CN100372554C - 一种治疗急性尿路感染的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种用于治疗急性尿路感染的药物及其制备方法。本发明依据中医药理论，针对急性尿路感染，突破“热在下焦”之旧论，提出淋证的肝经气机郁滞、湿热蕴结下焦的病机特点，以疏解肝经气滞、清化下焦湿热为治疗法则，结合多年临床经验研制而成。该药物由原料柴胡、黄芩、萹蓄、等药材制备而成，具有以下作用：对泌尿道感染常见的革兰氏阴性细菌有抗菌作用；可使实验性泌尿道感染模型小鼠的肾脏炎症反应显著减轻；可阻止大肠杆菌粘附到小鼠膀胱上皮；对一般性炎症有显著的抑制作用；对化学因素所致的小鼠腹腔疼痛具有显著的镇痛作用；能显著增加大鼠水负荷后尿量；对小鼠腹腔吞噬细胞的吞噬功能无明显影响。

Description

一种治疗急性尿路感染的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及到一种用于治疗急性尿路感染的药物及其制备方法，属于中草药制剂技术领域。临床上主要用于症见尿频尿急，尿道灼热刺痛，尿色黄赤，烦躁易怒，发热，少腹胀痛，腰痛，大便秘结等症。

背景技术

尿路感染(Urinary tract infection，UTI)是指病原体在尿中生长繁殖，并侵犯尿道粘膜或组织而引起的炎症。其主要病因是机体抵抗力减弱时，由细菌感染引起的泌尿系统炎症性病变，常见致病菌有大肠杆菌、副大肠杆菌、变形杆菌等，其中90％的门诊病人，50％的住院病人其致病菌是大肠杆菌。在感染性疾病中，尿路感染的发病率占第二位，仅次于呼吸道感染，1958年Logan及Cushin报道的发病率为1.8％，1980年Asscher报道的数据就更高。我国1982年18万人群普查结果为0.91％，它可侵犯任何年龄，不同年龄组男女的发病率不一，成年女性约20％～35％一生中曾患过此病。1986年30196名妇女调查结果为2.05％。

虽然目前采用了有效抗菌药物进行预防和治疗，但是本病的发病率、病死率和复发率并无明显降低。现代医学对本病的研究大多局限在发病机理和定位诊断两个方面，在本病的发病机理中，机体的免疫机能下降是一个重要的原因，而治疗本病仍采用传统的抗生素治疗，虽然抗生素种类繁多，但本病的治疗仍难有突破性进展，不外乎抗生素用法，疗程和种类的变更。由于尿道感染有着复杂的发病机理，是在各种不利因素影响下，机体自卫能力削弱，致病菌入侵尿道而发生，故其治疗亦非单纯抗生素所能解决。近年来，尿路感染病原菌对常用抗菌药物严重耐药，上海地区1999年细菌耐药性监测资料显示大肠埃希菌临床分离株对氟喹诺酮类、庆大霉素和呱拉西林的耐药率近50％或以上，对阿莫西林/克拉维酸和SMZ/TMP的耐药率分别为31％和71％。由于抗生素的广泛和不规则应用，出现了大量的耐药菌株和一系列毒副作用。

中药治疗泌尿系感染，具有抗菌消炎，镇痛清热，利尿，调节免疫等多方面的药理作用，疗效肯定，在临床治疗中特别对于抗菌药物严重耐药的患者，或处于妊娠期，哺乳期的妇女等，有其特殊的价值，对于严重感染的患者，配合抗生素使用，可明显缩短症状持续时间而增加疗效。

发明内容

本发明是根据中医经络理论足厥阴肝经循阴器，过少腹，强调急性泌尿系感染存在由于肝经湿热，或郁怒伤肝，致肝气失于疏泄，气郁化火，气火郁于下焦；或感于外邪，秽浊之邪上犯膀胱，酿成湿热，膀胱湿热之邪从溺窍窜入，循经侵及肝脏，形成肝经气机郁滞、湿热蕴结下焦的这一病理过程，突破“热在下焦”之旧论，以疏解肝经气滞，清化下焦湿热作为临床治疗之大法。治疗上提倡以疏调肝经气机，清热利湿为主。清泄肝经、膀胱之湿热，疏解厥阴经脉之郁滞，利湿燥湿，使湿去热除；而气机不畅，湿热蕴结，热与血结，皆易出现血瘀，治疗上配合凉血化瘀之法。故以疏解肝经气滞，清化下焦湿热为治则，使湿热得泄，气机得畅，气化得行，而小便自利。在病机理论及治法上具有创新性。

中医药对尿路感染的防治有悠久的历史。本发明正是依据中医药理论，通过对淋证病机的深入探讨，针对急性尿路感染，突破“热在下焦”之旧论，提出淋证的肝经气机郁滞、湿热蕴结下焦的病机特点，以疏解肝经气滞、清化下焦湿热为治疗法则，结合多年临床用药经验研制而成，旨在为尿路感染患者提供疗效确切、服用安全的中药新制剂。

本方以柴胡、黄芩为君药，以扁蓄、瞿麦、车前子为臣药，佐以苦参、乌药、地黄、大黄、川牛膝诸药合用，厥阴郁滞之气得疏，下焦、膀胱之湿热得除，使湿热去，清浊分，小便清，疼痛止。标本兼顾，达到以疏解肝经气滞，清化下焦湿热的功效。

本发明药物是由如下重量份比例的原料药制成的：

柴胡200-300份黄芩100-150份萹蓄100-150份瞿麦100-150份车前子100-150份

苦参150-200份乌药100-120份地黄150-200份大黄100-120份川牛膝100-150份

上述原料药的重量份比例优选：

柴胡278份黄芩139份萹蓄139份瞿麦139份车前子139份

苦参174份乌药104份地黄174份大黄116份川牛膝139份或：

柴胡200份黄芩100份萹蓄100份瞿麦100份车前子100份

苦参150份乌药100份地黄150份大黄100份川牛膝100份或：

柴胡300份黄芩150份萹蓄150份瞿麦150份车前子150份

苦参200份乌药120份地黄150份大黄120份川牛膝150份或：

柴胡200份黄芩100份篇蓄100份瞿麦100份车前子100份

苦参200份乌药120份地黄200份大黄120份川牛膝150份

本发明药物可以按常规的制剂工艺制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊、丸剂、片剂、口服液等。

本发明药物可以通过以下制备方法制成：

1、按比例称取柴胡、大黄、川牛膝、乌药分别选净，酌情碎断，用50-80％的乙醇提取2-4次，每次1.5-2.5小时，乙醇用量为第一次8-10倍量，第二次6-8倍量，提取液过滤，滤液合并，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.20-1.25(60℃热测)的稠膏，60-70℃烘干，备用。

2、按比例称取篇蓄、瞿麦、车前子、苦参、地黄净选，酌情碎断，车前子用纱布袋装好，加8-10倍量水煎煮2-4次，第一次1.5-2.5小时，第二次1-2小时，过滤，滤液合并，浓缩成相对密度为1.20-1.25(60℃热测)的稠膏，60-70℃烘干，备用。

3、取黄芩饮片，净选，用水煎煮2-4次，时间均为1-3小时，加水量为第一次10-12倍量，第二、三次为8-10倍量，过滤，合并煎液，用2mol/L的盐酸溶液调节PH值至1.0-2.0，于70-80℃保温4-6小时，静置12-24小时，过滤，沉淀用水洗至PH值至5.0，干燥，备用。

4、将醇提与水提干膏合并，粉成80-100目粉，黄芩干膏单独粉碎成100目细粉，并与其它药粉混合均匀，用60-85％的乙醇适量，制软材，18目筛网制粒，烘干，整粒，加1％的硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得本发明片剂。

或者

将1)、2)、3)制备的提取物，按常规制剂方法制成胶囊、丸剂、或口服液。

具体实施方式

下面结合本发明药物片剂、胶囊剂和丸剂、口服液的制备的实例，说明本发明的具体实施方式。

实施例1：

柴胡278份黄芩139份篇蓄139份瞿麦139份车前子139份

苦参174份乌药104份地黄174份大黄116份川牛膝139份

制备方法：

1、按比例称取柴胡、大黄、川牛膝、乌药分别选净，酌情碎断，用70％的乙醇提取2次，每次2小时，乙醇用量为第一次8倍量，第二次6倍量，提取液过滤，滤液合并，回收乙醇至无醇味，浓缩至相对密度为1.20-1.25(60℃热测)的稠膏，60-70℃烘干，备用。

2、按比例称取篇蓄、瞿麦、车前子、苦参、地黄净选，酌情碎断，车前子用纱布袋装好，加9倍量水煎煮2次，第一次2小时，第二次1.5小时，过滤，滤液合并，浓缩成相对密度为1.20-1.25(60℃热测)的稠膏，60-70℃烘干，备用。

3、取黄芩饮片，净选，用水煎煮3次，时间为2、1、1小时，加水量为第一次10倍量，第二、三次为8倍量，过滤，合并煎液，用2mol/L的盐酸溶液调节PH值至1.0-2.0，于80℃保温4小时，静置12小时，过滤，沉淀用水洗至PH值至5.0，干燥，备用。

4、成型工艺：将醇提与水提干膏合并，粉成80目粉，黄芩干膏单独粉碎成100目细粉，并与其它药粉混合均匀，用75％的乙醇适量，制软材，18目筛网制粒，烘干，整粒，加1％的硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。

实施例2：

柴胡200份黄芩100份萹蓄100份瞿麦100份车前子100份

苦参150份乌药100份地黄150份大黄100份川牛膝100份

制备方法：按常规制剂方法制成胶囊剂。

实施例3：

柴胡300份黄芩150份萹蓄150份瞿麦150份车前子150份

苦参200份乌药120份地黄150份大黄120份川牛膝150份

制备方法：按常规制剂方法制成丸剂。

实施例4：

柴胡200份黄芩100份萹蓄100份瞿麦100份车前子100份

苦参200份乌药120份地黄200份大黄120份川牛膝150份

制备方法：按常规制剂方法制成口服液。

药理作用

本发明以片剂(名为柴芩通淋片)进行了药理学实验。本药的功效为疏解肝经气滞，清化下焦湿热。主要用于治疗急性尿路感染，证属肝经气机郁滞，湿热蕴结下焦型。按药品注册管理办法的有关规定的研究要求，从抗菌、抗黏附、消炎、解热、镇痛、利尿、免疫等方面对其主要药理作用进行了如下研究。

1、柴芩通淋片抗菌试验：采用牛津杯法研究柴芩通淋片体外抗菌作用，结果显示：柴芩通淋片体外对大肠杆菌和变形杆菌的标准菌株和临床分离菌株均有明显的抑制作用。试管法研究证明柴芩通淋片体外有抗菌作用，结果显示：柴芩通淋片对大肠杆菌的最小抑菌浓度为25mg/ml，对变形杆菌的最小抑菌浓度为25mg/m l；对二者的最小杀菌浓度均为50mg/ml。柴芩通淋片体外抗临床分离大肠杆菌和变形杆菌作用显示，对大肠杆菌最小抑菌浓度为25~50mg/ml，对变形杆菌最小抑菌浓度为25~50mg/m l，柴芩通淋片对大肠杆菌最小杀菌浓度25~100mg/ml，对变形杆菌的最小杀菌浓度25~50mg/ml。柴芩通淋片口服给药体内抗菌实验显示：对腹腔注射最小致死量大肠杆菌和变形杆菌小鼠具有显著的保护作用。柴芩通淋片6.17g/kg、3.08g/kg剂量可使腹腔注射大肠杆菌的小鼠死亡率分别降至30.4％和38.1％，可使腹腔注射变形杆菌的小鼠死亡率分别降至47.6％和57.1％，与对照组比较均有显著性差异(p<0.01或p<0.05)，1.54g/kg剂量对小鼠死亡率也有降低趋势，但无统计学意义。柴芩通淋片对体内注射大肠杆菌和变形杆菌的小鼠保护作用呈现一定的量效关系。综上所述，柴芩通淋片体内外对泌尿道感染常见的革兰氏阴性细菌(变形杆菌和大肠杆菌)有抗菌作用，其体内抗菌作用显著。

2、柴芩通淋片抗实验性小鼠泌尿道感染：小鼠膀胱内注入一定量大肠杆菌，可造成泌尿道感染的动物试验模型，该模型与人类泌尿道感染非常相似。我们通过此模型研究柴芩通淋片的作用发现，柴芩通淋片6.17g生药/k g剂量能显著降低实验性泌尿道感染小鼠肾脏指数，3.08g生药/kg、1.54g生药/kg剂量也有降低模型小鼠肾脏指数的趋势；柴芩通淋片6.17g生药/kg、3.08g生药/kg剂量可使实验性泌尿道感染的小鼠肾脏和膀胱中定居大肠杆菌的数量明显下降(p<0.05或p<0.01)。1.54g生药/kg剂量也有降低模型小鼠肾脏和膀胱中大肠杆菌数量的趋势，但与模型组比较无显著性差异，柴芩通淋片三个剂量显示了一定的量效关系；此外，柴芩通淋片6.17g生药/kg、3.08g生药/kg剂量均可使实验性泌尿道感染模型小鼠的肾脏炎症反应显著减轻(p<0.01)。

3、柴芩通淋片抗大肠杆菌粘附于小鼠膀胱上皮的作用：细菌粘附到细胞表面是造成细菌性感染的第一步，经尿道一次性注入小鼠膀胱大量大肠杆菌(约107)后，2h内，部分大肠杆菌可粘附到膀胱上皮细胞(约101)。柴芩通淋片6.17g生药/kg、3.08g生药/kg、1.54g生药/kg三个剂量预防给药可阻止大肠杆菌粘附到小鼠膀胱上皮(p<0.01，p<0.05)。

4、柴芩通淋片抗炎作用：柴芩通淋片4.65g生药/kg、2.33g生药/kg剂量能显著抑制大鼠注射角叉菜胶所致的足跖肿胀，4.65g生药/kg剂量在造模后3h~5h、2.33g生药/kg剂量在造模后4h~5h与对照组比较有显著性差异(p<0.05或p<0.01)。1.16g/kg剂量也有抑制趋势；柴芩通淋片4.65g生药/kg、2.33g生药/kg剂量能显著抑制大鼠棉球肉芽肿的形成(p<0.05)。结果表明：柴芩通淋片对一般性炎症有显著的抑制作用。

5、柴芩通淋片解热作用：采用干酵母引起的大鼠发热模型显示：柴芩通淋片4.65g生药/kg给药2h后体温显著低于模型组(p<0.01)，并能维持到给药后8小时，柴芩通淋片2.33g生药/kg作用与大剂量组相似，阳性对照药扑热息痛组给药后2h，大鼠体温迅速下降(p<0.01)，但维持时间较短，4h后体温回升(p>0.05)，至给药后8小时体温与模型组无显著性差异。柴芩通淋片解热作用明显较扑热息痛持久。

6、柴芩通淋片镇痛作用：分别采用热板法和醋酸扭体法观察柴芩通淋片的镇痛作用。热板法的结果显示，柴芩通淋片6.17g生药/kg、3.08g生药/kg给药30mi n后均能显著提高温热引起的小鼠的痛阈(p<0.01，p<0.05)，柴芩通淋片6.17g生药/kg在给药60mi n后仍能显著提高小鼠痛阈(p<0.01)，表明柴芩通淋片对温热性疼痛具有显著的镇痛作用；醋酸扭体法的结果显示，柴芩通淋片6.17g生药/kg、3.08g生药/kg给药后均能显著减少冰醋酸引起小鼠扭体反应的次数(p<0.01)，且各组的镇痛率分别为52.9％和47％，表明柴芩通淋片对化学因素所致的小鼠腹腔疼痛具有显著的镇痛作用。

7、柴芩通淋片利尿作用：柴芩通淋片对水负荷大鼠有显著的利尿作用，随着剂量的增加其利尿作用增强。柴芩通淋片4.65g生药/kg、2.33g生药/kg剂量给药后均能显著增加大鼠水负荷后尿量(p<0.01)，小剂量组也有显著的增加作用(p<0.05)。柴芩通淋片给药后，在造模的2h内，各剂量组尿量即有显著性增加，2-4h时4.65g生药/kg、2.33g生药/kg剂量也有显著性增加，4-6h时，与对照组比较，各剂量的尿量未见明显差异。

8、柴芩通淋片对小鼠免疫功能的影响：柴芩通淋片6.17g生药/kg、3.08g生药/kg能显著增强ConA诱导的正常小鼠脾T淋巴细胞的增殖(p<0.05，p<0.01)、提高正常小鼠血清中凝集素的含量(p<0.05)，柴芩通淋片各剂量组对小鼠腹腔吞噬细胞的吞噬功能无明显影响。

以上实验研究表明：柴芩通淋片具有显著的体内外抗菌作用；对实验性泌尿道感染小鼠有很好的治疗作用；并能抑制大肠杆菌粘附于小鼠膀胱上皮细胞；能抑制一般性炎症；具有显著的解热作用，其解热作用维持时间长，且药效过后不反弹；对温热和化学因素所致疼痛亦有很好的镇痛作用；利尿作用明显；此外，柴芩通淋片对细胞免疫和体液免疫也有增强作用。因此，柴芩通淋片具有抗菌消炎，抗细菌粘附，镇痛解热，利尿，调节免疫等多方面药理作用，符合临床用于急性尿路感染的主治。

Claims (8)

1.一种治疗急性尿路感染的药物，其特征在于是由如下重量份比例的原料药制成的：

柴胡200-300份  黄芩100-150份  萹蓄100-150份  瞿麦100-150份

车前子100-150份  苦参150-200份  乌药100-120份  地黄150-200份

大黄100-120份  川牛膝100-150份。

2.根据权利要求1所述的药物，其原料药的重量份比例为：

柴胡200份  黄芩100份  萹蓄100份  瞿麦100份  车前子100份

苦参150份  乌药100份  地黄150份  大黄100份  川牛膝100份。

3.根据权利要求1所述的药物，其原料药的重量份比例为：

柴胡278份  黄芩139份  萹蓄139份  瞿麦139份  车前子139份

苦参174份  乌药104份  地黄174份  大黄116份  川牛膝139份。

4.根据权利要求1所述的药物，其原料药的重量份比例为：

柴胡300份  黄芩150份  萹蓄150份  瞿麦150份  车前子150份

苦参200份  乌药120份  地黄150份  大黄120份  川牛膝150份。

5.根据权利要求1所述的药物，其原料药的重量份比例为：

柴胡200份  黄芩100份  萹蓄100份  瞿麦100份  车前子100份

苦参200份  乌药120份  地黄200份  大黄120份  川牛膝150份。

6.根据权利要求1-5任一所述的药物，其特征在于该药物为片剂、胶囊剂、丸剂或口服液。

7.权利要求6所述药物，其特征在于该药物的制备方法包括以下步骤：

1)、按比例称取柴胡、大黄、川牛膝、乌药分别选净，酌情碎断，用50-80％的乙醇提取2-4次，每次1.5-2.5小时，乙醇用量为第一次8-10倍量，第二次6-8倍量，提取液过滤，滤液合并，回收乙醇至无醇味，浓缩至60℃热测时相对密度为1.20-1.25的稠膏，60-70℃烘干，备用；

2)、按比例称取萹蓄、瞿麦、车前子、苦参、地黄净选，酌情碎断，车前子用纱布袋装好，加8-10倍量水煎煮24次，第一次1.5-2.5小时，第二次1-2小时，过滤，滤液合并，浓缩成60℃热测时相对密度为1.20-1.25的稠膏，60-70℃烘干，备用；

3)、取黄芩饮片，净选，用水煎煮2-4次，时间均为1-3小时，加水量为第一次10-12倍量，第二、三次为8-10倍量，过滤，合并煎液，用2mol/L的盐酸溶液调节PH值至1.0-2.0，于70-80℃保温4-6小时，静置12-24小时，过滤，沉淀用水洗至PH值至5.0，干燥，备用；

4)、将醇提与水提干膏合并，粉成80-100目粉，黄芩干膏单独粉碎成100目细粉，并与其它药粉混合均匀，用60-85％的乙醇适量，制软材，18目筛网制粒，烘干，整粒，加1％的硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。

8.权利要求6所述药物，其特征在于该药物的制备方法包括以下步骤：

将权利要求7中步骤1)、2)、3)制备的提取物，按常规制剂方法制成胶囊、丸剂、或口服液。