CN108143742A - 山奈酚-3-o-芸香糖苷在制备防治阿尔兹海默病的药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了山奈酚‑3‑O‑芸香糖苷在制备治疗和/或预防阿尔兹海默病的药物中的用途。实验结果表明，山奈酚‑3‑O‑芸香糖苷对AD斑马鱼具有防治作用；对乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制作用；对γ‑Secretase相关基因(Neurogenin)表达具有抑制作用。

Description

山奈酚-3-O-芸香糖苷在制备防治阿尔兹海默病的药物中的 用途
技术领域
本发明涉及山奈酚-3-O-芸香糖苷在制备防治阿尔兹海默病的药物中的用途，属于医药领域。
背景技术
阿尔茨海默病，又称阿尔茨海默病，是一种在老年期发生的以进行性痴呆为主要特征的中枢神经系统退行性疾病。在1907年由德国医生Alois Alzheimer首次描述。其主要临床表现为进行性认知功能障碍和记忆力衰退，性格和行为改变，意识错乱，思考及判断力丧失，生活自理能力丧失，最终死亡。这种破坏性的大脑退行性疾病剥夺了受害者最具人类特征的品质——记忆、推理、抽象化和语言的能力。国际阿尔茨海默病学会于2005年12月在《柳叶刀》上发表了著名的“德尔非研究共识”，指出：全球有2430万人患痴呆，每年新增痴呆病例460万(每7秒新增1例患者)。患病人数每20年增加1倍，到2040年，全球痴呆病例将达到8110万。
一个世纪以来，许多科学家就AD的确切病因及发病机制进行了不倦的探索和研究，但其致病因素复杂而至今尚不清楚。目前认为，AD是由遗传学因素、环境因素和代谢因素等多因素共同作用引起的一种病理过程。因此，AD迄今尚无特效、能中止和逆转病情进展的有效疗法。
因此，亟需提供一种对阿尔茨海默病有显著治疗效果的药物。
山奈酚-3-O-芸香糖苷，又名：莰菲醇-3-O-芸香糖苷，分子量：594.52，其结构式为：
发明内容
本发明的目的在于提供山奈酚-3-O-芸香糖苷在制备防治阿尔兹海默病的药物中的用途。
本发明提供了山奈酚-3-O-芸香糖苷在制备治疗和/或预防阿尔兹海默病
的药物中的用途。
进一步地，所述的药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂。
进一步地，所述的药物是抑制γ-Secretase基因表达的药物。
进一步地，所述的药物是抑制基因Neurogenin表达的药物。
进一步地，所述的药物是改善运动功能障碍、提高反应能力的药物。
进一步地，所述的药物是以山奈酚-3-O-芸香糖苷为活性成分，加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。
进一步地，所述的制剂为口服制剂或注射制剂。
本发明提供了山奈酚-3-O-芸香糖苷在制备抑制乙酰胆碱酯酶的药物中的用途。
抑制乙酰胆碱酯酶的药物，即乙酰胆碱酯酶抑制剂，通过对乙酰胆碱酶的可逆性抑制，达到使乙酰胆碱(ACh)在突触处的积累，延长并且增加了乙酰胆碱的作用。属于间接拟胆碱类药物，临床可以用于治疗重症肌无力和青光眼及抗老年性痴呆。
进一步地，所述的药物是以山奈酚-3-O-芸香糖苷为活性成分，加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。
进一步地，所述的制剂为口服制剂或注射制剂。
本发明提供了一种山奈酚-3-O-芸香糖苷的制备方法，包括如下步骤：a、取红花(Carthamus tinctorius L.)，甲醇提取，合并提取液，浓缩，醇提物备用；b、用正丁醇萃取醇提物，合并萃取液，浓缩，浸膏备用；c、硅胶柱层析；d、Sephadex LH-20柱层析；e、重结晶，即得。
优选地，a步骤的提取原料为红花的白花突变体。
进一步地，a步骤所述的提取条件为：用70～100％v/v甲醇水溶液回流提取2～3次，每次8～10倍体积量，回流1～2个小时。
优选地，a步骤所述的提取条件为：用70％v/v甲醇水溶液回流提取3次，每次8倍量体积，回流2个小时。
进一步地，b步骤用正丁醇萃取3～4次，每次8～10倍体积量。
进一步地，c步骤所述硅胶柱层析方法为：依次用石油醚：乙酸乙酯体积比1：1、乙酸乙酯、乙酸乙酯：甲醇：水体积比25：5：1的洗脱液梯度洗脱，收集含有山奈酚-3-O-芸香糖苷的流分。
进一步地，浸膏用甲醇溶解后上样于硅胶柱。
进一步地，d步骤所述Sephadex LH-20柱层析的方法为：以50％v/v乙醇水溶液洗脱，收集含有山奈酚-3-O-芸香糖苷的流分。
进一步地，e步骤用甲醇重结晶。
本发明提供了山奈酚-3-O-芸香糖苷在制备治疗和/或预防阿尔兹海默病
的药物中的用途。实验结果表明，山奈酚-3-O-芸香糖苷对AD斑马鱼具有防治作用；对乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制作用，可以用于治疗重症肌无力和青光眼；对γ-Secretase相关基因(Neurogenin)表达具有抑制作用。
本发明方法可以制备得到高纯度的山奈酚-3-O-芸香糖苷，且制备方法简便，成本低廉。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为山奈酚-3-O-芸香糖苷对AD斑马鱼运动速度的影响图；
图2为山奈酚-3-O-芸香糖苷对AD斑马鱼运动速度的恢复作用图；
图3为山奈酚-3-O-芸香糖苷对AD斑马鱼反应能力的影响(速度改变)图；
图4为山奈酚-3-O-芸香糖苷对AD斑马鱼反应能力的改善作用图；
图5为山奈酚-3-O-芸香糖苷对AChE的抑制作用(荧光强度值)图；
图6为山奈酚-3-O-芸香糖苷对AChE的抑制作用图；
图7为β-actin、Neurogenin琼脂糖凝胶电泳图；
图8为Neurogenin基因的相对表达量图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1本发明山奈酚-3-O-芸香糖苷的制备方法
白花药材(为川红花的变种，Carthamus tinctorius L.，2kg)，用70％v/v甲醇水溶液回流提取3次(每次8倍量体积，回流2个小时)，过滤，合并滤液，70度真空减压回收至10升，用正丁醇萃取3次(每次10L)，合并萃取液，减压浓缩至干。
浸膏用甲醇溶解，硅胶拌样，经硅胶柱层析，依次用石油醚-乙酸乙酯(1：1)、乙酸乙酯、乙酸乙酯-甲醇-水(25：5：1)梯度洗脱。薄层点样合并相同流分。
以山奈酚-3-O-芸香糖苷对照品点样确定含有该成分的流分，再经Sephadex LH-20柱层析，以50％乙醇洗脱，合并含有目标成分的组分。甲醇重结晶，得山奈酚-3-O-芸香糖苷(5.1克)，经液相测定，纯度98.5％。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验动物
1.AB系斑马鱼，以自然成对交配繁殖方式进行。共270尾，每实验组为30尾，年龄为受精后3天(用于山奈酚-3-O-芸香糖苷对阿尔兹海默症的防治作用评价实验)。
2.AB系斑马鱼，以自然成对交配繁殖方式进行。共240尾，每实验组为30尾，年龄为受精后3天(用于山奈酚-3-O-芸香糖苷对乙酰胆碱酯酶的抑制作用评价实验)。
3.AB系斑马鱼，以自然成对交配繁殖方式进行。共210尾，每实验组为30尾，年龄为受精后3天(用于山奈酚-3-O-芸香糖苷对γ-Secretase相关基因转录水平的影响评价实验)。
饲养于28℃的养鱼用水中(水质：每1L反渗透水中加入200mg速溶海盐，电导率为480～510μS/cm；pH为6.9～7.2；硬度为53.7～71.6mg/L CaCO3)，实验动物使用许可证号为：SYXK(浙)2012-0171。饲养管理符合国际AAALAC认证的要求。
实验药物
山奈酚-3-O-芸香糖苷，淡黄色粉末，批号为YJ-C1-1160402，2016年6月2日接收样品，临用时用100％DMSO配制成浓度为40mM的储备液，-20℃保存，最终工作液中DMSO浓度为0.1％。
多奈哌齐(简称DPZ)，白色粉末，批号为120011-70-3，购自加拿大TRC公司，临用时用100％DMSO配制成浓度为8mM的储备液，-20℃保存，最终工作液中DMSO浓度为0.1％。
六水合氯化铝，白色颗粒，批号为F1211008，购自上海晶纯实业有限公司，临用时用超纯水配制成浓度为50mM的储备液。
仪器与试剂
解剖显微镜(SZX7，OLYMPUS，Japan)；精密电子天平(CP214，奥豪斯)；行为分析仪(V3，ViewPoint Life Sciences公司)；6孔板(Nest Biotech)；甲基纤维素(Aladdin,Shanghai,China)。
实验例1山奈酚-3-O-芸香糖苷对阿尔兹海默症的防治作用评价
浓度组别
实验1组 正常对照组(Control)
实验2组 模型对照组(Model)
实验3组 阳性对照药DPZ 8μM(Model+DPZ)
实验4组 山奈酚-3-O-芸香糖苷2.5μM(Model+2.5μM)
实验5组 山奈酚-3-O-芸香糖苷5μM(Model+5μM)
实验6组 山奈酚-3-O-芸香糖苷10μM(Model+10μM)
实验7组 山奈酚-3-O-芸香糖苷20μM(Model+20μM)
实验8组 山奈酚-3-O-芸香糖苷40μM(Model+40μM)
实验9组 山奈酚-3-O-芸香糖苷40μM处理正常斑马鱼(Control+40μM)
浓度确定依据
由委托方设计浓度。
模型制作
用120μM三氯化铝(AlCl3)处理斑马鱼，建立斑马鱼阿尔兹海默症模型。
实验方法
随机选取野生型AB系斑马鱼于六孔板中，用三氯化铝(AlCl3)诱发斑马鱼痴呆模型(以下简称AD斑马鱼)，分别水溶给予山奈酚-3-O-芸香糖苷2.5μM、5μM、10μM、20μM和40μM浓度；阳性对照药DPZ 8μM浓度，同时设置正常对照组、模型对照组和山奈酚-3-O-芸香糖苷40μM浓度处理正常斑马鱼组，每实验浓度组30尾斑马鱼。给药3天后，用行为分析仪分别观察记录各实验组斑马鱼在60min内3个明暗周期(即：黑暗10min、光照10min交替3个周期)的运动速度，分析斑马鱼60min的运动速度和速度差值，以平均运动速度和速度差值与正常对照组、模型对照组进行统计分析，以统计学意义评价山奈酚-3-O-芸香糖苷对斑马鱼阿尔兹海默症模型的防治作用。山奈酚-3-O-芸香糖苷对斑马鱼运动速度和反应能力的影响计算公式如下：
用方差分析和Dunnett’s进行统计分析，p<0.05为统计学差异显著。
实验结果
1.模型对照组斑马鱼的运动速度(1.31mm/s)与正常对照组(1.59mm/s)比较p<0.05，表明模型建立成功；阳性对照药DPZ运动速度(1.95mm/s)与模型对照组比较p<0.001，说明8μM DPZ对AD斑马鱼的运动速度有改善作用。浓度为2.5μM、5μM、10μM、20μM和40μM的山奈酚-3-O-芸香糖苷处理斑马鱼模型组运动速度分别为1.51、1.70、1.92、1.73和1.48mm/s，与模型对照组比较p>0.05&p<0.001&p<0.001&p<0.001&p>0.05，说明山奈酚-3-O-芸香糖苷能显著改善AD斑马鱼的运动功能障碍。山奈酚-3-O-芸香糖苷40μM浓度处理正常斑马鱼组运动速度为1.57mm/s，与正常对照组比较p>0.05，说明山奈酚-3-O-芸香糖苷对正常斑马鱼运动速度无影响。
2.模型对照组斑马鱼的速度差值(1.48mm/s)与正常对照组(1.95mm/s)比较p<0.001，表明模型建立成功；阳性对照药DPZ速度差值(2.12mm/s)与模型对照组比较p<0.001，说明8μM DPZ对AD斑马鱼的反应能力有改善作用。浓度为2.5μM、5μM、10μM、20μM和40μM的山奈酚-3-O-芸香糖苷处理斑马鱼模型组速度差值分别为1.71、1.86、2.08、1.94和1.86mm/s，与模型对照组比较p>0.05&p<0.05&p<0.01&p<0.05&p<0.01，说明山奈酚-3-O-芸香糖苷能显著提高AD斑马鱼的反应能力。山奈酚-3-O-芸香糖苷40μM浓度处理正常斑马鱼组速度差值为1.91mm/s，与正常对照组比较p>0.05，说明山奈酚-3-O-芸香糖苷对正常斑马鱼速度差值无影响。
详见表1、图1、图2、图3和图4。
表1.山奈酚-3-O-芸香糖苷对AD斑马鱼运动速度的影响(n＝10)
与模型对照组比较,***p<0.001
表2.山奈酚-3-O-芸香糖苷对AD斑马鱼反应能力的影响(n＝10)
与模型对照组比较,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001
实验例2山奈酚-3-O-芸香糖苷对乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制作用评价浓度组别
实验1组 正常对照组(Control)
实验2组 模型对照组(Model)
实验3组 阳性对照药DPZ 8μM(Model+DPZ)
实验4组 山奈酚-3-O-芸香糖苷2.5μM(Model+2.5μM)
实验5组 山奈酚-3-O-芸香糖苷5μM(Model+5μM)
实验6组 山奈酚-3-O-芸香糖苷10μM(Model+10μM)
实验7组 山奈酚-3-O-芸香糖苷20μM(Model+20μM)
实验8组 山奈酚-3-O-芸香糖苷40μM(Model+40μM)
浓度确定依据
由委托方设计浓度。
模型制作
用120μM三氯化铝(AlCl3)处理斑马鱼，建立斑马鱼阿尔兹海默症模型。
实验方法
随机选取野生型AB系斑马鱼于六孔板中，用三氯化铝(AlCl3)诱发斑马鱼痴呆模型(以下简称AD斑马鱼)，分别水溶给予山奈酚-3-O-芸香糖苷2.5μM、5μM、10μM、20μM和40μM浓度；阳性对照药DPZ 8μM浓度，同时设置正常对照组和模型对照组，每实验浓度组30尾斑马鱼。给药3天后，利用AchE assay kit通过多功能酶标仪定量AChE荧光强度，以荧光强度值与正常对照组、模型对照组进行统计分析，以统计学意义评价山奈酚-3-O-芸香糖苷对乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制作用。山奈酚-3-O-芸香糖苷对斑马鱼AChE的抑制作用计算公式如下：
用方差分析和Dunnett’s进行统计分析，p<0.05为统计学差异显著。
实验结果
结果显示：模型对照组斑马鱼的荧光强度值(91385单位)与正常对照组(71361单位)比较p<0.01，表明模型建立成功；阳性对照药DPZ荧光强度值(75111单位)与模型对照组比较p<0.05，说明8μM DPZ对AChE有抑制作用。浓度为2.5μM、5μM、10μM、20μM和40μM的山奈酚-3-O-芸香糖苷荧光强度值分别为86069、76397、75204、74709和87155单位，与模型对照组比较p>0.05&p<0.01&p<0.05&p<0.05&p>0.05，说明山奈酚-3-O-芸香糖苷对斑马鱼AChE具有明显的抑制作用，可以制备成为乙酰胆碱酯酶抑制剂，临床用于治疗重症肌无力和青光眼及抗老年性痴呆。。详见表3、图5和图6。
表3.山奈酚-3-O-芸香糖苷对AChE的抑制作用评价(n＝7)
与模型对照组比较，*p<0.05，**p<0.01
实验例3山奈酚-3-O-芸香糖苷对γ-Secretase相关基因转录水平的影响浓度组别
实验1组 正常对照组(Control)
实验2组 阳性对照药DPZ 8μM(Positive Control)
实验3组 山奈酚-3-O-芸香糖苷2.5μM(2.5μM)
实验4组 山奈酚-3-O-芸香糖苷5μM(5μM)
实验5组 山奈酚-3-O-芸香糖苷10μM(10μM)
实验6组 山奈酚-3-O-芸香糖苷20μM(20μM)
实验7组 山奈酚-3-O-芸香糖苷40μM(40μM)
浓度确定依据
由委托方设计浓度。
实验方法
随机选取野生型AB系斑马鱼于六孔板中，分别水溶给予山奈酚-3-O-芸香糖苷2.5μM、5μM、10μM、20μM和40μM浓度；阳性对照药DPZ 8μM浓度，同时设置正常对照组，每实验浓度组30尾斑马鱼。给药3天后，分别提取各实验组斑马鱼总RNA，用RT-PCR(反转录PCR)检测γ-Secretase相关基因(Neurogenin)的转录水平。Neurogenin基因相对表达量计算公式如下：
用方差分析和Dunnett’s进行统计分析，p<0.05为统计学差异显著。
实验结果
1.由琼脂糖凝胶电泳图可知，β-actin作为内参基因，表达稳定，且亮度较高，相对光密度值基本一致，说明本次实验各样品浓度调节较为一致，保证了后续目的基因表达分析的可靠性。同时，Neurogenin在20μM浓度时光密度相对较低。详见图7。
2.根据Neurogenin相对表达量公式计算，浓度为2.5μM、5μM、10μM、20μM和40μM的山奈酚-3-O-芸香糖苷Neurogenin相对表达量分别为97％、98％、101％、66％和89％，与正常对照组比较p>0.05&p>0.05&p>0.05&p<0.01&p>0.05。说明山奈酚-3-O-芸香糖苷对γ-Secretase相关基因(Neurogenin)表达具有抑制作用，γ-Secretase为山奈酚-3-O-芸香糖苷防治阿尔兹海默症的靶点。详见图8。
实验结论
在本实验浓度条件下，山奈酚-3-O-芸香糖苷对AD斑马鱼具有防治作用；对乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制作用；对γ-Secretase相关基因(Neurogenin)表达具有抑制作用。

Claims (9)

1.山奈酚-3-O-芸香糖苷在制备治疗和/或预防阿尔兹海默病的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征是：所述的药物是乙酰胆碱酯酶抑制剂。
3.如权利要求1所述的用途，其特征是：所述的药物是抑制γ-Secretase基因表达的药物；和/或，所述的药物是抑制基因Neurogenin表达的药物；和/或，所述的药物是改善运动功能障碍、提高反应能力的药物。
4.如权利要求1～3任意一项所述的用途，其特征是：所述的药物是以山奈酚-3-O-芸香糖苷为活性成分，加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂；优选地，所述的制剂为口服制剂或注射制剂。
5.山奈酚-3-O-芸香糖苷在制备抑制乙酰胆碱酯酶的药物中的用途。
6.如权利要求8所述的用途，其特征是：所述的药物是以山奈酚-3-O-芸香糖苷为活性成分，加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂；优选地，所述的制剂为口服制剂或注射制剂。
7.一种山奈酚-3-O-芸香糖苷的制备方法，其特征是：包括如下步骤：a、取红花(Carthamus tinctorius L.)，甲醇提取，合并提取液，浓缩，醇提物备用；b、用正丁醇萃取醇提物，合并萃取液，浓缩，浸膏备用；c、硅胶柱层析；d、Sephadex LH-20柱层析；e、重结晶，即得。
8.如权利要求11所述的制备方法，其特征是：a步骤的提取原料为红花的白花突变体；和/或，a步骤所述的提取条件为：用70～100％v/v甲醇水溶液回流提取2～3次，每次8～10倍体积量，回流1～2个小时；和/或，a步骤所述的提取条件为：用70％v/v甲醇水溶液回流提取3次，每次8倍量体积，回流2个小时。
9.如权利要求11所述的制备方法，其特征是：b步骤用正丁醇萃取3～4次，每次8～10倍体积；和/或，c步骤所述硅胶柱层析方法为：依次用石油醚：乙酸乙酯体积比1：1、乙酸乙酯、乙酸乙酯：甲醇：水体积比25：5：1的洗脱液梯度洗脱，收集含有山奈酚-3-O-芸香糖苷的流分，优选地，浸膏用甲醇溶解后上样于硅胶柱；和/或，d步骤所述Sephadex LH-20柱层析的方法为：以50％v/v乙醇水溶液洗脱，收集含有山奈酚-3-O-芸香糖苷的流分；和/或，e步骤用甲醇重结晶。
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