3-二异丙基丁二酸酯，二乙基-2，3-二环己基丁二酸酯，二乙基-2，3-二叔丁基丁二酸酯，二乙基-2，3-二仲丁基丁二酸酯，二甲基-2，4-二甲基戊二酸酯和2，3-二异丙基-1，4-二甲氧基丁烷。

7.根据权利要求1的方法，其特征在于在加入路易斯酸的过程中或者之后，把系统置于一定条件下，在这一条件下，反应产物与液体起始混合物分离开来。

8.根据权利要求7的方法，其中反应产物变为分离状态的条件与加入路易斯酸的条件相同。

9.根据权利要求1的方法，其中加入到起始混合物中的路易斯酸化合物的量足以使上述液体起始混合物中只有一种非对映异构体组分基本上全部得到配位。