CN100341539C - 黄柏分散片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的黄柏分散片按重量份数配比由原料黄柏90～110及其辅料7.5～15组成药剂：其中所述辅料为作为填充剂的微晶纤维素、和作为崩解剂的羧甲基淀粉钠或/和羟丙纤维素；填充剂和崩解剂之间的重量份数比为(1～3)∶(1～6)。其制备方法包括：将黄柏加水煎煮3～5次，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至约半量；将滤液减压浓缩成相对密度约1.10(60℃)的清膏。干燥，收集干燥粉；按比例将辅料加入到上述干燥粉中，混匀，用溶媒适量制粒，干燥，压制成片剂。所述黄柏分散片应用的高效辅料在制剂中起快速崩解作用，并能增强该药物的生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于治疗湿热泻痢，黄疸，带下，热淋，脚气，痿软，盗汗，遗精，疮疡肿痛，湿热瘙痒等疾病的药物。具体的说是以中草药为原料制备的中成药，本发明还涉及该药的制备方法。
技术背景
胃肠道疾病和泌尿系统疾病有差异，但中医认为湿热致病是其发生的一个重要方面，异病同治是中医辨证的一个重要原理。
黄柏具有清热燥湿、泻火除蒸、解毒疗疮等作用，被用于治疗中医辨证为湿热所引起的疾病。黄柏药材中主要有效成份盐酸小檗碱等生物碱有抑菌作用，对炎症局部血管有收缩作用，能减轻局部炎症反应；经临床实践证明疗效确切，毒副作用小，深受医生和患者的好评；北京天坛医院消化内科通过采用盐酸小檗碱治疗肠易激综合征的临床疗效观察发现，盐酸小檗碱对肠易激综合征有较好的疗效，特别是对缓解腹泻等症状的效果更佳。
现有技术中的黄柏药物制剂为胶囊，但存在服用量较大、显效较慢的等缺陷。
发明的内容
本发明的目的是：在确保原黄柏胶囊临床疗效的基础上，研制开发一种用量小，显效快，病人易于接受，便于保存和携带，质量稳定的黄柏分散片。
本发明的另一目的是提供该黄柏分散片治疗剂的制备方法。
本发明的解决方案是在原黄柏胶囊临床疗效的基础上，根据黄柏分散片主要有效成分盐酸小檗碱的理化性质，以浸出物收率及盐酸小檗碱提取率为指标，确定采用优化提取工艺路线；根据制剂学原理，对辅料配方进行了筛选，以临界相对湿度和成型性为指标，考察了崩解剂、填充剂及制粒溶媒和制粒方法，对成型工艺条件进行了考察；并依据其功效和主治，从抗菌、抗炎、解热、对免疫功能的影响4个方面进行了主要药效学实验研究，并与原剂型黄柏胶囊比较，同时为考察制剂的安全性，开展了急性毒性和长期毒性试验研究。
根据上述技术方案，本发明涉及的黄柏分散片是由下述重量份数配比的原料黄柏及其辅料组成的药剂：其中
黄柏90～110 辅料7.5～15
所述辅料为作为填充剂的微晶纤维素、和作为崩解剂的羧甲基淀粉钠或/和羟丙纤维素；填充剂和崩解剂之间的重量份数比为(1～3)∶(1～6)。
制备本发明药物的配方优选的重量份数配比范围是：
黄柏95～105 辅料9～12
本发明药物的最佳重量份数配比是：
黄柏100 辅料10。
本发明涉及的黄柏分散片治疗剂的制备方法如下：
1、先取黄柏，加水煎煮3～5次，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至约半量；
2、70～80℃时在上述滤液中加入黄柏重量1～3％的氢氧化钙，搅匀，保温8～12分钟，趁热滤过，滤液减压浓缩成相对密度为1.05～1.15(60℃)的清膏。干燥，收集干燥粉；
3、按比例将辅料加入到上述干燥粉中，混匀，用溶媒适量制粒，在60℃以下干燥，压制成片剂，即得。
上述制粒用溶媒为含有1～3％聚维酮K30的75％乙醇溶液。
本发明的一个重要特点是根据药物主要有效成分盐酸小檗碱的理化性质，优化提取工艺路线；应用高效辅料，提高了黄柏有效成分盐酸小檗碱的溶出，具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、服用量小、起效迅速、方便携带和服用等特点。
本发明药物药效学、药理学研究结果表明，与原有剂型黄柏胶囊相比较，有下述优点：
1、目前，分散片主要应用于化学药物领域；中药分散片相对较少。
2、黄柏分散片具有较强的抗菌、抗炎、解热、调节免疫等作用，并且优于原剂型黄柏胶囊。
3、用本发明方法制造出来的黄柏分散片，应用高效辅料，提高了黄柏有效成分盐酸小檗碱的溶出，具有分散状态佳、崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快、生物利用度高、起效迅速的特点。
4、本发明所指的黄柏分散片与原有剂型黄柏胶囊相比较，既缩小体积，又减少服用剂量，方便携带和服用，可以吞服、咀嚼含吮、或在水分散后服用，尤其适合老幼和吞咽困难的患者，更重要的是其药效在用药剂量减少或相当的同时高于原胶囊剂。
5、所述黄柏分散片应用的高效辅料均在制剂中起快速崩解作用，并能增强该药物的生物利用度。
具体实施方式
一、辅料的选择试验
1、崩解剂的选择
根据以上比例加入相同辅料制粒(辅料为羧甲基淀粉钠)，压片，观察吸湿性并测崩解时间。
崩解时间测定：按《中国药典》2000版二部附录IA片剂项下分散片分散均匀性检查要求进行，将分散片2片置于100ml 19～21℃水中，振摇，记录其完全分散时间。
表1 黄柏分散片成型处方试验结果
| 黄柏∶辅料 | 制粒难度 | 吸湿性 | 崩解时间 |
| 100∶5100∶10100∶20 | 较难容易较难 | 较强弱极弱 | ＞3min＜3min＜3min |
结果表明，按黄柏/辅料为100∶5，制粒困难，吸湿性很难解决，崩解时限难以达到要求；按黄柏/辅料为100∶20，制粒困难，制成的片较易松散，按黄柏/辅料为100∶10进行提取加工制粒容易，崩解良好。
分散片处方设计的出发点是使片剂遇水后在尽可能短的时间(＜3min)内崩解为很小的颗粒并形成均匀的混悬液，因此需要加入较大量的优质崩解剂和混悬剂。
分散片的成型关键是选择优良的崩解剂，控制其质量的关键因素：一是选用适宜的辅料，二是控制药物和辅料的粒度。
在本处方药粉与辅料比例恒定的情况下，将药物浸膏粉直接加入不同崩解剂，制粒，压片，以分散片的重要指标崩解时间为考察指标，结果见表2：
表2 黄柏分散片崩解剂种类的筛选
| 崩解剂 | 羟丙纤维素 | 羧甲基淀粉钠 | 羧甲基纤维素钠 | 微晶纤维素 | 淀粉 |
| 崩解时间 | ＞5秒 | ＞2分钟 | ＞4分钟 | ＞5分钟 | ＞8分钟 |
结果表明五种崩解剂中，以羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠三种辅料较好。
羧甲基淀粉钠为快速崩解剂，1％～2％对崩解的影响不明显，3％～7％明显加快了崩解，8％～10％反而延迟了崩解，可能是因为羧甲基淀粉钠部分水解后产生胶状物质所致，由于羧甲基的引湿性，6％以上加入量所制得的片剂均有明显吸潮、变软现象。并且羧甲基淀粉钠置空气中易吸潮；羟丙纤维素有强烈的亲水性，这种特性可使片剂在压制过程中具有枯结性能；羧甲纤维素钠具吸湿性。
在崩解剂的选择试验结果表明：羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、羧甲纤维素钠的效果最好，而且单独使用的用量均达到了54％以上，而且片剂能够崩解迅速，但压制后所得得片剂均有吸湿性，片剂表面颜色有变深(吸湿)得趋势。
羟丙纤维素(A)、羧甲基淀粉钠(B)、羧甲基纤维素钠(C)均以等量互相配伍，测崩解时间，结果见表3：
表3 崩解剂配伍筛选
| 崩解剂 | A+B | A+C | B+C | A+B+C |
| 崩解时间 | ≈10秒 | ≈12秒 | ≈30秒 | ≈35秒 |
结果表明：以羟丙纤维素(A)+羧甲基淀粉钠(B)组合最好。
以上试验表明，加入任何一种崩解剂都可以使片剂快速崩解，完全释放，提高药物的生物利用度，并且以羟丙纤维素(A)+羧甲基淀粉钠(B)组合最好。
2、填充剂的选择
为了降低浸膏粉的吸潮性，便于制粒和降低崩解剂的用量需要加入一定的填充剂，通过以下试验，结果见表4：
表4 填充剂的筛选
| 填充剂 | 预胶化淀粉 | 甘露醇 | 微晶纤维素 | 微粉硅胶 |
| 崩解时间 | ≈4分钟 | ≈3分钟 | ≈15秒 | ≈35秒 |
结果表明：微晶纤维素(MCC)优于其它填充剂。
3、辅料之间配比的筛选试验
在确定辅料种类后，其间的比例对崩解时间影响较大，考察后，得结果见表5
表5 黄柏分散片辅料比例的筛选(羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、微晶纤维素)
| 辅料比例 | 3∶2∶1 | 1∶3∶2 | 2∶1∶3 | 1∶1∶1 |
| 崩解时间 | ≈25秒 | ≈35秒 | ≈30秒 | ≈16秒 |
结果显示，羧甲基淀粉钠∶羟丙纤维素∶微晶纤维素为1∶1∶1时最优。
二、药效的对照试验
为表明本发明药物提高了生物利用度、增强了药效。本发明药物以黄柏为原料，羧甲基淀粉钠、微晶纤维素为辅料并且(羧甲基淀粉钠∶微晶纤维素＝2∶1)制成，经小鼠试验主要药效学实验从抗菌、抗炎、解热等方面设计实验进行研究，试验组：服用本发明药物；对照组：服用原胶囊剂药物。
方法及结果如下：
1、采用体内抗菌实验观察其对小鼠感染大肠杆菌埃希氏菌以及金黄色葡萄球菌的保护作用。
表6 黄柏分散片对感染大肠杆菌埃希氏菌小鼠存活时间的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 存活数(只) | 死亡数(只) | 死亡率(％) |
| 空白对照组分散片中原剂型高环丙沙星 | 2.675.330.5 | 10101010 | 1658 | 9452 | 90405020** |
注：与空白对照组比较*p＜0.05；**p＜0.01。由表6结果表明：试验组服用本发明的黄柏分散片后有明显提高抵抗小鼠体内感染大肠杆菌存活率的作用(p＜0.05)，服用剂量比原剂量减少了一半且效果优于原剂型。
表7 黄柏分散片对感染金黄色葡萄球菌小鼠的存活时间的影响
| 组别 | 剂量(g/kg) | 动物数(只) | 存活数(只) | 死亡数(只) | 死亡率(％) |
| 空白对照组分散片高原剂型高乙酰螺旋霉素 | 5.335.330.4 | 10101010 | 1758 | 9352 | 9030*5020** |
注：与空白对照组比较*p＜0.05；**p＜0.01。
由表7结果表明：黄柏分散片高剂量组能明显保护金黄色葡萄球菌体内感染的作用(p＜0.05)，同剂量比较黄柏分散片药效高于原剂型。
表8 黄柏分散片对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响(X±SD)
| 组别 | 动物(只) | 剂量(g/kg) | 吸光度(OD) |
| 空白对照组分散片中原剂型高地塞米松 | 10101010 | 2.675.330.005 | 1.150±0.2550.668±0.288**0.882±0.1800.854±0.272** |
注：与空白对照组比较*p＜0.05；**p＜0.01
由表8结果表明：黄柏分散片能明显抑制醋酸所致的小鼠腹腔毛细血管通透性增高(p＜0.01)，服用剂量比原剂量减少了一半且效果优于原剂型。
表9 黄柏分散片对蛋清致大鼠足跖肿胀的影响(X±SD)
| 组别 | 剂量g/kg | 致炎前(ml) | 致炎后肿胀度(ml) | |||
| 30m | 60m | 120m | 240m | |||
| 空白组片中原剂中地塞米松 | 2.672.670.005 | 1.35±0.091.41±0.081.50±0.121.34±0.06 | 0.87±0.170.64±0.16*0.80±0.230.37±0.23** | 1.12±0.180.74±0.19*0.91±0.210.42±0.14** | 1.09±0.160.66±0.15**0.95±0.160.38±0.06** | 1.01±0.180.60±0.230.89±0.200.37±0.08** |
注：与空白对照组比较*p＜0.05；**p＜0.01
由表9结果表明：黄柏分散片能明显抑制蛋清导致的大鼠足跖肿胀(p＜0.01～0.05)，同剂量比较黄柏分散片药效高于原剂型。
表10 黄柏提取物对小鼠棉球肉芽肿的影响(X±SD)
| 组别 | 动物数(只) | 剂量(g/kg) | 肉芽肿重量(mg) | 肉芽重量指数(mg/10g) |
| 空白组分散片高分散片中原剂型高原剂型中地塞米松 | 101010101010 | 5.332.675.332.670.005 | 47.79±7.8733.61±7.5439.67±8.6042.39±9.1251.37±12.7927.95±5.73 | 19.02±3.3912.98±2.79**14.62±2.97**17.27±2.3720.54±4.6310.89±2.55** |
注：与空白对照组比较*p＜0.05；**p＜0.01
由表10结果表明：黄柏分散片能明显抑制小鼠棉球肉芽肿的形成(p＜0.01)，同剂量相比黄柏分散片优于原剂型；服用剂量比原剂量减少了一半且效果优于原剂型。
3、通过对2，4-二硝基苯酚致大鼠发热的影响和对酵母膏致大鼠发热的影响观察其解热作用的强弱。
表11 黄柏分散片对2，4-二硝基苯酚致大鼠发热的影响(X±SD)
| 组别 | 剂量g/kg | 造模前体温(℃) | 造模后体温升高值(℃) | |||||
| 0.5h | 1h | 1.5h | 2h | 2.5h | 3h | |||
| 空白组分散中原剂中Asprin | 220.1 | 36.80±0.4337.19±0.2937.43±0.6237.12±0.26 | 1.14±0.070.74±0.241.18±0.160.39±0.13** | 1.36±0.150.75±0.35**1.47±0.160.64±0.12** | 1.37±0.440.64±0.21**1.35±0.190.62±0.08** | 1.19±0.240.63±0.40**1.25±0.250.57±0.14** | 1.13±0.260.46±0.22**1.21±0.240.50±0.11** | 1.15±0.270.43±0.26**1.24±0.190.46±0.15** |
注：与空白对照组比较*p＜0.05；**p＜0.01
由表11结果表明：黄柏分散片能明显抑制2，4-二硝基苯酚造成的大鼠体温升高(p＜0.01)且同剂量相比较黄柏分散片优于原剂型。
4、其灌胃给药急性毒性小，未测出LD50，黄柏分散片浸膏液最大浓度、最大容积给小鼠一次灌胃给药量是64g原生药/Kg/日，为成人(60Kg)日用量(0.267g原生药/Kg/日)的240倍，表明黄柏分散浸膏粉灌胃给药急性毒性小，安全度大。黄柏分散片16、8、4g原生药/kg长期(一个月)给药对动物体重增长、行为活动、外周血象、血液生化、脏器组织等无影响。停药观察2周，亦未见异常。
通过以上的药理学及毒理学试验研究显示：黄柏分散片具有较强的抗菌、抗炎、解热等作用，并且优于黄柏胶囊。其灌胃给药急性毒性小，未测出LD50，黄柏分散片浸膏液最大浓度、最大容积给小鼠一次灌胃给药量是64g原生药/Kg/日，为成人(60Kg)日用量(0.267g原生药/Kg/日)的240倍。长期(1月)给药对动物体重增长、行为活动、外周血象、血液生化、脏器组织等无明显影响。停药观察2周，也未见异常。说明按临床标示使用，黄柏分散片是安全的。
四、生产方法的实施例
实施例1.
按下述配比(按重量比)称取原料：
黄柏100 辅料(微晶纤维素∶羧甲基淀粉钠＝1∶1)10
生产方法如下：
取黄柏，加水煎煮四次，第一次加水10倍量，第二、三、四次加水8倍量，每次30分钟，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至约半量，并在80℃时加入黄柏量2％的氢氧化钙，搅匀，保温10分钟，趁热滤过，滤液减压浓缩成相对密度约1.10(60℃)的清膏，干燥，收集干燥粉，加入辅料，混匀，用含有聚维酮K30的75％乙醇溶液适量制粒，在60℃以下干燥，压制成片，即得。
实施例2.
按下述配比(按重量比)称取原料：
黄柏100 辅料(微晶纤维素∶羟丙纤维素＝1∶1)10
生产方法如下：
取黄柏，加水煎煮四次，第一次加水10倍量，第二、三、四次加水8倍量，每次30分钟，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至约半量，并在80℃时加入黄柏量2％的氢氧化钙，搅匀，保温10分钟，趁热滤过，滤液减压浓缩成相对密度约1.10(60℃)的清膏，干燥，收集干燥粉，加入辅料，混匀，用含有聚维酮K30的75％乙醇溶液适量制粒，在60℃以下干燥，压制成片，即得。
实施例3.
按下述配比(按重量比)称取原料：
黄柏100 辅料(微晶纤维素∶羧甲基淀粉钠∶羟丙纤维素＝1∶1∶1)10
生产方法如下：
取黄柏，加水煎煮四次，第一次加水10倍量，第二、三、四次加水8倍量，每次30分钟，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至约半量，并在80℃时加入黄柏量2％的氢氧化钙，搅匀，保温10分钟，趁热滤过，滤液减压浓缩成相对密度约1.10(60℃)的清膏，干燥，收集干燥粉，加入辅料，混匀，用含有聚维酮K30的75％乙醇溶液适量制粒，在60℃以下干燥，压制成片，即得。
Claims (8)
1、一种黄柏分散片，由活性成分及其辅料组成，辅料和制得活性成分的黄柏按重量份数比为：
黄柏90～110 辅料7.5～15
所述辅料为作为填充剂的微晶纤维素、和作为崩解剂的羧甲基淀粉钠或/和羟丙纤维素；填充剂和崩解剂之间的重量份数比为1～3∶1～6。
2、根据权利要求1所述黄柏分散片，其特征在于：黄柏及其辅料组成之间重量份数配比为：
黄柏95～105 辅料9～12。
3、根据权利要求1所述黄柏分散片，其特征在于：黄柏及其辅料组成之间重量份数配比为：
黄柏100 辅料10。
4、根据权利要求1所述黄柏分散片，其特征在于：辅料采用羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素、微晶纤维素，其重量份数比为1∶1∶1。
5、根据权利要求1所述黄柏分散片，其特征在于：辅料采用微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，其重量份数比为1∶1。
6、根据权利要求1所述黄柏分散片，其特征在于：辅料采用微晶纤维素、羟丙纤维素，其重量份数比为1∶1。
7一种制备如权利要求1所述黄柏分散片的方法，其特征在于：步骤如F：
(1)、先取黄柏，加水煎煮3～5次，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至约半量；
(2)、70～80℃时在上述滤液中加入黄柏重量1～3％的氢氧化钙，搅匀，保温8～12分钟，趁热滤过，滤液减压浓缩成相对密度1.05～1.15在60℃的清膏，干燥，收集干燥粉；
(3)、按比例将辅料加入到上述干燥粉中，混匀，用溶媒适量制粒，在60℃以下干燥，压制成片剂，即得。
8、根据权利要求7所述的制备黄柏分散片的方法，其特征是：所述制粒用溶媒为含有1～3％聚维酮K30的75％乙醇溶液。
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