CN115583863B - 一种不对称烯丙基烷基化反应的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种不对称烯丙基烷基化反应的方法，包括如下步骤：将环状外消旋烯丙基甲基醚、格氏试剂、配体、催化剂、三氟化硼乙醚和溶剂混合均匀，发生不对称烯丙基烷基化反应，制得不对称烯丙基烷基化合物；不对称烯丙基烷基化合物的结构式如下式：
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体为一种不对称烯丙基烷基化反应的方法。
背景技术
以外消旋化合物为底物的不对称烯丙基烷基化反应是构建手性碳碳键的重要方法，在天然产物以及具有生物活性的化合物的合成中有许多应用。外消旋化合物指的是化合物中存在有两种对映异构体，两种对映异构体在化合物中的占比相等而使得该化合物的旋光度为零，因此，此类底物的不对称反应过程复杂，具有较大的挑战性。
以外消旋化合物为底物的不对称烯丙基烷基化反应的研究仍存在一定的局限性，这是因为外消旋化合物大部分选用高活性的烯丙基卤代物或酯等，但由于这类高活性的底物较为敏感，稳定性差，储存条件较为苛刻，且其极易与亲核试剂反应，从而脱除底物中的卤素或酯基，限制了此类底物在多步反应中的应用，此外，在之前的研究工作中，以烯丙基卤代物为底物的反应对二级烷基烷基的格氏试剂不适用，反应产物的ee值较低。
发明内容
基于此，有必要提供一种不对称烯丙基烷基化反应的方法，旨在解决现有技术中不对称烯丙基烷基化反应的方法中反应底物不稳定、反应产物的ee值较低的技术问题。
为实现上述目的，本发明提供一种技术方案：
一种不对称烯丙基烷基化反应的方法，包括如下步骤：
将环状外消旋烯丙基甲基醚、格氏试剂、配体、催化剂、三氟化硼乙醚和溶剂混合均匀，发生不对称烯丙基烷基化反应，制得不对称烯丙基烷基化合物；
所述不对称烯丙基烷基化合物的结构式如下式：
其中，R为一级烷基或二级烷基。
优选地，所述不对称烯丙基烷基化反应的方法具体步骤包括：
在惰性气体保护下，将所述配体、所述催化剂和所述溶剂加入容器中混合均匀，得到第一混合液；
向所述第一混合液体中加入所述环状外消旋烯丙基甲基醚，得到第二混合物；
向所述第二混合液中加入所述三氟化硼乙醚和所述格氏试剂，加毕，保温反应0.5～1.5h；
采用淬灭剂淬灭反应，然后萃取并洗涤有机相，干燥后浓缩得到所述不对称烯丙基烷基化合物。
优选地，所述淬灭剂包括饱和氯化铵溶液、饱和盐酸溶液、乙醇和甲醇中的任意一种。
优选地，所述保温反应的反应温度为-20～-78℃。
优选地，所述配体包括如下式亚磷酰胺配体分子结构式中的至少一种：
优选地，格氏试剂包括甲基溴化镁、乙基溴化镁、正丁基溴化镁、异丁基溴化镁、正庚基溴化镁、正十二烷基溴化镁、4-甲基-3-正戊烯基溴化镁、苄基溴化镁、苯乙基溴化镁、4-甲氧基苯乙基溴化镁、4-三氟甲基苯乙基溴化镁、异丙基溴化镁和环戊基溴化镁中至少一种。
优选地，所述催化剂包括溴化亚铜二甲硫醚、氯化亚铜、噻吩-2-甲酸亚铜和三氟甲烷磺酸铜中的至少一种。
优选地，所述格氏试剂溶解于乙醚中。
优选地，所述溶剂包括甲苯、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃和对二甲苯中的至少一种。
优选地，以摩尔量计，所述环状外消旋烯丙基甲基醚化合物：所述配体：所述催化剂：所述三氟化硼乙醚：所述格氏试剂＝1：(0.05～0.20)：(0.05～0.20)：(1.50～2.00)：(1.50～2.00)。
本发明实施例提供的不对称烯丙基烷基化反应的方法的有益效果：
本发明利用环状外消旋烯丙基甲基醚为底物进行不对称烯丙基烷基化反应，环状外消旋烯丙基甲基醚不但稳定性好，易于储存，同时，环状外消旋烯丙基甲基醚适用于二级烷基格氏试剂的反应。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料和试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径获得。以下实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，数据为三次重复实验的平均值或平均值±标准差。
另外，全文中的“和/或”包括三个方案，以A和/或B为例，包括A技术方案、B技术方案，以及A和B同时满足的技术方案；另外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。
本发明的实施例提供了一种不对称烯丙基烷基化反应的方法，包括如下步骤：
将环状外消旋烯丙基甲基醚、格氏试剂、配体、催化剂、三氟化硼乙醚和溶剂混合均匀，发生不对称烯丙基烷基化反应，制得不对称烯丙基烷基化合物；
所述不对称烯丙基烷基化合物的结构式如下式：
其中，R为一级烷基或二级烷基。
本发明利用环状外消旋烯丙基甲基醚为底物进行不对称烯丙基烷基化反应，环状外消旋烯丙基甲基醚不但有着优秀的反应活性以及对映选择性，稳定好，易于储存，同时环状外消旋烯丙基甲基醚适用于二级烷基格氏试剂的反应。
具体地，不对称烯丙基烷基化反应为亲核取代反应，反应的速率与底物中的取代基离去能力呈正相关。与之前的烯丙基溴类底物相比，由于烯丙基醚类底物分子中甲氧基的离去能力比卤代物的离去能力差了多个数量级，因此，环状外消旋烯丙基甲基醚底物比烯丙基溴类底物稳定性高，更不易与格氏试剂发生反应。
作为优选地，不对称烯丙基烷基化反应的方法具体步骤包括：
S100.在惰性气体保护下，将配体、催化剂和溶剂加入容器中混合均匀，得到第一混合液。
作为优选地，配体包括如下式亚磷酰胺配体分子结构式中的至少一种：
作为优选地，催化剂包括溴化亚铜二甲硫醚、氯化亚铜、噻吩-2-甲酸亚铜和三氟甲烷磺酸铜中的至少一种。
作为优选地，溶剂包括甲苯、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃和对二甲苯中的至少一种。
作为优选地，容器为装有搅拌棒的干燥schlenk反应管。
作为优选地，格氏试剂溶解于乙醚中，具体地，格氏试剂遇到水、酸或者空气容易发生化学反应，放出易燃气体，因此，格氏试剂溶解于乙醚中，并需要在惰性气体的保护下反应。
S200.向第一混合液体中加入0.4mmol环状外消旋烯丙基甲基醚，得到第二混合物。
具体地，在步骤S200中，温度为室温。
S300.向第二混合液中加入三氟化硼乙醚和格氏试剂，加毕保温反应0.5～1.5h。
具体地，保温反应的反应温度为-20～-78℃。
作为优选地，格氏试剂包括甲基溴化镁、乙基溴化镁、正丁基溴化镁、异丁基溴化镁、正庚基溴化镁、正十二烷基溴化镁、4-甲基-3-正戊烯基溴化镁、苄基溴化镁、苯乙基溴化镁、4-甲氧基苯乙基溴化镁、4-三氟甲基苯乙基溴化镁、异丙基溴化镁和环戊基溴化镁中至少一种。
具体地，一实施例中的不对称烯丙基烷基化反应的反应式如下：
其中L为亚磷酰胺配体，R为一级烷基或二级烷基。
更为具体地，不对称烯丙基烷基化合物为以下化合物3a～3n的一种：
作为优选地，以摩尔量计，环状外消旋烯丙基甲基醚化合物：配体：催化剂：三氟化硼乙醚：格氏试剂＝1：(0.05～0.20)：(0.05～0.20)：(1.50～2.00)：(1.50～2.00)。
S400.采用淬灭剂淬灭反应，然后萃取并洗涤有机相，干燥后浓缩得到不对称烯丙基烷基化合物。
作为优选地，淬灭剂包括饱和氯化铵溶液、饱和盐酸溶液、乙醇和甲醇中的任意一种。
作为优选地，萃取剂为乙酸乙酯。
作为优选地，洗涤剂为水和盐水。
作为优选地，干燥剂为无水硫酸镁。
以下为具体地实施例，如无特殊说明，实施例中的原料均为市售产品。
实施例1
化合物3a的合成
将0.04mmol亚磷酰胺配体0.044mmol溴化亚铜二甲硫醚加入装有搅拌棒的干燥schlenk反应管中混合均匀，并用真空泵置换三次氩气，在氩气的保护下，加入2.0mL二氯甲烷，在25℃环境下搅拌15分钟，得到第一混合液；
向第一混合液体中加入0.4mmol环状外消旋烯丙基甲基醚，冷却至-78℃，并保持10分钟，得到第二混合物；
向第二混合液中用注射泵加入0.6mmol三氟化硼乙醚和0.6mL1 mol/L甲基溴化镁溶液(溶剂为乙醚)，加毕，在-78℃下保温反应1h；
采用2.0mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释萃取，并用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到化合物3a。
通过硅胶柱色谱纯化得到预期产物，GC收率为99％，ee值为98％。
化合物3a的核磁氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δH/ppm 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.70–5.57(m,1H),5.57–5.48(m,1H),2.26–2.08(m,1H),2.04–1.90(m,2H),1.84–1.64(m,2H),1.59–1.44(m,1H),1.27–1.10(m,1H),0.97(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例2
化合物3b的合成
将0.04mmol亚磷酰胺配体0.044mmol溴化亚铜二甲硫醚加入装有搅拌棒的干燥schlenk反应管中混合均匀，并用真空泵置换三次氩气，在氩气的保护下，加入2.0mL二氯甲烷，在25℃环境下搅拌15分钟，得到第一混合液；
向第一混合液体中加入0.4mmol环状外消旋烯丙基甲基醚，冷却至-78℃，并保持10分钟，得到第二混合物；
向第二混合液中用注射泵加入0.6mmol三氟化硼乙醚和0.6mL1 mol/L乙基溴化镁溶液(溶剂为乙醚)，加毕，在-78℃下保温反应1h；
采用2.0mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释萃取，并用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到化合物3b。
通过硅胶柱色谱纯化得到预期产物，收率为71％，ee值为91％。
化合物3b的核磁氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δH/ppm 5.73–5.63(m,1H),5.62–5.53(m,1H),2.03–1.87(m,3H),1.82–1.67(m,2H),1.54–1.45(m,1H),1.38–1.18(m,3H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例3
化合物3c的合成
将0.04mmol亚磷酰胺配体0.044mmol溴化亚铜二甲硫醚加入装有搅拌棒的干燥schlenk反应管中混合均匀，并用真空泵置换三次氩气，在氩气的保护下，加入2.0mL二氯甲烷，在25℃环境下搅拌15分钟，得到第一混合液；
向第一混合液体中加入0.4mmol环状外消旋烯丙基甲基醚，冷却至-78℃，并保持10分钟，得到第二混合物；
向第二混合液中用注射泵加入0.6mmol三氟化硼乙醚和0.6mL1 mol/L正丁基溴化镁溶液(溶剂为乙醚)，加毕，在-78℃下保温反应1h；
采用2.0mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释萃取，并用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到化合物3c。
通过硅胶柱色谱纯化得到预期产物，收率为83％，ee值为96％。
化合物3c的核磁氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δH/ppm5.70–5.62(m,1H),5.62–5.55(m,1H),2.09–2.00(m,1H),2.00–1.94(m,2H),1.83–1.64(m,2H),1.60–1.44(m,1H),1.37–1.18(m,7H),0.97–0.83(m,3H).
实施例4
化合物3d的合成
将0.04mmol亚磷酰胺配体0.044mmol溴化亚铜二甲硫醚加入装有搅拌棒的干燥schlenk反应管中混合均匀，并用真空泵置换三次氩气，在氩气的保护下，加入2.0mL二氯甲烷，在25℃环境下搅拌15分钟，得到第一混合液；
向第一混合液体中加入0.4mmol环状外消旋烯丙基甲基醚，冷却至-78℃，并保持10分钟，得到第二混合物；
向第二混合液中用注射泵加入0.6mmol三氟化硼乙醚和0.6mL1 mol/L异丁基溴化镁溶液(溶剂为乙醚)，加毕，在-78℃下保温反应1h；
采用2.0mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释萃取，并用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到化合物3d。
通过硅胶柱色谱纯化得到预期产物，收率为79％，ee值为88％。
化合物3d的核磁氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δH/ppm 5.68–5.61(m,1H),5.60–5.52(m,1H),2.18–2.07(m,1H),2.03–1.91(m,2H),1.82–1.65(m,3H),1.58–1.45(m,1H),1.24–1.07(m,3H),0.89(t,J＝6.8Hz,6H).
实施例5
化合物3e的合成
将0.04mmol亚磷酰胺配体0.044mmol溴化亚铜二甲硫醚加入装有搅拌棒的干燥schlenk反应管中混合均匀，并用真空泵置换三次氩气，在氩气的保护下，加入2.0mL二氯甲烷，在25℃环境下搅拌15分钟，得到第一混合液；
向第一混合液体中加入0.4mmol环状外消旋烯丙基甲基醚，冷却至-78℃，并保持10分钟，得到第二混合物；
向第二混合液中用注射泵加入0.6mmol三氟化硼乙醚和0.6mL正庚基溴化镁溶液(1M乙醚)，加毕，在-78℃下保温反应1h；
采用2.0mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释萃取，并用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到化合物3e。
通过硅胶柱色谱纯化得到预期产物，收率为80％，ee值为97％。
化合物3e的核磁氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δH/ppm 5.70–5.61(m,1H),5.62–5.54(m,1H),2.13–1.89(m,3H),1.82–1.65(m,2H),1.55–1.43(m,1H),1.33–1.21(m,13H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例6
化合物3f的合成
将0.04mmol亚磷酰胺配体0.044mmol溴化亚铜二甲硫醚加入装有搅拌棒的干燥schlenk反应管中混合均匀，并用真空泵置换三次氩气，在氩气的保护下，加入2.0mL二氯甲烷，在25℃环境下搅拌15分钟，得到第一混合液；
向第一混合液体中加入0.4mmol环状外消旋烯丙基甲基醚，冷却至-78℃，并保持10分钟，得到第二混合物；
向第二混合液中用注射泵加入0.6mmol三氟化硼乙醚和0.6mL1 mol/L正十二烷基溴化镁溶液(溶剂为乙醚)，加毕，在-78℃下保温反应1h；
采用2.0mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释萃取，并用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到化合物3f。
通过硅胶柱色谱纯化得到预期产物，核磁收率为95％，ee值为94％。
化合物3f的核磁氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δH/ppm5.68–5.62(m,1H),5.62–5.54(m,1H),2.10–1.91(m,3H),1.85–1.67(m,2H),1.59–1.47(m,1H),1.33–1.26(m,23H),0.89(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例7
化合物3g的合成
将0.04mmol亚磷酰胺配体0.044mmol溴化亚铜二甲硫醚加入装有搅拌棒的干燥schlenk反应管中混合均匀，并用真空泵置换三次氩气，在氩气的保护下，加入2.0mL二氯甲烷，在25℃环境下搅拌15分钟，得到第一混合液；
向第一混合液体中加入0.4mmol环状外消旋烯丙基甲基醚，冷却至-78℃，并保持10分钟，得到第二混合物；
向第二混合液中用注射泵加入0.6mmol三氟化硼乙醚和0.6mL1 mol/L 4-甲基-3-正戊烯基溴化镁溶液(溶剂为乙醚)，加毕，在-78℃下保温反应1h；
采用2.0mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释萃取，并用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到化合物3g。
通过硅胶柱色谱纯化得到预期产物，收率为78％，ee值为97％。
化合物3g的核磁氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δH/ppm 5.73–5.63(m,1H),5.62–5.52(m,1H),5.14–5.08(m,1H),2.08–2.01(m,2H),2.00–1.92(m,3H),1.82–1.74(m,1H),1.69(s,3H),1.61(s,3H),1.54–1.45(m,1H),1.43–1.13(m,4H).
实施例8
化合物3h的合成
将0.04mmol亚磷酰胺配体0.044mmol溴化亚铜二甲硫醚加入装有搅拌棒的干燥schlenk反应管中混合均匀，并用真空泵置换三次氩气，在氩气的保护下，加入2.0mL二氯甲烷，在25℃环境下搅拌15分钟，得到第一混合液；
向第一混合液体中加入0.4mmol环状外消旋烯丙基甲基醚，冷却至-78℃，并保持10分钟，得到第二混合物；
向第二混合液中用注射泵加入0.6mmol三氟化硼乙醚和0.6mL1 mol/L苄基溴化镁溶液(溶剂为乙醚)，加毕，在-78℃下保温反应1h；
采用2.0mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释萃取，并用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到化合物3h。
通过硅胶柱色谱纯化得到预期产物，收率为90％，ee值为65％。
化合物3h的核磁氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δH/ppm 7.31–7.23(m,2H),7.22–7.12(m,3H),5.75–5.64(m,1H),5.62–5.51(m,1H),2.70–2.58(m,1H),2.56–2.48(m,1H),2.42–2.30(m,1H),2.05–1.92(m,2H),1.77–1.62(m,2H),1.56–1.41(m,1H),1.33–1.18(m,1H).
实施例9
化合物3i的合成
将0.04mmol亚磷酰胺配体0.044mmol溴化亚铜二甲硫醚加入装有搅拌棒的干燥schlenk反应管中混合均匀，并用真空泵置换三次氩气，在氩气的保护下，加入2.0mL二氯甲烷，在25℃环境下搅拌15分钟，得到第一混合液；
向第一混合液体中加入0.4mmol环状外消旋烯丙基甲基醚，冷却至-78℃，并保持10分钟，得到第二混合物；
向第二混合液中用注射泵加入0.6mmol三氟化硼乙醚和0.6mL1 mol/L苯乙基溴化镁溶液(溶剂为乙醚)，加毕，在-78℃下保温反应1h；
采用2.0mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释萃取，并用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到化合物3i。
通过硅胶柱色谱纯化得到预期产物，收率为87％，ee值为95％。
化合物3i的核磁氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δH/ppm 7.31–7.26(m,2H),7.23–7.13(m,3H),5.74–5.66(m,1H),5.66–5.59(m,1H),2.71–2.61(m,2H),2.14–2.05(m,1H),2.03–1.94(m,2H),1.88–1.80(m,1H),1.79–1.70(m,1H),1.69–1.56(m,2H),1.54–1.46(m,1H),1.32–1.27(m,1H).
实施例10
化合物3j的合成
将0.04mmol亚磷酰胺配体0.044mmol溴化亚铜二甲硫醚加入装有搅拌棒的干燥schlenk反应管中混合均匀，并用真空泵置换三次氩气，在氩气的保护下，加入2.0mL二氯甲烷，在25℃环境下搅拌15分钟，得到第一混合液；
向第一混合液体中加入0.4mmol环状外消旋烯丙基甲基醚，冷却至-78℃，并保持10分钟，得到第二混合物；
向第二混合液中用注射泵加入0.6mmol三氟化硼乙醚和0.6mL1 mol/L4-甲氧基苯乙基溴化镁溶液(溶剂为乙醚)，加毕，在-78℃下保温反应1h；
采用2.0mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释萃取，并用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到化合物3j。
通过硅胶柱色谱纯化得到预期产物，衍生为相应的环氧后确定收率，两步收率为81％，ee值为96％。
化合物3j的核磁氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δH/ppmδ7.16–7.09(m,2H),6.88–6.80(m,2H),3.79(s,3H),3.21–3.10(m,1.5H),2.92–2.89(m,0.5H),2.74–2.61(m,2H),2.12–2.02(m,0.5H),1.91–1.62(m,5H),1.56–1.46(m,0.5H),1.45–1.29(m,1.5H),1.25–1.08(m,1H),0.95–0.82(m,0.5H).
实施例11
化合物3k的合成
将0.04mmol亚磷酰胺配体0.044mmol溴化亚铜二甲硫醚加入装有搅拌棒的干燥schlenk反应管中混合均匀，并用真空泵置换三次氩气，在氩气的保护下，加入2.0mL二氯甲烷，在25℃环境下搅拌15分钟，得到第一混合液；
向第一混合液体中加入0.4mmol环状外消旋烯丙基甲基醚，冷却至-78℃，并保持10分钟，得到第二混合物；
向第二混合液中用注射泵加入0.6mmol三氟化硼乙醚和0.6mL1 mol/L4-三氟甲基苯乙基溴化镁溶液(溶剂为乙醚)，加毕，在-78℃下保温反应1h；
采用2.0mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释萃取，并用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到化合物3k。
通过硅胶柱色谱纯化得到预期产物，收率为65％，ee值为97％。
化合物3k的核磁氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δH/ppmδ7.56–7.51(m,2H),7.34–7.27(m,2H),5.77–5.68(m,1H),5.67–5.58(m,1H),2.79–2.65(m,2H),2.19–2.06(m,1H),2.05–1.95(m,2H),1.90–1.80(m,1H),1.80–1.58(m,3H),1.57–1.47(m,1H),1.35–1.22(m,1H)
实施例12
化合物3l的合成
将0.04mmol亚磷酰胺配体0.044mmol溴化亚铜二甲硫醚加入装有搅拌棒的干燥schlenk反应管中混合均匀，并用真空泵置换三次氩气，在氩气的保护下，加入2.0mL二氯甲烷，在25℃环境下搅拌15分钟，得到第一混合液；
向第一混合液体中加入0.4mmol环状外消旋烯丙基甲基醚，冷却至-78℃，并保持10分钟，得到第二混合物；
向第二混合液中用注射泵加入0.6mmol三氟化硼乙醚和0.6mL1 mol/L异丙基溴化镁溶液(溶剂为乙醚)，加毕，在-78℃下保温反应1h；
采用2.0mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释萃取，并用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到化合物3l。
通过硅胶柱色谱纯化得到预期产物，收率为83％，ee值为82％。
化合物3l的核磁氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δH/ppm 5.76–5.65(m,1H),5.63–5.53(m,1H),2.05–1.87(m,3H),1.85–1.63(m,2H),1.61–1.43(m,2H),1.35–1.21(m,1H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例13
化合物3m的合成
将0.04mmol亚磷酰胺配体0.044mmol溴化亚铜二甲硫醚加入装有搅拌棒的干燥schlenk反应管中混合均匀，并用真空泵置换三次氩气，在氩气的保护下，加入2.0mL二氯甲烷，在25℃环境下搅拌15分钟，得到第一混合液；
向第一混合液体中加入0.4mmol环状外消旋烯丙基甲基醚，冷却至-78℃，并保持10分钟，得到第二混合物；
向第二混合液中用注射泵加入0.6mmol三氟化硼乙醚和0.6mL1 mol/L环戊基溴化镁溶液(溶剂为乙醚)，加毕，在-78℃下保温反应1h；
采用2.0mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释萃取，并用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到化合物3m。
通过硅胶柱色谱纯化得到预期产物，收率为93％，ee值为90％。
化合物3m的核磁氢谱数据如下：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δH/ppmδ5.74–5.56(m,2H),2.00–1.94(m,2H),1.93–1.85(m,1H),1.82–1.69(m,4H),1.68–1.44(m,6H),1.32–1.10(m,3H).
实施例14
化合物3n的合成
将0.04mmol亚磷酰胺配体0.044mmol溴化亚铜二甲硫醚加入装有搅拌棒的干燥schlenk反应管中混合均匀，并用真空泵置换三次氩气，在氩气的保护下，加入2.0mL二氯甲烷，在25℃环境下搅拌15分钟，得到第一混合液；
向第一混合液体中加入0.4mmol环状外消旋烯丙基甲基醚，冷却至-78℃，并保持10分钟，得到第二混合物；
向第二混合液中用注射泵加入0.6mmol三氟化硼乙醚和0.6mL1 mol/L环己基溴化镁溶液(溶剂为乙醚)，加毕，在-78℃下保温反应1h；
采用2.0mL饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，混合物用10mL乙酸乙酯稀释萃取，并用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到化合物3n。
通过硅胶柱色谱纯化得到预期产物，核磁收率为92％，ee值为88％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δH/ppm 5.73–5.65(m,1H),5.64–5.57(m,1H),2.00–1.88(m,3H),1.75–1.64(m,7H),1.54–1.42(m,1H),1.23–0.95(m,7H).
对比例1
本实施例为一种不对称烯丙基烷基化反应的方法，其步骤与实施例8相同，将其反应底物0.4mmol环状外消旋烯丙基甲基醚换成0.4mmol烯丙基溴，并不添加0.6mmol的三氟化硼乙醚反应，取得的最高产率为81％，ee值为28％。
对比例2
本对比例为一种不对称烯丙基烷基化反应的方法，其步骤与实施例12相同，将其反应底物0.4mmol环状外消旋烯丙基甲基醚换成0.4mmol烯丙基溴，并不添加0.6mmol的三氟化硼乙醚反应，取得的最高产率为99％，ee值为74％。
对比例3
本对比例为一种不对称烯丙基烷基化反应的方法，其步骤与实施例14相同，将其反应底物0.4mmol环状外消旋烯丙基甲基醚换成0.4mmol烯丙基溴，并不添加0.6mmol的三氟化硼乙醚反应，取得的最高产率为98％，ee值为70％。
由上实施例与对比例1、2、3的ee值可以看出，本发明将反应底物选作环状外消旋烯丙基甲基醚，并添加添加剂三氟化硼乙醚，所得到产物的ee值明显增高。
需要说明的是，上述实施例中，亲核试剂为含甲基的格氏试剂时，由于产物具有剧烈易挥发性，没有得到分离收率，而以核磁定收率；当亲核试剂为环己基和正十二烷基时，产物中会含有由相应格氏试剂引入的烷基副产物，极性与沸点与产物相似，没有得到分离收率，而以核磁确定收率。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是在本发明的发明构思下，利用本发明说明书所作的等效结构变换，或直接/间接运用在其他相关的技术领域均包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (6)
1.一种不对称烯丙基烷基化反应的方法，其特征在于，包括如下步骤：
将环状外消旋烯丙基甲基醚、格氏试剂、配体、催化剂、三氟化硼乙醚和溶剂混合均匀，发生不对称烯丙基烷基化反应，制得不对称烯丙基烷基化合物；
所述不对称烯丙基烷基化合物的结构式如下式：
其中，催化剂为溴化亚铜二甲硫醚；
配体为
格氏试剂为甲基溴化镁、乙基溴化镁、正丁基溴化镁、异丁基溴化镁、正庚基溴化镁、正十二烷基溴化镁、4-甲基-3-正戊烯基溴化镁、苄基溴化镁、苯乙基溴化镁、4-甲氧基苯乙基溴化镁、4-三氟甲基苯乙基溴化镁、异丙基溴化镁或环戊基溴化镁；
所述不对称烯丙基烷基化反应的方法具体步骤包括：
在惰性气体保护下，将所述配体、所述催化剂和所述溶剂加入容器中混合均匀，得到第一混合液；
向所述第一混合液体中加入所述环状外消旋烯丙基甲基醚，得到第二混合物；
向所述第二混合液中加入所述三氟化硼乙醚和所述格氏试剂，加毕，保温反应0.5～1.5h；
采用淬灭剂淬灭反应，然后萃取并洗涤有机相，干燥后浓缩得到所述不对称烯丙基烷基化合物。
2.根据权利要求1所述的不对称烯丙基烷基化反应的方法，其特征在于，所述淬灭剂包括饱和氯化铵溶液、饱和盐酸溶液、乙醇和甲醇中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的不对称烯丙基烷基化反应的方法，其特征在于，所述保温反应的反应温度为-20～-78℃。
4.根据权利要求1所述的不对称烯丙基烷基化反应的方法，其特征在于，所述格氏试剂溶解于乙醚中。
5.根据权利要求1所述的不对称烯丙基烷基化反应的方法，其特征在于，所述溶剂包括甲苯、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃和对二甲苯中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的不对称烯丙基烷基化反应的方法，其特征在于，以摩尔量计，所述环状外消旋烯丙基甲基醚化合物：所述配体：所述催化剂：所述三氟化硼乙醚：所述格氏试剂＝1：(0.05～0.20)：(0.05～0.20)：(1.50～2.00)：(1.50～2.00)。
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| Dynamic kinetic asymmetric transformation in copper catalyzed allylic alkylation;Jean-Baptiste Langlois等;Chem. Commun.(第26期);3868-3870 * |
| Low-Valent Titanium-Mediated Stereoselective Alkylation of Allylic Alcohols;Lysenko, Ivan L.等;Journal of the American Chemical Society;第130卷(第47期);15997-16002 * |
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