CN100367970C - 山奈酚衍生物用于制备防治痴呆药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，是山奈酚及其衍生物用于制备防治抑郁或痴呆药物的新用途。本发明所说山奈酚及其衍生物的化学结构通式如下：见右式，R1：H，葡萄糖基，鼠李糖基，鼠李葡糖基，葡糖鼠李糖基；R2：H，葡萄糖基，鼠李糖基，鼠李葡糖基，葡糖鼠李糖基，半乳糖基，葡糖醛酸基，阿拉伯糖基，木糖基，3，4，5-三羟苯甲酰葡萄糖基，香豆酰阿拉伯糖基，阿魏酰阿拉伯糖基；R3：H，甲基，乙酰基，羟乙基；R4：H，-O-葡萄糖，-O-葡萄糖基，-O-鼠李糖基，-O-鼠李葡糖基，-O-葡糖鼠李糖基，-O-半乳糖基，-O-葡糖醛酸基，-O-阿拉伯糖基；R5：H，葡萄糖基，鼠李糖基，鼠李葡糖基，葡糖鼠李糖基。

Description

山奈酚衍生物用于制备防治痴呆药物的用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，是山奈酚衍生物用于制备防治痴呆药物的新用途。
背景技术
抑郁症和老年痴呆症是两类常见病和多发病。其中，抑郁症是以显著而持久的情绪低落、行为木僵和悲观厌世为主要特征的常见精神疾病，发病率高，并严重威胁着发病人的生命；老年痴呆症是以高级认知功能障碍为特征，主要表现为中枢神经系统进行性及不可逆的认知和记忆能力衰退，并伴有深度的认知障碍和行为异常的疾病，随着人口老龄化，其发病率呈逐年上升趋势，严重威胁着老年人的生命健康和影响着老年人生活质量。因此，寻找有效的防治抑郁症和老年痴呆症的药物，一直为国内外高度关注。
本发明人在对山奈酚及其衍生物长期的研究过程中，从常用中药红花等植物中成功制备了足够量的山奈酚及其衍生物，并经系统的药理学实验，证实了其防治心脑血管疾病的用途，并将山奈酚衍生物成功用于制备防治脑血管疾病药物的用途(专利申请号：02137548.8)。但是，到目前为止，尚未见山奈酚衍生物用于防治老年痴呆症的用途。
发明内容
为了扩大山奈酚及其衍生物的新用途，本发明人用提取到的足够量的多个山奈酚及其衍生物进行了系统的抗抑郁及抗痴呆活性研究，证实了山奈酚及其衍生物具有抗抑郁和抗痴呆活性，因而可制备防治抑郁和痴呆的药物。
本发明用于药理和药效试验的化合物都取得了良好的抗抑郁和抗痴呆效果，这些化合物均含有母环山奈酚结构，它们的化学结构通式为：
其中R1，R2，R3，R4和R5分别代表：
R1：H，葡萄糖基，鼠李糖基，鼠李葡糖基，葡糖鼠李糖基；
R2：H，葡萄糖基，鼠李糖基，鼠李葡糖基，葡糖鼠李糖基，半乳糖基，葡糖醛酸基，阿拉伯糖基，木糖基，3，4，5-三羟苯甲酰葡萄糖基，香豆酰阿拉伯糖基，阿魏酰阿拉伯糖基；
R3：H，甲基，乙酰基，羟乙基；
R4：H，-O-葡萄糖，-O-葡萄糖基，-O-鼠李糖基，-O-鼠李葡糖基，-O-葡糖鼠李糖基，-O-半乳糖基，-O-葡糖醛酸基，-O-阿拉伯糖基；
R5：H，葡萄糖基，鼠李糖基，鼠李葡糖基，葡糖鼠李糖基。
其中，山奈酚及其33个衍生物的药效学结果尤其好，它们的化学结构式中各R基团见表1。
表1山奈酚部分衍生物化学结构式中各R基团
  编号   化合物名称   R<sub>1</sub>   R<sub>2</sub>   R<sub>3</sub>   R<sub>4</sub>   R<sub>5</sub>
  1   山奈酚   H   H   H   H   H
  2   6-羟基山奈酚   H   H   H   OH   H
  3   山奈酚-3-葡萄糖苷   H   葡萄糖基   H   H   H
  4   山奈酚-3-芸香糖苷   H   鼠李葡糖基   H   H   H
  5   山奈酚-3-葡糖鼠李糖苷   H   葡糖鼠李基   H   H   H
  6   6-羟基山奈酚-3-葡萄糖苷   H   葡萄糖基   H   OH   H
  7   6-羟基山奈酚-3，6-二葡萄糖苷   H   葡萄糖基   -O-葡萄糖   H
  8   6-羟基山奈酚-3，6，7-三葡萄糖苷   H   葡萄糖基   H   葡萄糖基   葡萄糖基
  9   山奈酚-3，7-二鼠李糖苷   H   鼠李糖基   H   H   鼠李糖基
  10   7-鼠李糖山奈酚-3-葡萄糖苷   H   葡萄糖基   H   H   鼠李糖基
  11   7-葡萄糖山奈酚-3-鼠李糖苷   H   鼠李糖基   H   H   葡萄糖基
  12   山奈酚-3-甲基醚   H   甲基   H   H   H
  13   山奈酚-4’-葡萄糖苷   葡萄糖基   H   H   H   H
  14   3-乙酰基山奈酚-7-葡萄糖苷   H   乙酰基   H   H   葡萄糖
  15   山奈酚-7-葡萄糖苷   H   H   H   H   葡萄糖基
  16   4’-乙酰基山奈酚-7-葡萄糖苷   乙酰基   H   H   H   葡萄糖基
  17   3-羟乙基山奈酚-7-鼠李糖苷   H   羟乙基   H   H   鼠李糖
  18   山奈酚-7，4’-二鼠李葡萄糖苷   鼠李葡糖基   H   H   H   鼠李葡糖基
  19   山奈酚-5-甲基醚，7-葡萄糖苷   H   H   甲基   H   葡萄糖基
  20   山奈酚-3-鼠李糖苷   H   鼠李糖基   H   H   H
  21   山奈酚-3-阿拉伯糖苷   H   阿拉伯糖基   H   H   H
  22   山奈酚-3-半乳糖糖苷   H   半乳糖基   H   H   H
  23   山奈酚-3-木糖苷   H   木糖基   H   H   H
  24   山奈酚-3-葡萄糖醛酸酯   H   葡糖醛酸基   H   H   H
  25   山奈酚-3-香豆酰阿拉伯糖苷   H   香豆酰阿拉伯糖基   H   H   H
  26   山奈酚-3-阿魏酰阿拉伯糖苷   H   阿魏酰阿拉伯糖基   H   H   H
  27   4’-羟乙基山奈酚   羟乙基   H   H   H   H
  28   7-羟乙基山奈酚   H   H   H   H   羟乙基
  29   7，4’-二羟乙基-山奈酚-3-芸香糖苷   羟乙基   H   H   H   羟乙基
  30   7-乙酰山奈酚   H   H   H   H   乙酰基
  31   5-乙酰山奈酚   H   H   乙酰基   H   H
  32   4’-甲基山奈酚-7-葡萄糖苷   甲基   H   H   H   葡萄糖基
  33   山奈酚-5，4’二葡萄糖苷   葡萄糖基   H   葡萄糖基   H   H
  34   山奈酚-3-(3，4，5-三羟)苯甲酰葡萄糖苷   H   3，4，5-三羟苯甲酰葡萄糖基   H   H   H
具体实施方式：
现对山奈酚及其衍生物的抗抑郁和抗痴呆药效实验作详细描述。
用于本实验的山奈酚及其衍生物的制备方法详见本发明人申请的专利(申请号：02137548.8)。
药理、药效实验：
一.山奈酚及其衍生物的抗抑郁药效学实验：
小鼠强迫游泳实验(mouse forced swimming test)是经典的抑郁动物模型，故用其验证山奈酚及其衍生物对实验性动物抑郁症的防治作用。
1、实验动物
昆明种小鼠，雄性，20-24克，每笼10只群养，自由觅食和饮水，室温23±2℃，自然光照。
2、实验方法
按张均田主编的《现代药理实验方法》(上册)第104页的方法进行。将小鼠放入水深10厘米，水温25±1℃的量筒(20厘米高，14厘米直径)中游泳，使其产生恐惧心理，5分钟后取出，32℃下将毛烘干。24小时内分别给实验动物灌胃给药，再将小鼠放入上述环境中，测定小鼠在6分钟的后4分钟内保持游泳不动的时间，以不动时间的缩短作为判断药物抗抑郁作用的标准。本实验将小鼠分为5组，每组10只。①空白对照组，给予与药物实验组等量的生理盐水；②阳性对照组，给予药物丙咪嗪，剂量为20mg/Kg；③本发明药物组分为低、中、高三个剂量组，剂量分别为：15mg/Kg、30mg/Kg、60mg/Kg，各组给药时间均为小鼠毛烘干后的24小时内的相同时间。给药途径分为三次灌胃给药，在最后一次灌胃给药60分钟后进行强迫游泳实验。实验结果选其中4个化合物作为代表列于表1。
表1红花黄酮苷对小鼠强迫游泳实验行为的影响结果
  组别   剂量(mg/Kg)游泳不动时间(秒)
  空白对照组   136.5±57.9
  阳性对照组   2063.69±40.3<sup>**</sup>
  山奈酚低剂量组   15126.9±48.7
  山奈酚中剂量组   3083.8±41.9<sup>*</sup>
  山奈酚高剂量组   6052.9±43.8<sup>**</sup>
  山奈酚-3-葡萄糖苷低剂量组   15127.9±49.1
  山奈酚-3-葡萄糖苷中剂量组   3084.3±41.4<sup>*</sup>
  山奈酚-3-葡萄糖苷高剂量组   6053.5±43.6<sup>**</sup>
  6-羟基山奈酚-3，6二葡萄糖苷低剂量组   15133.9±48.1
  6-羟基山奈酚-3，6-二葡萄糖苷中剂量组   3085.0±40.7<sup>*</sup>
  6-羟基山奈酚-3，6-二葡萄糖苷高剂量组   6054.4±44.9<sup>**</sup>
  6-羟基山奈酚-3，6，7-三葡萄糖苷低剂量组   15139.9±47.6
  6-羟基山奈酚-3，6，7-三葡萄糖苷中剂量组   3086.2±42.5<sup>*</sup>
  6-羟基山奈酚-3，6，7-三葡萄糖苷高剂量组   6055.9±42.7<sup>**</sup>
与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01
从表1中可以看出，灌胃给药，山奈酚及其衍生物能显著减少小鼠强迫游泳不动时间，并且具有剂量依赖性，其中高剂量组的效果最好，接近阳性对照组，表明山奈酚及其衍生物均具有抗抑郁活性，因此可以用于制备防治抑郁症的药物。
二.山奈酚及其衍生物的抗痴呆药效学实验
老年性痴呆症的临床主要表现之一就是学习记忆功能障碍。学习和记忆是脑的重要功能之一，它反应脑的智力水平。而通过动物行为中所犯的错误多少可以衡量其学习和记忆的能力。东莨菪碱诱导的大鼠痴呆模型就是利用这种原理来研究药物对动物智力的影响。
我们采用MORRIS水迷宫法及避暗实验两种方法，应用东莨菪碱学习记忆障碍模型，来观察山奈酚及其衍生物对大鼠学习记忆的影响。
1.MORRIS水迷宫法
1.1动物、试药与仪器
SD大鼠，雌雄各半，体重180-220g，由第二军医大学实验动物中心提供。
阳性对照药物：Hup A粉末由军事医学科学院毒物药物研究所提供，氢溴酸东莨菪碱由广州环叶制药有限公司生产。
仪器：MORRIS水迷宫装置及DCS-2型大鼠穿梭避暗箱均由中国医学科学院药物研究所制作。MORRIS水迷宫为一直径120cm、高50cm的圆柱形水池，以池底圆心为中心将迷宫划分成四个象限，将一直径12cm、高30cm的透明圆柱型有机玻璃平台置于某一象限中心，迷宫上方安置带有与电脑系统相连接的摄象机，可同步记录大鼠运动轨迹及寻找平台潜伏期等，实验期间迷宫外参照物及平台位置保持不变。实验时在池壁选择4个入水点，相邻两个入水点间距离不小于25cm，向水池内加入自来水，用奶粉染成不透明的乳白色，水面约高于平台面2cm，水温保持在25℃左右。
70×20×30cm大鼠穿梭避暗箱有大小相等的明暗两个室，室底部铺设有钢栅，暗室钢栅可通38V交流电作为刺激条件，中间隔板上有一直径10cm的圆洞将两室相连。穿梭箱与电脑相连，能自动记录大鼠进入暗室的时间和次数等。
1.2痴呆模型制作
东莨菪碱模型：训练前25min静脉注射东莨菪碱2mg/kg
1.3实验方法
MORRIS水迷宫实验：SD大鼠110只，随机分成11组，分别为空白组、模型组、阳性对照组及药物组，每个药物组设2个剂量。其中空白组与模型组以0.5％的羧甲基纤维素钠灌胃，阳性对照组灌胃给予Hup A 4mg/kg，各药物组按40mg/kg、80mg/kg灌胃给药，每天2次，共8天。每天第一次给药后1小时，开始进行MORRIS水迷宫训练。实验前一天让大鼠自由游泳2分钟以适应周围环境，从第一天开始，每天训练4次，每次随机选择一个入水点，将大鼠面向池壁放入水中，观察并记录大鼠寻找并爬上平台的路线图及所需时间(潜伏期)。4次训练大鼠分别从四个不同的人水点人水，如果大鼠在120秒内未找到平台，需将其引至平台。这时潜伏期记为120秒，每次训练间隔60秒，连续7天。第8天末次给药后1小时，空白组大鼠腹腔注射生理盐水1ml/kg，其余各组大鼠腹腔注射氢溴酸东莨菪碱2mg/kg。每只大鼠注射结束后25min由一固定入水点面向池壁被投入水中，观察并记录其寻找平台路线及找到平台的时间(潜伏期)。
避暗实验：SD大鼠110只，按前述分组方法随机分成11组，其中空白对照组与模型组以0.5％的羧甲基纤维素钠灌胃，对照组灌胃给予Hup A 3mg/kg，各药物组按40mg/kg、80mg/kg灌胃给药，每天2次，共8天。第8天末次给药后1小时开始训练，除空白对照组外，每组大鼠于训练前25min腹腔注射氢溴酸东莨菪碱2.0mg/kg，空白组为生理盐水1.0ml/kg。训练时将大鼠先放入箱内适应3min，然后接通电源，将动物背向洞口置于避暗箱明室，观察动物首次进入暗室的时间(潜伏期)和5min内进入暗室的总次数(犯错次数)。第9天重复避暗实验操作并记录潜伏期及犯错误数作为记忆指标。
1.4统计学处理方法
实验资料结果采用SPSS10.0统计软件进行统计分析，组间数据比较采用单因素方差分析(One-Way ANOVA)，如有显著差别，则组间两两显著性比较采用LSD法，显著性检验标准α＝0.05。
2结果选其中4个化合物作为代表，结果见表2和表3
2.1MORRIS水迷宫法
考察山奈酚及其衍生物对东莨菪碱所致暂时性记忆紊乱大鼠的影响
在适应训练中，所有动物活动正常；在最初的训练中，大鼠主要以边缘式(D)和随机式(C)寻找平台，随着训练增加，除模型组动物仍有大部分保持此搜索策略外，其余组均主要为直线式(A)和趋向式(B)。由表2可以看出，与模型组相比，山奈酚及其衍生物各个剂量组大鼠寻找平台的潜伏期明显缩短，差异有统计学意义。
表2各组大鼠寻找平台的潜伏期
  给药剂量(mg/kg)   潜伏期(秒)
  假手术组   0   6.1±3.5<sup>**</sup>
  模型组   0   19.5±11.4
  阳性药组   4   10.7±8.6<sup>*</sup>
  山奈酚低剂量组   40   8.5±2.4<sup>**</sup>
  山奈酚高剂量组   80   7.4±2.9<sup>**</sup>
  山奈酚-3-葡萄糖苷低剂量组   40   8.6±2.9<sup>**</sup>
  山奈酚-3-葡萄糖苷高剂量组   80   7.9±3.5<sup>**</sup>
  6-羟基山奈酚-3，-二葡萄糖苷低剂量组   40   8.1±2.7<sup>**</sup>
  6-羟基山奈酚-3，-二葡萄糖苷高剂量组   80   7.3±3.3<sup>**</sup>
  6-羟基山奈酚-3，6，7-三葡萄糖苷低剂量组   40   8.9±2.6<sup>**</sup>
  6-羟基山奈酚-3，6，7-三葡萄糖苷高剂量组   80   7.8±3.4<sup>**</sup>
*P＜0.01，**P＜0.001与模型组比较
2.2避暗试验
考察山奈酚及其衍生物对东莨菪碱所致暂时性记忆紊乱大鼠的影响
在避暗实验中，山奈酚及其衍生物各剂量组大鼠所犯错误数显著低于模型组，而潜伏期则大大延长。结果见表3。
表3各组大鼠犯错次数及潜伏期比较
  给药剂量(mg/kg)   犯错次数   潜伏期(秒)
  假手术组   0   0.7±0.6<sup>**</sup>   245.0±65.7<sup>***</sup>
  模型组   0   14.5±7.9   23.0±22.9
  阳性药组   4   4.8±4.7<sup>***</sup>   151.2±134.1<sup>*</sup>
  山奈酚低剂量组   40   3.9±4.0<sup>***</sup>   177.8±142.8<sup>**</sup>
  山奈酚高剂量组   80   2.7±3.2<sup>***</sup>   196.1±128.3<sup>**</sup>
  山奈酚-3-葡萄糖苷低剂量组   40   4.2±4.1<sup>***</sup>   176.1±143.1<sup>**</sup>
  山奈酚-3-葡萄糖苷高剂量组   80   2.9±3.3<sup>***</sup>   196.6±128.9<sup>**</sup>
  6-羟基山奈酚-3，-二葡萄糖苷低剂量组   40   4.5±4.1<sup>***</sup>   176.5±143.7<sup>**</sup>
  6-羟基山察酚-3，6-二葡萄糖苷高剂量组   80   2.7±3.6<sup>***</sup>   196.9±130.1<sup>**</sup>
  6-羟基山奈酚-3，6，7-三葡萄糖苷低剂量组   40   4.5±4.3<sup>***</sup>   176.9±143.7<sup>**</sup>
  6-羟基山奈酚-3，6，7-三葡萄糖苷高剂量组   80   3.1±3.4<sup>***</sup>   194.1±129.1<sup>**</sup>
*P＜0.05，**P＜001，***P＜0.001与模型组比较
上述研究结果表明，山奈酚及其衍生物能明显改善痴呆大鼠的学习记忆功能，具有防治痴呆的活性。因此，可用于制备预防和治疗老年痴呆疾病的药物。

Claims (1)

1.山奈酚衍生物用于制备防治痴呆药物的用途，其特征在于所说的山奈酚衍生物选自下列化合物：山奈酚-3-葡萄糖苷；山奈酚-3-葡糖鼠李糖苷；6-羟基山奈酚-3-葡萄糖苷；6-羟基山奈酚-3，6-二葡萄糖苷；6-羟基山奈酚-3，6，7-三葡萄糖苷；山奈酚-3，7-二鼠李糖苷；7-鼠李糖山奈酚-3-葡萄糖苷；7-葡萄糖山奈酚-3-鼠李糖苷；山奈酚-4’-葡萄糖苷；3-乙酰基山奈酚-7-葡萄糖苷；山奈酚-7-葡萄糖苷；4’-乙酰基山奈酚-7-葡萄糖苷；3-羟乙基山奈酚-7-鼠李糖苷；山奈酚-7，4’-二鼠李糖葡糖苷；山奈酚-5-甲基醚-7-葡萄糖苷；山奈酚-3-鼠李糖苷；山奈酚-3-阿拉伯糖苷；山奈酚-3-半乳糖糖苷；山奈酚-3-木糖苷；山奈酚-3-葡萄糖醛酸酯；山奈酚-3-香豆酰阿拉伯糖苷；山奈酚-3-阿魏酰阿拉伯糖苷；7，4’-二羟乙基-山奈酚-3-芸香糖苷；4’-甲基山奈酚-7-葡萄糖苷；山奈酚-5，4’-二葡萄糖苷；山奈酚-3-(3，4，5-三羟)苯甲酰葡萄糖苷。
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