CN100338046C - 抗疟疾和抗巴贝虫病剂和含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有抗疟疾和抗巴贝虫病活性的药物组合物，这些组合物的活性组分及其在制备抗疟疾药物中的应用。

Description

抗疟疾和抗巴贝虫病剂和含有它们的药物组合物
发明领域
本发明涉及具有抗疟疾活性和抗巴贝虫病活性的药物组合物以及这些组合物的活性组分和它们在制备抗疟疾药中的应用。
发明背景
疟疾仍是横行于热带地区的最重要的寄生虫疾病。由于实际的环境因素，这种疾病成为广大地区发展最强大的制约因素之一。那里的任何居民从出生到死亡每年感染这种疾病多次(在刚果最多达1000次)，由于在其生命头5年得到传染免疫才可能存活下去。正是在这个期间，特别是在6个月至2岁之间，因疟疾引起的大量死亡是难以估计的。
现在，经常处于最贫困的近二十亿人(常常是最贫困的人)生活在高发区，他们受到疟疾病的威胁；他们往往毫无办法地忍受着疾病的折磨，甚至致死的折磨。防止在这个星球上三分之一以上的人口受到这些威胁给公共卫生提出了挑战。每年记录了数亿病例。恶性疟原虫是造成大多数疟疾病例(全世界80％病例)的寄生虫，而且这种疟疾的病态最严重，往往致死。发达国家也不能幸免，外来病例数随着国际运输的进步而上升
现在恶性疟原虫对药物的抗药性在同这种疾病的斗争中构成了最严重的威胁。从60年代起在泰国和哥伦比亚出现抗药性，然后在1978年延伸到非洲。人口流动对抗药性恶性疟原虫的出现和漫延也起了作用，对氯喹的抗药性在今天已遍及世界各地。对两种药物即硫酰胺/乙胺嘧啶联合使用的抗药性在南亚和南美用氯喹难治的地带也已经扩展。现今出现的对现有抗疟药总体的多种化学药物抗药性是非常可怕的。
在不同的现有防治疟疾的方法中，可以列举杀幼虫法，以及减少仍有待根据降低发病率进行剖析的病源。这些方法没有显示出对疟疾有决定性的作用。用杀虫剂在住所内处理有许多不足(抗药性、人们对这些处理迟疑不决或成本增加，在草原没有效果)，而实际有效的用类除虫菊酯浸渍的蚊帐在使用时有某些缺陷。
对不同的寄生虫形态和任何疟疾类型有完全活性的多价疫苗迟迟没有出现，遥遥无期(Walsh J.，科学(Science)1987，235，1319，Butcher，寄生虫学(Parasitologie)1989，98，315)。长久以来，化学治疗仍是高发区人民所必需的防治方法。
美国Walter Reed研究所(华盛顿特区)从1963年着手进行大量研究，试验了250000个以上的分子，在1985年甲氟喹(Lariam)获准上市。但是在试验上已得出这种新抗疟疾药的抗药性。曾报道全球抗药性病例，更严重的是，还曾证明甲氟喹同其他如奎宁或新的试验药(如1989年上市的卤泛群(Halfan))之类的氨基-醇类之间的交叉抗药性(K.Rieckmann，医学评论年鉴(Ann.Rev.Med.)，1983，34，321-335；D.Warhust，药物(Drugs)，1987，33，50-65；Struchler，今日寄生虫学(Parasitol.Today)，1989，5，39-40)。
在与疟原虫属可比的血原虫类中，应注意特别容易感染动物的巴贝虫属，巴贝虫和疟原虫非常相似，但是主要感染如牛或狗之类的动物。对这种疾病起作用的寄生虫基本上是牛巴贝虫(BabesiaBovis)、狗巴贝虫(Babesia cani)、gibsoni巴贝虫(Babesia gibsoni)、分歧巴贝虫(Babesia divergens)、二联巴贝虫(Babesia bigemina)，马巴贝虫(Babesia equi)更具体地讲是侵染马的寄生虫。
发明内容
本发明人揭示了一类新的具有高抗原生动物活性的分子，特别是抗疟疾和抗巴贝虫病。此外，这种抗疟疾活性通过完全新颖的机制产生，于是能够避免在这类治疗中总是害怕的抗药性。通过证明在患疟疾动物的红细胞中丰富而特异的磷脂代谢指导了这些分子的概念。事实上，该寄生虫红细胞内的无性繁殖(和病人临床症状相关的阶段)伴随有在疟原虫属膜生成中所必需的大量磷脂(PL)的新合成。当寄生虫处于成熟阶段时，在疟原虫感染后红细胞内磷脂比率的增加达到500％。
因此，在被疟原虫感染之后，红细胞中磷脂的生物合成代谢过多。而完全没有全无生物合成PL能力的哺乳动物成熟宿主红细胞。
在图1中说明了生物合成磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰胆碱(PC)的不同方法。本发明利用了这样的观察结果，一些干扰这种代谢的物质以这大大低于干扰健康细胞的剂量阻断寄生虫的发育。有其他治疗活性或没有其他治疗活性的某些已知市售季铵可抑制恶性疟原虫发育，但是，由于这些季铵的副作用，特别是对胆碱能系统的作用，其剂量使他们不能作为药物。这些季铵盐是长久以来都已知作为表面活性剂，或者作为平滑肌抑制剂(参见Decamethonium，Procuran)的三甲基烷基铵，其采用肠胃道外途径给药。ISOMAA(药理毒理杂志(Acta Pharmacol；Toxicol)45(5)1979和生物化学和药理学(Biochem.Pharmacol)28(7)975/980)研究了烷基三甲基季铵对鼠红细胞膜的作用，指出在低浓度有保护该膜的作用，而在比较高的剂量则有溶血作用。这些长链三甲基季铵在相当高的浓度下似乎诱导细胞表面变性(ISOMAA药理毒理杂志44(1)1979 36/42)。改变原生质膜脂双层的作用机制在相当高的浓度下按照有效的表面活性剂机制起作用。
在各种细胞模型上特别研究了具有长直链的三甲基烷基铵系列的去极化活性(Kratskin L普通药理学(Gen.Pharmacol.)1980 11(1)119-26和Skylarov苏联科学院报告(Dokl.Akad.Nauk SSSR)1988303(3)760-3)。Danilov A F(Acta Physiol.Acta Sci.Hung.1974，45(3-4)271-80)指出的仅有的治疗活性是胆碱模拟或胆碱裂解类型的。注意到，对于所有这些表面活性剂，一般长度为十二个亚甲基的烃链的每个末端带有三甲基铵基团。因此，在不超过12个碳原子的链上氮原子带有体积不大的相同取代基。
本发明人令人惊奇地发现降低双季铵化合物氮原子周围的对称性时，更一般地增加它们的立体位阻，将大大增加对寄生虫中胆碱传递体的抑制作用。这种在氮原子周围的非对称性对最小的取代基是特别敏感的。这种令人惊奇的发现结合适当调整带有两个双铵极性头的烃链的长度，能够使其对疟原虫的活性提高到已知短链衍生物活性的1000倍，甚至100000倍。间隔两个季铵部分的脂族链的最佳长度影响这种抗疟原虫活性。在使用的活性浓度下，胆碱到磷脂酰胆碱的转化变异是血原虫寄生虫(特别是恶性疟原虫)特异的。其他的生物合成系统没有变异。
因此本发明涉及一些新的化学分子，这些分子在烃链两端带有两个季铵基团，并具有很强的抗疟疾和抗巴贝虫病的活性。关于抗疟疾和抗巴贝虫病的活性，应当理解是阻止在红细胞内寄生虫发育和/或红细胞侵入，并引起开始存在的寄生虫死亡的能力。非常值得注意的是，用对氯喹敏感的菌株和多抗药性菌株同时试验了本发明的化合物，它们具有同样的抗疟疾活性。
因此，本发明涉及一种药物组合物，该组合物含有在生理学上可接受的赋形剂，和作为活性组分的由下述通式(I)定义的化合物：
Figure C9719775300121
其中Z是Cl-，Br-或I-且      (I)
式中：
-R1代表有1-20个碳原子的烃基，和
-R2和R3，相同或不同，各自代表有1-20个碳原子的烃基，该烃基可能或者被甲基或乙基取代，或者被如氯、溴或碘的卤素基团取代，或者被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代，
其中R1不是乙基，R2和R3不同时是甲基，
或
-R1代表有1-5碳原子的羟烷基，这些羟基可能通过用甲基、乙基取代氢原子而被醚化，或者用-Si-(CH3)3型的甲硅烷基衍生物取代，以及
-R2和R3，彼此相同或不同，代表可能被如氯、溴或碘的卤素基团，或者被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基任选取代的饱和烃基，
或
-R1代表有1-6个碳原子的单不饱和或多不饱和的烃基，和
-R2和R3，相同或不同，代表含有1-20个烃链节的直链或支链烷基链，其可能被甲基、乙基取代，或被如氯、溴或碘的卤素取代，或者被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代，
或
-R1代表有1-20个碳原子的烃基，和
-R2和R3和氮一起构成饱和的含氮杂环，该杂环含有4或5个碳原子，其中一个碳原子可以用硅原子、氧原子或硫原子代替，该环还可以含有有1-3个碳原子的烷基取代基，该烷基本身可以是含羟基、含卤素或含甲硅烷基的，
R1′、R2′和R3′具有与式(I)中R1、R2和R3同样的定义，但没有有关甲基和乙基的限制，两个极性头可以相同或不同；
式中X代表可能带有含1-3个碳原子的烷基取代基的烃链，该烃链有12-26个碳原子。
优选地，上述化合物的两个极性头是相同的。
更优选地，本发明的药物组合物含有由通式(I)定义的活性组分，式中的取代基是根据下述组合选择的：
-R1代表选自如下的烷基：
甲基、甲基乙基、丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基，和
-R2和R3相同或不同，各自代表选自下述的烷基：乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基，其可能或者被甲基或乙基取代，或者被如氯、溴或碘的卤素取代，或者被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代，
或
-R1是有1-5个碳原子的羟烷基，特别是羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基，这些羟基可以通过用甲基、乙基或-Si-(CH3)3取代氢原子而被醚化，和
-R2和R3，彼此相同或不同，可以代表饱和烃基团丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，其可能被如氯、溴或碘的卤素取代，或者被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代，
或
-R1代表丙烯基、丙炔基、丁烯基、丁炔基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、戊炔基、己烯基、己二烯基、己炔基、异戊二烯基型的单不饱和或多不饱和含烃链，和
-R2和R3，相同或不同，代表含1-20个烃链节的直链或支链烷基链，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基，这些基团可能或者被甲基或乙基取代，而甲基和乙基本身可以被如氯、溴或碘的卤素或三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代，
或
-R1代表甲基、甲基乙基、丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基，
-R2和R3与氮一起构成饱和的含氮杂环，该杂环含有4或5个碳原子，其中一个碳原子可以用硅原子、氧原子或硫原子代替，该环还可以含有下述类型的取代基：甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、甲基乙基、羟丙基、三氟甲基、三氟乙基或三甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷氧基，
优选地，X在这里是优选为直链的饱和烃链，其含有14-26个碳原子，优选地有14-22个碳原子，例如有16个碳原子。
活性组分有利地选自下述化合物：
N，N′-二甲基-N，N′-二乙基-N，N′-二丙基-1，16-十六烷二铵，二溴化物，
N，N′-二甲基-N，N′-二乙基-N，N′-二丙基-1，20-二十烷二铵，二溴化物，
N，N′-二甲基-N，N，N′N′-四乙基-1，16-十六烷二铵，二溴化物，
N，N′-二甲基-N，N，N′N′-四乙基-1，18-十八烷二铵，二溴化物，
N，N′-二甲基-N，N，N′N′-四乙基-1，21-二十一烷二铵二溴化物，
1，1′-(1，14-十四烷二基)双(1-甲基吡咯烷)二溴化物，
1，1′-(1，16-十六烷二基)双(1-甲基吡咯烷)二溴化物，
1，1′-(1，16-十六烷二基)双(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷)二溴化物，
N，N′-二-(2-羟乙基)-N，N，N′N′-四丙基-1，20-二十烷二铵，二溴化物。
在含氮杂环的情况下，R1可以是甲基，以便提供下述类型的极性头：
Figure C9719775300151
N-甲基吡咯烷
构成本发明活性组分优选实例的，并含有两个这种极性头的化合物是-1，1′-(1，16-十六烷二基)双(1-甲基吡咯烷)二溴化物。
本发明还涉及用作治疗剂，优选地作为抗疟剂和/或抗巴贝虫病剂的化合物。
本发明还涉及通式(I)定义的化合物在制备抗疟疾或抗巴贝虫病的药物中的用途：
Figure C9719775300152
其中Z是Cl-，Br-或I-且    (I)
式中：
-R1代表有1-20个碳原子的烃基，和
-R2和R3，相同或不同，各自代表有1-20个碳原子的烃基，该烃基可能或者被甲基或乙基取代，或者被如氯、溴或碘的卤素基团取代，或者被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代，
或
-R1代表有1-5碳原子的羟烷基，这些羟基可以通过用甲基、乙基取代氢原子而被醚化，或者用-Si-(CH3)3型的甲硅烷基衍生物取代，以及
-R2和R3，彼此相同或不同，代表可能被如氯、溴或碘的卤素基团，或者被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代的饱和烃基，
或
-R1代表有1-6个碳原子的单不饱和或多不饱和的烃基，和
-R2和R3，相同或不同，代表含有1-20个烃链节的直链或支链烷基链，其可能被甲基、乙基，或被如氯、溴或碘的卤素，或者被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代，
或
-R1代表有1-20个碳原子的烃基，和
-R2和R3与氮一起构成饱和的含氮杂环，该杂环含有4或5个碳原子，其中一个碳原子可以用硅原子、氧原子或硫原子代替，该环还可以含有有1-3个碳原子的烷基取代基，该烷基本身可以是含羟基、含卤素或含甲硅烷基的，
R1′、R2′和R3′具有与式(I)中R1、R2和R3同样的定义，
式中X代表含有-CH2-基团或环状基团的饱和烃链，其可能含有一个有1-3个碳原子的烷基取代基，该烃链有12-26个碳原子。
根据本发明的该方面，使用相应于上述定义的活性组分的化合物是特别优选的。
本发明还涉及制备药物组合物的方法，其特征在于将如上述通式(I)定义的活性组分与生理学上可接受的赋形剂组合。
另外，这种活性组分可以与常规添加剂，如防腐剂、抗氧化剂或稀释剂组合。
本发明还涉及本发明的活性组分，如和药物组合物相关的通式(I)定义的活性组分。
本发明还涉及所述化合物的制备方法。式(I)的化合物可以根据已知的技术制备。在这些技术中，可以列举叔胺与α-ω二卤代烷作用，即与二氯代、或二溴代或二碘代烷作用。该反应优选地在氮气下无溶剂进行，只要这些反应物中至少一种可以用作溶剂介质。还可以在溶剂中进行这种反应，所述溶剂选自醇、酮、二甲基甲酰胺、乙腈、醚、聚二醇醚，或选自上述溶剂的多种溶剂的混合物，或上述溶剂与如甲苯或苯之类的芳族烃的混合物。如此分离季铵卤化物，例如如果使用二溴代烷，则分离二溴化物。
使用的反应物比例是化学计算量的比例，但是卤代衍生物的比例可以过量，尤其是在这种衍生物可以用作反应溶剂的情况下更是如此。
然而，可以采用通常的方法，采用离子交换树脂进行交换得到其他无机酸或有机酸的盐。该反应可以在室温下进行，但是升高反应温度有利于加速完成该反应。反应温度应是室温至所使用溶剂介质的沸点。
在要得到非对称衍生物的情况下，让等当量叔胺与ω-伯链醇进行反应，然后用氢卤酸，例如浓的氢溴酸卤化醇官能团，得到ω-卤代烷基季铵，它然后和所选择的第二种季胺进行反应。
最后的产物可以从反应介质直接结晶分离，该产物还可通过蒸发与溶剂分离，并在另一溶剂中重结晶，所述另一溶剂选自醇、酮、酯、醚、醚-醇、乙酸。这些组合物可以通过口服、肠胃外、直肠、经皮或经粘膜途径给药，这些组合物呈片剂、糖衣丸剂、胶囊、溶液、糖浆、乳液、悬浮液形式或能够调制活性组分稀释的药剂形式。这样的组合物可以对人或动物给药，其剂量是每千克为0.01-50毫克。
当用于抗巴贝虫病时，适当地配制这些药物组合物使适于兽医应用。
除了上述实施方案外，本发明还涉及其他的方案，这可以从以下的描述并参照实施本发明上述目的的实施例看到。不过应知道这些实施例是为毫无限制意义地说明本发明目的而给出的。对所有的衍生物都进行了元素分析，与计算值相比，所得结果的最大允许误差为0.3％。用毛细管测定了熔点，这些熔点没有校正，沸点也没有校正，用Pirani量具测定压力。红外光谱用Philipps PU 9714仪测定，液体使用NaCl片，固体使用KBr锭片。NMR谱是用Brucker WP 200仪，以TMS作为参比，在氘代氯仿或DMSOd6溶液中测定的。若无特别说明，这些产物都是以氢溴酸盐形式分离的。
实施例
1、某些活性分子的合成
实施例1：N，N′-二甲基-N，N′-二乙基-N，N′-二丙基-1，14-十四烷二铵，二溴化物
在200毫升乙醇中加入35.6克(0.1摩尔)1，14二溴代十四烷和11.1克N-乙基-N-甲基-1-丙胺。回流8小时直到完成该反应，接着在如丙醇/吡啶/乙酸/水的溶剂系统中，用硅胶板薄层板层析。然后蒸发该溶液，让残留物在异丙醇/乙酸乙酯混合物中重结晶。得到呈晶体状的标题衍生物，m.p.＝185/190℃。
由具有4个碳原子的低级二溴代链烷衍生物采用丙二酸合成法可以合成出无市售的α-ω二溴衍生物。作为实例，下面将描述由二溴代十烷合成1，14-二溴代十四烷(a、b、c和d)：
a)合成2，13-二乙氧基羰基-1，14-十四烷二酸乙酯
将1克原子的钠(23克)溶入500毫升无水乙醇中，然后加入1.1摩尔丙二酸二乙酯。在30-50℃，往得到的悬浮液中缓慢加入0.5摩尔1，10-二溴代十烷。保持回流几小时，然后，在蒸馏和用水洗涤后蒸馏该粗产物。得到在10-3毫巴下于160/170℃蒸馏的呈油状的纯标题衍生物，其产率为80％。
b)合成1，14-十四烷二酸
将上述a)得到的全部产物在170克碳酸钾和200毫升水的混合物中进行皂化。蒸馏生成的醇，然后用浓硫酸充分酸化反应介质。升温至沸腾直到脱羧基作用结束。当脱去所有的CO2时，冷却并用不混溶的溶剂提取，洗涤直到中性。在蒸发和重结晶后，得到标题衍生物，m.p.＝160℃。
c)合成1，14-十四烷二醇
前面b)试验的产物在过量乙醇和几毫升硫酸存在下升温到沸点进行酯化。可以在下述溶剂系统中用TLC跟踪该反应的进程：甲酸/甲酸乙酯/甲苯。在蒸去过量醇和在不混溶的溶剂存在下用水洗涤之后，得到1，14-十四烷二酸乙酯，呈稠油状，在1毫巴下沸点＝165℃。所有产物用LiAlH4在THF中的溶液还原，采用TLC跟踪该反应的进程。在用稀酸处理之后，产物用溶剂提取，再进行硅胶柱层析，用己烷/乙酸乙酯混合物洗脱。由二酸开始的总产率高于65％。
d)合成1，14二溴代十四烷：
在200毫升48％氢溴酸中加入23克(0.1摩尔)二醇，升温回流24小时。冷却后分离有机层，再将其溶解在氯仿中，用水洗涤。用己烷洗脱进行硅胶柱层析，得到标题衍生物，相对于醇的产率为45％；产物熔点是43℃。
在如前面实施例1所描述的那样操作，用相应的二溴代链烷代替1，14-二溴十四烷，得到下述衍生物：
实施例2：N，N′-二甲基-N，N′-二乙基-N，N′-二丙基-1，15-十五烷二铵，二溴化物，m.p.＝230℃。
实施例3：N，N′-二甲基-N，N′-二乙基-N，N′-二丙基-1，16-十六烷二铵，二溴化物，m.p.＝232℃。
实施例4：N，N′-二甲基-N，N′-二乙基-N，N′-二丙基-1，17-十七烷二铵，二溴化物，m.p.＝230℃。
实施例5：N，N′-二甲基-N，N′-二乙基-N，N′-二丙基-1，18-十八烷二铵，二溴化物，m.p.＝175℃。
实施例6：N，N′-二甲基-N，N′-二乙基-N，N′-二丙基-1，20-二十烷二铵，二溴化物，m.p.＝130℃。
实施例7：N，N′-二甲基-N，N′-二乙基-N，N′-二丙基-1，22-二十二烷二铵，二溴化物，m.p.＝130℃。
实施例8：N，N，N，N′N′N′-六丙基-1，14-十四烷二铵，二溴化物
将3.56(10毫摩尔)1，14-二溴代十四烷加入20毫升三丙胺中，升温到80/90℃过夜。在真空下蒸发过量的叔胺，用最少量的乙醇溶解，用乙醚沉淀。在异丙醇/异丙醚混合物中重结晶后，得到标题衍生物，m.p.＝170℃。
实施例9：N，N，N，N′N′N′-六丙基-1，16-十六烷二铵，二溴化物
如前面一样操作，使用1，16-二溴代十六烷，在甲醇/乙醚中重结晶，得到标题衍生物，呈吸湿状，m.p.＝185℃。
实施例10：N，N，N，N′N′N′-六丙基-1，20-二十烷二铵，二溴化物
将实施例1中描述的丙二酸合成方法用于1，16-二溴代十六烷，在柱层析后得到纯的1，20-二十烷二醇，m.p.＝93℃。根据实施例1-d-方案2的溴化作用得到1，20-二溴代二十烷，m.p.＝62℃。根据实施例1与三丙胺反应得到标题衍生物，呈晶体状，m.p.＝205℃。
实施例11：N，N，N，N′N′N′-六丙基-1，24-二十四烷二铵，二溴化物
这次将丙二酸合成方法用于上述的溴代衍生物，得到1，24-二溴代二十四烷，根据实施例1用三丙胺处理得到标题衍生物，m.p.＝105℃。
实施例12：N，N，N，N′N′N′-六丙基-1，16-十六烷二铵，二溴化物
由1，16-二溴代十六烷衍生物和三丙胺在上述条件下得到标题衍生物，呈结晶状，m.p.＝227℃。
实施例13：N，N′-二甲基-N，N，N′N′-四乙基-1，16-十六烷二铵，二溴化物
用N-甲基二乙胺取代三丙胺，得到标题衍生物，m.p.＝170℃。
实施例14：N，N′-二甲基-N，N，N′N′-四乙基-1，18-十八烷二铵，二溴化物
如上述那样操作，使用-1，18--二溴代十八烷，得到标题衍生物，m.p.＝206℃。
实施例15：N，N′-二甲基-N，N，N′N′-四乙基-1，21-二十一烷二铵，二溴化物
根据实施例1的三溴化磷作用由根据Lukes(Col.Czech.Chem.Comm.26，-1961-1719/1722)所得到的相应二醇，得到α-ω二溴代衍生物，如上所述，将它与N-甲基二乙胺反应得到标题衍生物，m.p.＝205℃。
实施例16：1，1′-(1，14-十四烷二基)双(1-甲基吡咯烷)二溴化物
将21.36克(0.06摩尔)1，14-二溴代十烷和11.07克(0.13摩尔)N-甲基吡咯烷加入200毫升乙醇中，升温回流6小时直到反应结束。在蒸发至干并在乙醇/乙醚混合物中重结晶后，得到标题衍生物，m.p.＝192℃。
实施例17：1，1′-(1，16-十六烷二基)双(1-甲基吡咯烷)二溴化物
在上述实施例的条件下，使用1，16-二溴代十烷和N-甲基吡咯烷得到标题衍生物，m.p.＝178℃。
实施例18：1，1′-(1，16-十六烷二基)双(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷)二溴化物
如果在上述实施例中，用2-羟甲基-1-甲基吡咯烷代替N-甲基吡咯烷，得到标题衍生物，m.p.＝95℃。
实施例19：1，1′-(1，22-二十二烷二基)双(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷)二溴化物
由1，22-二溴代二十二烷得到标题衍生物，m.p.＝102℃，而所述二溴代衍生物由相应的二醇制得，二醇本身是由氢溴酸与二十二碳-1，21-二烯反应合成的。
实施例20：1，1′-(1，16-十六烷二基)双(1-甲基-3-羟甲基哌啶烷)二溴化物
在实施例16的条件下，使用1，16-二溴代十六烷和1-甲基-3-哌啶甲醇，得到标题衍生物，m.p.＝107℃。
实施例21：1，1′-(1，16-十六烷二基)双(1-甲基吗啉)二溴化物
使用同样的溴代衍生物和N-甲基吗啉，得到标题衍生物，m.p.＝85℃。
实施例22：N，N′-双十二烷基-N，N，N′N′-四甲基-1，16-十六烷二铵，二溴化物
使用N-二甲基月桂基胺和上述二溴代衍生物，得到白色产物形式的标题衍生物，m.p.＝128℃。
实施例23：N，N′-双十二烷基-N，N，N′N′-四甲基-1，18-十八烷二铵，二溴化物
如上所述，使用C18二溴代衍生物，得到所要的衍生物，m.p.＝103℃。
实施例24：N，N′-二(2-丙炔基)-N，N，N′N′-四甲基-1，14-十四烷二铵，二溴化物
在上述条件下使用N-二甲基炔丙基胺，得到标题衍生物m.p.＝145℃，在DMSOd6中记录到的NMR谱具有下述特征位移：3.4ppm(m)，4H，-N- CH2-CH2-，4.1ppm；4.1ppm(t)，2H， CH＝C-；4.5ppm(d)4H，C- CH2-N-。
实施例25：N，N′-二(2-丙烯基)-N，N，N′N′-四甲基-1，14-十四烷二铵，二溴化物
如上所述，使用N-二甲基烯丙基胺，得到上述产物，m.p.＝50/60℃。NMR谱特征化学位移是-4.0ppm(d)，4H，-CH- CH2-N-，5.6ppm(m)；4H， CH2＝CH-；6.0ppm(m)2H，CH2＝ CH-CH2。
实施例26：N，N′-二(3-丁炔基)-N，N，N′N′-四甲基-1，14-十四烷二铵，二溴化物
按上述相同方法使用相应的炔基胺，得到标题衍生物，m.p.＝170℃，它的NMR谱具有下述化学位移：2.75ppm，(td)，4H，CH ＝C- CH2-CH2-N，3.1ppm(t)2H； CH＝C-CH2；3.25ppm(m)4H，CH ＝C-CH2- CH2-N-。
实施例27：N，N′-二(2-羟乙基)-N，N，N′N′-四丙基-1，14-十四烷二铵，二溴化物
由N-二丙基乙醇胺和C14溴代衍生物得到标题衍生物，m.p.＝188/190℃。
实施例28：N，N′-二(2-乙氧基乙基)-N，N，N′N′-四丙基-1，14-十四烷二铵，二溴化物
如上述一样操作，由N-二丙基-2-乙氧基乙胺得到标题衍生物，m.p.＝145/150℃。
实施例29：N，N′-二(2-羟乙基)-N，N，N′N′-四丙基-1，16-十六烷二铵二溴化物
按照实施例27操作，使用1，16二溴代十六烷代替1，14-二溴代十四烷，得到所要的衍生物，m.p.＝120℃。
实施例30：N，N′-二-(2-羟乙基)-N，N，N′N′-四丙基-1，20-二十烷二铵二溴化物
按照上述实施例，通过C20二溴代衍生物的作用，得到标题衍生物，m.p.＝85/90℃。
II、抗疟疾活性
对感染恶性疟原虫的人试验了按照上述实施例制备的衍生物的抗疟疾活性。让待试验的产品和已感染人的红细胞接触24小时。然后添加核酸放射性前体次黄嘌呤(3H)。只有在被生长中的寄生虫感染的细胞中才能摄入这种前体，即在没有受到药物作用的细胞中。
因此，是否有摄入该前体的能力可反映出疟疾细胞的存活性。试验时间是60-70小时(DESJARDINS R.E.，CANFIELD C.J.，HANTENSJ.D.和CHULAY J.D.试验，Antimicrob.Agents Chemother.1979，16，p 710-718)。这些结果以IC50形式(或ED50)，即在实验介质中能够体外50％抑制寄生虫生长的产品浓度，汇集于下表I中。
用放射性标记前体，(3H)次黄嘌呤、(3H)异亮氨酸、(3H)胆碱，通过研究对不同生物分子(核酸、蛋白质和磷脂)生物合成的特异干扰作用，检验了本发明各种衍生物的作用机制。通过与磷脂酰乙醇胺中掺入(3H)乙醇胺效果的比较，可测定甚至在磷脂代谢中的特异性(Ancelin M.L.Vialettes F.和Vial H.J.1991，Anal.Biochem.199，203-209)。
在用人的恶性疟原虫寄生虫感染的猴体内G25的抗疟疾活性
除黑猩猩外，用恶性疟原虫只成功地感染了两种南美猴，Aotus和Saimiri Scirus。用人的寄生虫感染Aotus猴实际上为评价疟疾治疗或接种的方法提供了最好的、近乎唯一的模型(Collins W.E.Gallaud C.G.Sullivan J.S.，和Morris C.L.，《检查Aotus Nancymai猴中血液期的不同恶性疟原虫株的选择》)，An.J.Trop.Med.Hyg.，1994，51(2)224-232)。
因此，用恶性疟原虫的分离株FVO(falciparum Vietnam Oaknoll)感染的Aotus Lemurinus猴评价抗疟疾活性。这种分离株对氯喹是有抗药性的，对于来自Valle大学(哥伦比亚，卡里)的“Fundacion Centrode Primates”的Aotus猴来说总是致死的。
如图6所表明的，在第0天用恶性疟原虫(FVO分离株)感染Aotus猴。当寄生物血症达到5.6％时，用G25(溶于9％NaCl中)以每次0.2毫克/千克共16次给药(8天内每天用2次)开始处理。从第二次给药开始寄生物血症下降。作为对比，再现了用周效磺胺和乙氨嘧啶的混合物(FANSIDAR)处理的猴的寄生物血症。
总计感染了15只猴，然后这些猴用G25肌肉内处理，其剂量是0.010-0.2毫克/千克。以0.030毫克/千克如此低的剂量处理观察到完全痊愈(用PCR检测)且没有复发(在6个月期间观察并用对新感染的易感性检查)。在0.01毫克/千克，G25是有效的(寄生物血症清除)，但是不能达到完全痊愈(观察到复发)。
考虑到这种猴的最大耐受剂量(约1.5毫克/千克)，由此可见对这种猴的治疗指数(LD50/ED50)高于50。
III、抗疟疾活性和毒性
为了评价不同产品的治疗指数，测定了这些产品在体内试验中的活性，并与动物急性毒性进行比较。这种活性是根据PETERS W描述的试验(疟疾的化学治疗和抗药性，1970)测定的。预先对vinckei疟原虫、petteri疟原虫或chabaudi疟原虫感染的小鼠连续四天期间施用一种化合物，所述化合物溶入0.9％NaCl溶液中。这样，通过腹膜内或通过皮下给静脉内用vinckei疟原虫或chabaudi疟原虫(106感染细胞)感染的雄性Swiss鼠使用这些制剂。每天两次给予这种化合物，连续使用4天，在感染后2小时进行第一次注射，第二次是在10小时后。在处理结束后下一天用涂片测定寄生物血症。根据同样的方法测定在体内的毒性，这些动物在上述给药的条件下在4天期间接受每天2次注射(半慢性毒性)。这些结果以LD 50的形式表示，即引起50％动物死亡的剂量。
这些试验结果以治疗指数的形式，即在上述相同的条件下测定的活性与毒性之比，汇集于下表I。
IV、作用的特异性
1-与核酸代谢相比，本发明的分子在磷脂代谢方面具有特异的作用，且作用于磷脂代谢内。用恶性疟原虫感染人的红细胞进行了体外活性试验。添加如胆碱、乙醇胺或次黄嘌呤之类的已使用的放射性前体，能够测定该产品对这些不同代谢的影响。所有试验化合物对磷脂酰胆碱的生物合成都具有特异性作用，这种对代谢的作用与严格意义上的抗疟疾作用之间有窄相关性。
2-相反，已证明本发明这些分子对其他细胞系统完全没有作用。测定了它们对类成淋巴细胞系SAR存活的作用：在导致50％细胞系存活抑制作用的浓度LV50与对恶性疟原虫的IC50之间没有任何相关性。根据Tamaru(Brain Res.473，205-226)，将该IC50与抑制胆碱进入中枢神经系统的突触体所必需的IC50进行了比较。在剂量高出100-1000倍时才显示出对神经系统的作用。
V、体外抗巴贝虫病的活性
使用基于由寄生虫摄入(3H)次黄嘌呤的筛选抗疟疾活性的方法，试验这些化合物对牛巴贝虫、狗巴贝虫的抗代谢活性。发现在标准测定中(3H)次黄嘌呤摄入比率与用显微镜研究测定得到的寄生细胞百分数之间有窄相关性。定量测定了这种代谢活性，并且在下述表中评价这种代谢活性，在该试验中以低于或等于0.01μM的浓度显示出对摄入(3H)次黄嘌呤的50％抑制作用(ID50)的这些分子加标注+++。以0.01-0.1μM浓度显示同样活性时加标注++，最后，浓度低于或等于1μM时加标注+。
表I
  化合物   IC50(微摩尔)   治疗指数   活性/10毫摩尔巴贝虫
  实施例1   0.01   50   ++
  实施例2   0.01   42   +
  实施例3   0.003   15   ++
  实施例4   0.002   17   ++
  实施例5   0.001   12   +++
  实施例6   0.003   15   ++
  实施例7   0.01   35   ++
  实施例8   0.1   20   +
  实施例9   0.007   36   +++
  实施例10   0.7   14   +
  实施例11   1.6   28   +
  实施例12   0.001   11   ++
  实施例13   0.0005   6   +++
  实施例14   0.00004   14   +++
  实施例15   0.000003   12   +++
  实施例16   0.0009   8   +++
  实施例17   0.0006   7   +++
  实施例18   0.001   22   +++
  实施例19   0.07   40   +
  实施例20   0.0003   17   +++
  实施例21   0.001   25   +++
  实施例22   1   20   ++
  实施例23   0.1   35   +
  实施例24   0.007   12   ++
  实施例25   0.005   15   +++
  实施例26   0.04   45   ++
  实施例27   0.01   15   ++
  实施例28   0.01   40   +++
  实施例29   0.005   12   ++
  实施例30   0.0003   55   +++
附图说明：
图1：磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰胆碱(PE)的不同生物合成途径流程图。
图2：抗疟疾活性(IC50)和对磷脂代谢的作用(PL50)之间的相关性(r＝0.86，这相应于出险率大大低于0.01％)。LV50表示细胞存活的50％抑制。
图3：双季铵合成方法(取决于“n”)。
图4：参和丙二酸合成的反应。
图5：含炔基团和烯基团的双铵衍生物的合成。
图6：用恶性疟原虫感染的猴中(寄生物血症为6％)G25的抗疟疾作用。

Claims (13)

1、一种药物组合物，该组合物含有在生理学上可接受的赋形剂，和作为活性组分的由下述通式(I)定义的化合物：
Figure C971977530002C1
其中Z是Cl，Br或I且
式中：
-R1代表有1-20个碳原子的烃基，和
-R2和R3，相同或不同，各自代表有1-20个碳原子的烃基，或者该烃基进一步被甲基或乙基取代，或者被选自氯、溴或碘的卤素基团取代，或者被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代，
并且R1不是乙基，R2和R3不同时是甲基，
或
-R1代表选自羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基或羟戊基的有1-5个碳原子的羟烷基，或者这些羟基进一步通过用甲基、乙基或-Si-(CH3)3取代氢原子而被醚化，以及
-R2和R3，彼此相同或不同，代表丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，或者其进一步被选自氯、溴或碘的卤素基团，或者被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代，
或
-R1代表选自丙烯基、丙炔基、丁烯基、丁炔基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、戊炔基、己烯基、己二烯基、己炔基和异戊二烯基的单不饱和或多不饱和的烃基，和
-R2和R3，相同或不同，代表有1-20个碳原子的直链烷基，或者代表被选自氯、溴或碘的卤素取代的有1-20个碳原子的直链烷基，或者代表具有甲基或乙基取代基或三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代基的有1-20个碳原子的直链或支链烷基链，
或
-R1代表有1-20个碳原子的烃基，和
-R2和R3与氮一起构成饱和的含氮杂环，该杂环有4或5个碳原子，或者其中一个碳原子用硅原子、氧原子或硫原子代替，或者该环还被有1-3个碳原子的烷基取代，或者该烷基本身进一步被羟基、卤素或甲硅烷基取代，
R′1、R′2和R′3具有与式(I)中R1、R2和R3同样的定义，但没有有关甲基和乙基的限制，两个极性头相同或不同；
式中X代表烃链，或者其进一步含有一个有1-3个碳原子的烷基取代基，该烃链有12-26个碳原子，但下列化合物除外：
Figure C971977530003C1
Figure C971977530003C2
Figure C971977530003C3
2、根据权利要求1所述的药物组合物，其中：
-R1代表选自如下的烷基：
甲基、异丙基、丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基，和
-R2和R3相同或不同，各自代表选自下述的烷基：乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基，或者其进一步被甲基或乙基取代，或者被选自氯、溴或碘的卤素取代，或者被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代。
3、根据权利要求1所述的药物组合物，其中
-R1是有1-5个碳原子的选自羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基的羟烷基，或者这些羟基进一步通过用甲基、乙基取代氢原子而被醚化，或者这些羟基在氢原子上被-Si-(CH3)3取代，和
-R2和R3，彼此相同或不同，代表饱和烃基，其选自丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，或者其进一步被选自氯、溴或碘的卤素取代，或者被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代。
4、根据权利要求1所述的药物组合物，其中
-R1代表选自丙烯基、丙炔基、丁烯基、丁炔基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、戊炔基、己烯基、己二烯基、己炔基、异戊二烯基的单不饱和或多不饱和的烃链，和
-R2和R3，相同或不同，代表有1-20个碳原子的直链烷基，其选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基，或者这些基团进一步被选自氯、溴或碘的卤素取代，或者这些基团被甲基或乙基或被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代。
5、一种药物组合物，该组合物含有在生理学上可接受的赋形剂，和作为活性组分的由下述通式(I)定义的化合物：
Figure C971977530005C1
其中Z是Cl、Br或I，且
式中：
-R1代表甲基、异丙基、丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基，和
-R2和R3和氮一起构成饱和的含氮杂环，该杂环具有4或5个碳原子，或者该杂环中一个碳原子用硅原子、氧原子或硫原子代替，或者该环还被甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、异丙基、羟丙基、或三氟甲基、三氟乙基或三甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷氧基取代，
R′1、R′2和R′3具有与式(I)中R1、R2和R3同样的定义，但没有有关甲基和乙基的限制，两个极性头相同或不同；
式中X代表烃链，或者其进一步含有一个有1-3个碳原子的烷基取代基，该烃链有12-26个碳原子，但下列化合物除外：
Figure C971977530005C2
6、根据权利要求1-5中任一权利要求所述的药物组合物，其中X代表直链的饱和烃链，其有14-26个碳原子。
7、根据权利要求6的药物组合物，其中X代表有14-22个碳原子的直链饱和烃链。
8、根据权利要求7的药物组合物，其中X代表有16个碳原子的直链饱和烃链。
9、根据权利要求1的药物组合物，其中两个极性末端基团是相同的。
10、根据权利要求1的药物组合物，其中活性组分选自下述化合物：
N，N′-二甲基-N，N′-二乙基-N，N′-二丙基-1，16-十六烷二铵，二溴化物，
N，N′-二甲基-N，N′-二乙基-N，N′-二丙基-1，20-二十烷二铵，二溴化物，
N，N′-二甲基-N，N，N′N′-四乙基-1，16-十六烷二铵二溴化物，
N，N′-二甲基-N，N，N′N′-四乙基-1，18-十八烷二铵二溴化物，
N，N′-二甲基-N，N，N′N′-四乙基-1，21-二十一烷二铵二溴化物
1，1′-(1，14-十四烷二基)双(1-甲基吡咯烷)二溴化物，
1，1′-(1，16-十六烷二基)双(1-甲基吡咯烷)二溴化物，
1，1′-(1，16-十六烷二基)双(2-羟甲基-1-甲基吡咯烷)二溴化物，和
N，N′-二-(2-羟乙基)-N，N，N′N′-四丙基-1，20-二十烷二铵二溴化物。
11、作为治疗剂使用的化合物，其特征在于它具有如下通式：
Figure C971977530006C1
其中Z是Cl，Br或I且
式中：
-R1代表有1-20个碳原子的烃基，和
-R2和R3，相同或不同，各自代表有1-20个碳原子的烃基，或者该烃基进一步被甲基或乙基取代，或者被选自氯、溴或碘的卤素基团取代，或者被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代，
其中R1不是乙基，R2和R3不同时是甲基，
或
-R1代表选自羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基或羟戊基的有1-5个碳原子的羟烷基，或者这些羟基进一步通过用甲基、乙基或-Si-(CH3)3取代氢原子而被醚化，以及
-R2和R3，彼此相同或不同，代表丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，或者其进一步被选自氯、溴或碘的卤素基团，或者被三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代，
或
-R1代表选自丙烯基、丙炔基、丁烯基、丁炔基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、戊炔基、己烯基、己二烯基、己炔基和异戊二烯基的单不饱和或多不饱和的烃基，和
-R2和R3，相同或不同，代表有1-20个碳原子的直链烷基，或者代表被选自氯、溴或碘的卤素取代的有1-20个碳原子的直链烷基，或者代表具有甲基或乙基取代基或三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基取代基的有1-20个碳原子的直链或支链烷基链，
或
-R1代表有1-20个碳原子的烃基，和
-R2和R3与氮一起构成饱和的含氮杂环，该杂环有4或5个碳原子，或者其中一个碳原子用硅原子、氧原子或硫原子代替，或者该环还被有1-3个碳原子的烷基取代，或者该烷基本身进一步被羟基、卤素或甲硅烷基取代，
R′1、R′2和R′3具有与式(I)中R1、R2和R3同样的定义，但没有有关甲基和乙基的限制，两个极性头相同或不同；
式中X代表烃链，或者其进一步含有一个有1-3个碳原子的烷基取代基，该烃链有12-26个碳原子，但下列化合物除外：
Figure C971977530008C1
Figure C971977530008C3
12、权利要求11的化合物在获得用于治疗疟疾或巴贝虫病的药物中的用途。
13、根据权利要求11的化合物，其具有下式：
Figure C971977530008C4
其中Z为Br。
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