KR20000029690A - 항말라리아제와항바베시아제및이를함유하는약제조성물 - Google Patents

항말라리아제와항바베시아제및이를함유하는약제조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항말라리아 및 항바베시아 활성을 가진 약제 조성물, 상기 조성물의 활성 성분 및 이를 항말라리아성 약물을 제조하는 데 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

항말라리아제와 항바베시아제 및 이를 함유하는 약제 조성물{ANTIMALARIAL AND ANTI-BABESIOSIS AGENTS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME}
말라리아증은 열대 지방에서 가장 많이 발생하는 기생충 질환이다. 이러한 질환이 주변 환경에 존재함으로써, 이는 막대한 지역의 발전을 저해하는 장애가 된다. 모든 거주민은 출생시부터 사망시까지 매년 여러 차례 (콩고에 비해 최대 1000배) 감염되며, 일생중 처음 5세까지의 기간 동안 획득하는 예방법에 의해서만 생존할 수 있을 뿐이다. 말라리아증이 추정이 곤란한 사망율을 초래하는 기간이 바로 이 기간이며, 특히 6개월에서 2세까지이다.
현재, 특히 자원의 혜택을 받지 못하는 20억에 가까운 사람이 풍토병이 있는 지역에서 생활하며, 말라리아증의 위험에 노출되어 있다. 따라서, 어떠한 방책이 없이는 질환 또는 사망에 이르게 된다. 이러한 집단, 특히 유성의 제3 집단을 위험으로부터 보호하는 방법은 공중 보건을 위해 도전할 만한 일이다. 수백만명의 환자가 매년 보고되고 있다. 플라스모듐 팔시파럼(Plasmodium Falciparum)은 말라리아증 환자의 대부분의 원인이 되며(사망자의 80%), 가장 심각하고 대개는 사망에 이르는 질환을 유발한다. 개발 국가는 국제 운송 수단의 진보에 비례하여 증가하는 유입 환자의 수에 따라 피해를 면하지 못한다.
기존의 약제에 대한 플라스모듐 팔시파럼의 내성은, 질병에 대항함에 있어서 보다 심각한 위험으로 남아 있다. 이것은 태국과 콜롬비아에서 60년대 초기에 나타나서 지속되다가 1978년에 아프리카에 도달하였다. 또한 주민의 이동은 내성 플라스모듐 팔시파럼의 출현과 존속에 일익을 담당하여 오늘날 클로로퀴노 내성 플라스모듐 팔시파럼이 세계적으로 만연하고 있다. 제2의 방책인 설파미드/피리메타민을 함께 사용하는 경우에 대해서도 내성이 나타나서, 동남아시아와 남아프리카의 클로로퀴노 내성 지역에서 이미 만연하고 있다. 항말라리아제 전체에 대해 다중 화학 물질 내성이 있는 것들도 실제 출현할 가능성이 우려되고 있다.
유동하는 말라리아에 대항하기 위한 여러 가지 방법 중에서, 항유충 요법과 발병 환자의 감소에 대해 분석하고자 하는 거주 원천의 감소 방법을 들 수 있다. 이러한 방법은 말라리아에 대해 결정적인 효능을 갖지 못한다. 살충제로 가택 내부를 처리하는 방법은 많은 단점(내성, 처리에 대한 주민의 기피, 높은 재발율, 대초원 지역에서의 무효성)을 나타내는 한편, 실효가 있는 피레트리노이드로 함침시킨 모기장을 사용하는 방법은 그 사용상의 한계를 나타낸다.
여러 종류의 기생충과 모든 유형의 말라리아에 대해 포괄적인 활성을 갖는 다가 백신의 개발은 끊임없이 지연되고 있으며, 그러한 백신을 얻을 수 있는 날은 먼 것으로 보인다(월쉬 J. Science 1987, 235, 1319, Butcher, Parasitologie, 1989, 98, 315). 오랜 기간 동안, 피해 지역내의 주민에게 필수적인 방법인 화학 요법이 존속되고 있다.
인스티튜트 아메리칸 월터 리드(워싱턴 D.C.)에서 1963년부터 중요한 연구에 착수하였으며, 250,000종 이상의 분자를 시험하여 1985년에 메플로퀸(Lariam(등록 상표))을 시판할 수 있게 되었다. 한편, 신규한 항말라리아제에 대한 내성이 실험적으로 발생하였다. 특히 토양에 대해 내성을 갖는 사례가 보고된 바 있으며, 이는 메플로퀸과 다른 아미노알코올, 예를 들면 퀴닌 사이에서 유발되는 내성보다 더욱 심각하거나, 또는 실험상의 신규 약물, 예컨대 1989년에 시판된 할로판트린 (Halfan(등록 상표))에 의해 유발되는 내성보다 더욱 심각한 것으로 입증되었다(K. 리에크만, Ann. Rev. Med., 1983, 34, 321-335; D. 워러스트, Drugs, 1987 33, 50-65, Struchler, Parasitol. Today, 1989, 5, 39-40).
플라스모듐에 필적하는 주혈충 부류로서는, 특히 동물에서 만연하는 바베시아(Babesia)를 들 수 있다. 바베시아는 플라스모듐과 매우 흡사하지만, 소나 개와 같은 동물을 심하게 감염시킨다. 이러한 질환을 일으키는 기생충은 주로 바베시아 보비스(Babesia Bovis), 바베시아 카니(Babesia cani), 바베시아 깁소니(Babesia gibsoni), 바베시아 비게미나(Babesia bigemina), 바베시아 에쿠이(Babesia equi)이며, 이는 특히 말에 서식한다.
본원 발명자들은 높은 항원생동물 활성, 특히 항말라리아 및 항바베시아 활성을 갖는 신규한 부류의 분자를 발견하고자 예의 연구를 거듭하였다. 높은 항말라리아 활성은, 근원적인 메카니즘에 의해 발휘되므로, 이러한 부류의 화합물로 치료하는 동안에 우려되는 내약성을 방지할 수 있다. 이와 같은 분자에 대한 개념은 말라리아 감염된 적혈구에 풍부하고 특이적인 인지질의 대사 반응이 존재한다는 사실로부터 유도된 것이다. 실제로, 적혈구내에서 기생충이 무성 증식하는 것(질병의 임상학적 증상과 관련된 단계)은 상당한 양의 인지질을 새로이 합성하는 결과를 수반한다(플라스모듐 막의 생합성에 필요한 인지질). 말라리아에 감염된 후에 적혈구내 인지질의 비율 증가는 기생충 성숙기동안 500%에 이른다.
결과적으로, 인지질 생합성의 대사 반응은 플라스모듐에 의해 감염된 후에 적혈구에서 과다하게 일어난다. 인지질(PL)의 생합성 능력이 완전히 박탈된 포유 동물 숙주 적혈구에서는 이러한 대사 반응이 존재하지 않는다.
포스파티딜에탄올아민(PE)과 포스파티딜콜린(PC)의 생합성의 다른 측면을 도 1에 도시하였다. 본 발명은 태내 세포를 방해하는 용량보다 더 낮은 용량으로 대사 반응을 방해하는 물질에 의해 기생충의 발생을 차단할 수 있다는 관찰 결과를 이용한 것이다. 다른 치료학적 활성이 알려져 있거나 알려져 있지 않은 시판되는 특정의 4급 암모늄은 플라스모듐 팔시파럼의 발생을 억제하지만, 그 억제 용량은 특히 콜린 생성 시스템에 미치는 부수적인 효과때문에 약제로서 이용할 수 없을 정도이다. 이러한 4급 암모늄 염은 종래 계면 활성제로서 또는 평활근에 대한 강압제로서 알려진 트리메틸알킬암모늄 화합물이며, 이러한 효과는 비경구 투여에 의해 얻어지는 것이다(데카메토늄, Procuran(등록 상표)). ISOMAA(Acta Pharmacol, Toxicol 45 (5) 1979 및 Biochem. Pharmacol 28 (27) 975/980)는 4급 알킬트리메틸 암모늄 화합물이 래트의 적혈구 막에 미치는 작용을 연구하였으며, 그 결과 저농도에서는 막을 보호하는 효과를 갖고 고농도에서는 용혈 작용을 하는 것으로 나타났다. 이러한 장쇄 4급 트리메틸암모늄 화합물은 비교적 높은 농도에서는 세포 표면을 개질하는 것으로 생각된다(ISOMAA Acta Pharmacol. Toxicol. 44(1) 1979 36/42). 혈장 막의 지질 이중층을 개질하는 데 있어서의 작용 메카니즘은 비교적 높은 농도에서는 오히려 유효한 계면 활성 메카니즘을 따라 작용한다.
일련의 직쇄 고급 비스트리메틸알킬암모늄 화합물을 특히 다양한 세포 모델에서 감극 활성에 대해 조사하였다(크라트스킨 L. Gen. Pharmacol. 1980 11 (1) 119-26 및 스카이라로브 Dokl. Akad. Nauk SSSR 1988 303(3) 760-3). 관찰된 유일한 치료학적 활성은 콜린 유사 작용 또는 콜린 차단 작용 유형의 활성이다(다닐로프 A.F. Acta Physiol. Acta Sci. Hung. 1974 45(3-4) 271-80). 모든 계면 활성제에 대하여 각 단부에 통상 사슬내 메틸렌 수가 12개인 탄화수소 사슬을 갖는 트리메틸암모늄으로 이루어진 군을 관찰하였다. 따라서, 질소 원자는 탄소 원자 수 12개를 초과하지 않는 사슬상에 입체 장애를 형성하지 않는 동일한 치환체들을 함유된다.
본원 발명자들은 4급 비스암모늄 화합물의 질소 원자 주위의 대칭을 억제하고, 일반적으로 그 화합물의 입체 장애를 증가시킴으로써, 기생충의 서식지에 콜린이 전달되는 것을 강력하게 억제하는 방법을 찾아 내고자 예의 연구를 거듭하였다. 이러한 질소 원자 주위의 비대칭성은 특히 치환체가 작은 경우에 얻기 쉽다. 이와 같은 의외의 발견과 비스암모늄 화합물의 2개의 극성 헤드(head)를 보유하는 탄화수소 사슬의 길이를 조정하는 방법을 함께 이용하면, 플라스모듐에 미치는 활성을 단쇄인 경우에 얻을 수 있는 것으로 알려진 활성의 1000배 내지 100,000배로 증가시킬 수 있다. 2개의 4급 암모늄 성분을 분리시키는 최적의 지방족 사슬 길이는 항플라스모듐 활성에 영향을 미친다. 콜린을 포스파티딜콜린으로 전환시키는 방법은 사용된 활성 농도하에서 원생 동물, 특히 플라스모듐 팔시파럼에 대하여 특이성을 나타낸다. 이러한 방법은 다른 생합성 시스템을 변화시키지 않는다.
본 발명은 항말라리아증 및 항바베시아증 활성을 갖는 약제 조성물과 그 조성물의 활성 성분 및 이를 항말라리아 약제를 제조하는 데 사용하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 포스파티딜에탄올아민(PE)과 포스파티딜콜린(PC)의 생합성의 다양한 경로를 도시한 도면이다.
도 2는 항말라리아 활성(IC50)과 인지질 대사 반응에 미치는 작용(PL50) 사이의 상호 관계를 도시한 도면이다(r=0.86, 피해율 50% 이하인 것에 상응함). LV50은 세포 생존 가능성의 50% 억제를 나타낸다.
도 3은 4급 비스암모늄의 합성 경로를 나타낸 것이다(n값에 따른 합성 경로).
도 4는 말론산 합성에 이용 가능한 반응을 나타낸 것이다.
도 5는 아세틸렌 및 에틸렌기를 포함하는 다양한 비스암모늄의 합성법을 나타낸 것이다.
도 6은 P. 팔시파럼에 의해 기생율 6%로 감염된 원숭이에 대한 G25의 항말라리아 효능을 도시한 것이다.
본 발명은 단부에 탄화수소 사슬을 갖는 2개의 4급 암모늄기를 함유하며, 항말라리아 및 항바베시아 활성이 높은 화학 분자에 관한 것이다. 항말라리아 및 항바베시아 활성에 의해서, 적혈구 내부에서의 기생충의 발생 또는 적혈구 침해를 방지할 수 있는 가능성이 제공되며, 초기에 존재하는 기생충을 사멸시킬 수 있다. 동시에 본 발명의 화합물은 민감성이 있는 클로로퀸 부류 및 다중 약물 내성이 있는 부류와 비교 시험한 결과, 동등한 항말라리아 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 활성 성분으로서 하기 화학식 I로 표시되는 화합물과, 생리학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
상기 식 중,
- R1은 탄소 원자 수가 1개 내지 20개인 탄화수소 기를 나타내고,
- R2와 R3은 동일하거나 상이하며, 각각 메틸기, 에틸기, 할로겐기(예: 클로로, 브로모, 요오도), 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 또는 트리플루오로프로필기에 의해서 임의로 치환된, 탄소 원자 수가 1개 내지 20개인 탄화수소 기를 나타내는데, R1이 에틸기 이외의 것일 경우, R2와 R3가 동시에 메틸은 아니거나, 또는
- R1은 탄소 원자 수가 1개 내지 5개인 히드록시알킬기로서, 여기서 히드록시기는 메틸기 또는 에틸기에 의한 수소 원자의 치환에 의해 임의로 에테르화되거나 -Si-(CH3)3유형의 실릴 유도체에 의해 치환될 수 있으며,
- R2와 R3는 서로 동일하거나 상이한데, 할로겐기(예: 클로로, 브로모, 요오도) 또는 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 또는 트리플루오로프로필기에 의해 임의로 치환된 포화 탄화수소 기를 나타내거나, 또는
- R1은 탄소 원자 수가 1개 내지 6개인 모노불포화 또는 폴리불포화 탄화수소 기를 나타내고,
- R2와 R3는 서로 동일하거나 상이한데, 할로겐기(예: 클로로, 브로모, 요오도) 또는 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 또는 트리플루오로프로필에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 수가 1개 내지 20개인 포화 탄화수소 기를 나타내거나, 또는
- R1은 탄소 원자 수가 1개 내지 20개인 탄화수소 기를 나타내고,
- R2와 R3은 질소 원자와 함께 탄소 원자 수가 4개 또는 5개인 포화 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 탄소 원자는 규소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에 의해 치환될 수 있고, 이 헤테로사이클은 탄소 원자 수가 1개 내지 3개이고 그 자체가 히드록시화, 할로겐화 또는 실릴화될 수 있는 알킬 치환체를 더 포함할 수 있으며,
상기 화학식 I 중에서 R1', R2' 및 R3'는 전술한 메틸과 에틸에 관한 제한 요건없이 R1, R2 및 R3과 동일한 의미를 갖고, 이들 2개의 극성 헤드는 동일하거나 상이할 수 있으며,
X는 임의로 탄소 원자 수가 1개 내지 3개인 알킬 치환체를 포함하는 탄화수소 사슬을 나타내고, 이 탄화수소 사슬의 탄소 원자 수는 12개 내지 26개이다.
상기 화학식 중, 화합물의 2개의 극성 헤드는 동일한 것이 바람직하다.
더욱 구체적으로, 본 발명에 의한 약제 조성물은 치환체들이 다음과 같은 조합에 따라 선택되는 것인 상기 화학식 I의 화합물을 활성 성분으로서 포함한다:
- R1은 메틸, 메틸에틸, 프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 아이코실로 이루어진 군 중에서 선택된 알킬기를 나타내고,
- R2와 R3은 동일하거나 상이하며, 각각 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 아이코실로 이루어진 군 중에서 선택된 알킬기를 나타내는데, 이들은 경우에 따라 메틸기 또는 에틸기, 할로겐기(예: 클로로, 브로모 또는 요오도), 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 또는 트리플루오로프로필기에 의해 치환되거나, 또는
- R1은 탄소 원자 수가 1개 내지 5개인 히드록시알킬기, 구체적으로 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 히드록시펜틸을 나타내고, 여기서 히드록시기는 임의로 메틸, 에틸 또는 -Si-(CH3)3기에 의해 수소 원자가 치환됨으로써 에테르화될 수 있으며,
- R2와 R3은 서로 동일하거나 상이하고, 포화 탄화수소기인 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실을 나타내며, 이들은 임의로 할로겐(예: 클로로, 브로모, 요오도) 또는 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 또는 트리플루오로프로필기에 의해 치환되거나, 또는
- R1은 프로페닐, 프로피닐, 부테닐, 부티닐, 부타디에닐, 펜테닐, 펜타디에닐, 펜티닐, 헥세닐, 헥사디에닐, 헥시닐, 이소프레닐 유형의 모노불포화 또는 폴리불포화 탄화수소 사슬을 나타내고,
- R2와 R3은 동일하거나 상이하며, 탄화수소 사슬의 탄소 원자 수가 1개 내지 20개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 사슬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 아이코실을 나타내고, 이들은 그 자체가 할로겐(예: 클로로, 브로모, 요오도) 또는 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 또는 트리플루오로프로필기에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 또는
- R1은 메틸, 메틸에틸, 프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 아이코실로 이루어진 군 중에서 선택된 알킬기를 나타내고,
- R2와 R3은 질소 원자와 함께 탄소 원자 수가 4개 또는 5개인 질소 함유 포화 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 탄소 원자는 규소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에 치환될 수 있고, 이 헤테로사이클은 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메틸에틸, 히드록시프로필, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기, 트리메틸실릴기 또는 트리메틸실록시기 유형의 치환체를 더 포함할 수 있다.
X는 포화 탄화수소 사슬인 것이 바람직하고, 직쇄인 것이 바람직하며, 탄소 원자 수는 14개 내지 26개, 바람직하게는 14개 내지 22개, 예를 들면 16개이다.
상기 활성 성분은 하기 화합물들 중에서 선택되는 것이 유리하다.
N,N'-디메틸-N,N'-디에틸-N,N'-디프로필-1,16-헥사데칸디아미늄 디브로마이드,
N,N'-디메틸-N,N'-디에틸-N,N'-디프로필-1,20-아이코산디아미늄 디브로마이드,
N,N'-디메틸-N,N,N',N'-테트라에틸-1,16-헥사데칸디아미늄 디브로마이드,
N,N'-디메틸-N,N,N',N'-테트라에틸-1,18-옥타데칸디아미늄 디브로마이드,
N,N'-디메틸-N,N,N',N'-테트라에틸-1,21-헨아이코산디아미늄 디브로마이드,
1,1'-(1,14-테트라데칸디일)비스(1-메틸피롤리디늄) 디브로마이드,
1,1'-(1,16-헥사데칸디일)비스(1-메틸피롤리디늄) 디브로마이드,
1,1'-(1,16-헥사데칸디일)비스(2-히드록시메틸-1-메틸피롤리디늄) 디브로마이드,
N,N'-디-(2-히드록시에틸)-N,N,N',N'-테트라프로필-1,20-아이코산디아미늄 디브로마이드.
질소 함유 헤테로사이클인 경우에, R1은 메틸로서, 하기 화학식으로 표시되는 유형의 극성 헤드를 제공할 수 있다:
본 발명의 바람직한 실시예에 따른 활성 성분을 구성하는 2개의 극성 헤드를 포함하는 화합물은, 1,1'-1,16-헥사데칸디일비스(1-메틸피롤리디늄)디브로마이드이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 치료제로서, 바람직하게는 항말라리아제 및/또는 항바베시아제로서 사용하는 방법에 관한 것이다.
이외에도, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 말라리아증 또는 바베시아증 치료용 약제를 제조하는 데 사용하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식 중,
- R1은 탄소 원자 수가 1개 내지 20개인 탄화수소 기를 나타내고,
- R2와 R3은 동일하거나 상이하며, 각각 메틸기, 에틸기, 할로겐기(예: 클로로, 브로모, 요오도), 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 또는 트리플루오로프로필기에 의해서 임의로 치환된, 탄소 원자 수가 1개 내지 20개인 탄화수소 기를 나타내거나, 또는
- R1은 탄소 원자 수가 1개 내지 5개인 히드록시알킬기로서, 여기서 히드록시기는 메틸기 또는 에틸기에 의한 수소 원자의 치환에 의해 임의로 에테르화되거나 -Si-(CH3)3유형의 실릴 유도체에 의해 치환될 수 있으며,
- R2와 R3는 서로 동일하거나 상이한데, 할로겐기(예: 클로로, 브로모, 요오도) 또는 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 또는 트리플루오로프로필에 의해 임의로 치환된 포화 탄화수소 기를 나타내거나, 또는
- R1은 탄소 원자 수가 1개 내지 6개인 모노불포화 또는 폴리불포화 탄화수소 기를 나타내고,
- R2와 R3는 서로 동일하거나 상이한데, 할로겐기(예: 클로로, 브로모, 요오도) 또는 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 또는 트리플루오로프로필에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 수가 1개 내지 20개인 포화 탄화수소 기를 나타내거나, 또는
- R1은 탄소 원자 수가 1개 내지 20개인 탄화수소 기를 나타내고,
- R2와 R3은 질소 원자와 함께 탄소 원자 수가 4개 또는 5개인 포화 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 탄소 원자는 규소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에 의해 치환될 수 있고, 이 헤테로사이클은 탄소 원자 수가 1개 내지 3개이고 그 자체가 히드록시화, 할로겐화 또는 실릴화될 수 있는 알킬 치환체를 더 포함할 수 있으며,
화학식 I에서, R1', R2' 및 R3'는 R1, R2 및 R3과 동일한 의미를 갖고,
X는 임의로 탄소 원자 수가 1개 내지 3개인 알킬 치환체를 포함하는 -CH2-기 또는 시클릭 기를 나타내고, 이 탄화수소 사슬의 탄소 원자 수는 11개 내지 26개이다.
본 발명의 한 특징에 따르면, 전술한 활성 성분에 상응하는 화합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명은 전술한 바와 같은 화학식 I로 표시되는 바와 같은 활성 성분을 생리학적으로 허용되는 부형제와 혼합하는 것을 특징으로 하여, 약제 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
활성 성분은 또한 통상의 첨가제, 예를 들면 방부제, 항산화제 또는 희석제와 배합시킬 수 있다.
이외에도, 본 발명은 약제 조성물에 사용되는 전술한 바와 같은 화학식 I로 표시되는 활성 성분에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 전술한 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 화학식 I로 표시되는 화합물은 공지된 기법에 따라 제조할 수 있다. 구체적으로, α-ω 디할로겐화된 알칸, 예를 들면 디클로로, 디브로모 또는 디요오도알칸에 3급 아민을 작용시키는 방법을 들 수 있다. 이 반응은, 반응물 중 하나가 용매 매체로서 작용할 수 있는 것인 한, 용매없이 바람직하게는 질소하에서 수행할 수 있다. 또한, 이 반응은 알코올, 케톤, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 에테르, 폴리글리콜 에테르 또는 전술한 것들로부터 선택된 다수의 용매의 혼합물이나 이들과 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔 또는 벤젠과의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 용매 중에서 수행할 수도 있다. 4급 암모늄 할로겐화물, 예를 들면 디브로모알칸을 사용한 경우에는 디브로마이드를 분리시킨다.
반응물들의 존재 분율은 화학 양론적인 비율이지만, 특히 할로겐화 유도체를 반응 용매로서 이용할 수 있는 경우에는 이것을 과량으로 사용할 수도 있다.
또 다른 한편으로는 통상적인 방법에 의해 이온 교환 수지상에서 교환시킴으로써 무기 산 또는 유기 산의 염을 얻을 수 있다. 이 반응은 주위 온도에서 수행하지만, 수율을 증가시키기 위해서는 고온하에서 수행하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 온도는 주위 온도 내지 이용된 용매 매체의 비등점 범위이다.
비대칭형 유도체를 얻고자 하는 경우에는, 1당량의 3급 아민을 1급 ω-알칸올과 반응시키고, 이어서 할로겐화수소산, 예를 들면 진한 브롬화수소산에 의해 알코올 작용기를 할로겐화시킴으로써, ω-할로겐화된 4급 알킬암모늄을 얻을 수 있으며, 이를 선택된 제2의 4급 아민과 반응시킨다.
최종 생성물은 직접 반응 매체로부터 결정화시킴으로써 분리시킬 수 있으며, 또한 증발에 의해 용매로부터 분리시키고, 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 에테르 알코올 및 아세트산으로 이루어진 군 중에서 선택된 용매중에서 재결정화시킬 수도 있다. 본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 피하 또는 근육내 투여될 수 있으며, 적합한 투여 제형으로서는 압착 정제, 당의정, 캡슐, 용액, 시럽, 에멀젼, 현탁액 또는 활성 성분의 방출을 조절할 수 있는 생약 제제를 들 수 있다. 이와 같은 조성물은 인간 또는 동물에게 0.01 mg/kg 내지 50 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있다.
항바베시아제로서 사용할 경우에, 약제 조성물은 수의학적 투여에 적합한 방식에 따라 제제화한다.
전술한 바와 같은 구체적인 특징 이외에, 본 발명의 다른 특징을 이하 본 발명의 방법을 실시한 예를 제시한 실시예를 통해 설명하고자 한다. 후술하는 실시예는 본 발명을 구체적으로 예시하고자 한 것일뿐, 본 발명의 보호 범위를 한정하는 것은 결코 아니다. 후술하는 실시예에서, 원소 분석을 실시한 모든 유도체의 최대 허용 오차는 계산치와 대비하여 얻은 결과의 0.3%이다. 융점은 모세관을 사용하여 얻은 값으로서 보정하지 않았으며, 비등점도 역시 보정하지 않았고, 압력은 피라니(Pirani) 게이지를 사용하여 측정한 것이다. 적외선 스펙트럼은 액체의 경우 NaCl 박판 형태로, 그리고 고체인 경우에는 KBr 펠릿 형태로 필립스 PU 9714를 사용하여 측정한 것이다. NMR 스펙트럽은 중수소 치환된 클로로포름 또는 DMSO-d6중의 용액으로서 TMS 표준 물질에 대해 브루커 WP 200 기기를 사용하여 기록한 것이다. 특별한 언급이 없는한, 생성물은 브롬화수소산염 형태로서 분리시킨 것이다.
I. 특정한 활성 분자의 합성
실시예 1: N,N'-디메틸-N,N'-디에틸-N,N'-디프로필-1,14-테트라데칸디아미늄 디브로마이드.
에탄올 200 ml에 1,14-디브로모테트라데칸 35.6 g(0.1 몰)과 N-에틸-N-메틸-1-프로판아민 11.1 g을 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 8 시간 동안 환류시킨 후에, 실리카 평판상에서 프로판올/피리딘/아세트산/물을 용매계로 하는 박층 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서 용액을 증발시키고, 잔류물을 이소프로판올/에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화하였다. 상기 표제의 유도체를 융점 185/190℃인 결정 형태로서 얻었다.
시판되지 않는 α-ω 디브롬화된 유도체는 탄소 원자 수가 4개 이하인 디브로모알칸 유도체를 원료로 하여 말론산 합성법에 따라 합성할 수 있다. 구체적인 예를 이하에 디브로모데칸을 원료로 하여 1,14-디브로모테트라데칸을 합성하는 방법(a, b, c 및 d)에 관하여 기재하였다.
a. 2,13-디에톡시카르보닐-1,14-테트라데칸디온산의 에틸 에스테르 합성
무수 에탄올 500 ml에 1 그램 원자량의 나트륨(23 g)을 용해시킨 후에, 디메틸 말로네이트 1.1몰을 주입하였다. 형성된 현탁액에, 30℃ 내지 50℃에서 1,10-디브로모데칸 0.5몰을 서서히 첨가하였다. 이어서 증류시키고 수세한 후에 수 시간 동안 환류시키고, 미정제 생성물을 증류하였다. 상기 표제의 유도체를 순수한 상태로 10-3mBar의 압력하에 160/170℃에서 증류하는 오일의 형태로서 얻었으며, 그 수율은 80%이었다.
b. 1,14-테트라데칸디카르복실산의 합성
상기 a에서 얻은 생성물 전체를 탄산칼륨 170 g과 물 200 ml의 혼합물중에서 비누화 반응시켰다. 알코올 생성물을 증류한 후에, 매체를 진한 황산에 의해 강한 산성으로 만들었다. 탈카르복실화 반응이 종료될 때까지 계속 비등시켰다. CO2가 탈기되었을 때, 반응물을 냉각시키고 비혼화성 용매에 의해 추출하고, 이를 중성이 될때까지 세척하였다. 증발시키고 재결정화시킨 후에 융점이 160℃인 상기 표제의 유도체를 얻었다.
c. 1,14-테트라데칸디올의 합성
상기 b에서 얻은 생성물을 과량의 에탄올과 수 ml의 황산 존재하에 비등하에서 에스테르화시켰다. 반응의 진행은 포름산/에틸 포르미에이트/톨루엔을 용매계로 하여 C.C.M.에 의해 모니터할 수 있다. 과량의 알코올을 증발시키고, 비혼화성 용매의 존재하에 물로 세척한 후에, 1,14-테트라데칸디온산의 에틸 에스테르를 1 mbar하에 비등점이 165℃인 점성 오일의 형태로 얻었다. 이 생성물 전체를 THF 중의 용액 형태인 LiAlH4로 환원시키고, 환원 반응의 진행은 CCM에 의해 모니터할 수 있다. 묽은 산으로 처리한 후에, 생성물을 용매 추출하고, 이어서 실리카 컬럼 상에서 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 디산 원료로부터 총 수율은 65% 이상이었다.
d. 1,14-디브로모테트라데칸의 합성
디알코올 23 g(0.1 몰)을 브롬화수소산 200 ml에 48% 농도로 주입하고, 24 시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 후에, 유기 층을 분리시키고, 이를 클로로포름에 재용해시키고, 물로 세척하였다. 실리카 컬럼상에서 헥산을 사용하여 크로마토그래피로 정제한 결과, 알코올에 대하여 45%의 수율로 상기 표제의 유도체를 얻었으며, 생성물의 융점은 43℃이었다.
실질적으로 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이, 1,14-디브로모테트라데칸 대신에 상응하는 디브로모알칸을 사용하여 다음과 같은 화합물을 얻을 수 있다.
실시예 2: N,N'-디메틸-N,N'-디에틸-N,N'-디프로필-1,15-펜타데칸디아미늄 디브로마이드, 융점 230℃.
실시예 3: N,N'-디메틸-N,N'-디에틸-N,N'-디프로필-1,16-헥사데칸디아미늄 디브로마이드, 융점 232℃.
실시예 4: N,N'-디메틸-N,N'-디에틸-N,N'-디프로필-1,17-헵타데칸디아미늄 디브로마이드, 융점 205℃.
실시예 5: N,N'-디메틸-N,N'-디에틸-N,N'-디프로필-1,18-옥타데칸디아미늄 디브로마이드, 융점 175℃.
실시예 6: N,N'-디메틸-N,N'-디에틸-N,N'-디프로필-1,20-아이코산디아미늄 디브로마이드, 융점 130℃.
실시예 7: N,N'-디메틸-N,N'-디에틸-N,N'-디프로필-1,22-코산디아미늄 디브로마이드, 융점 130℃.
실시예 8: N,N,N,N',N',N'-헥사프로필-1,14-테트라데칸디아미늄 디브로마이드.
트리프로필아민 20 ml에 1,14-디브로모테트라데칸 3.56 g(10 mM)을 첨가하고, 하루밤 동안 80/90℃로 유지시켰다. 진공하에 과량의 3급 아민을 제거하고, 최소량의 에탄올에 재용해시킨 후에, 에테르로 재침전시켰다. 이소프로판올/이소프로필 에테르 혼합물중에서 재결정화시킨 후에, 상기 표제의 유도체를 얻었다(융점 170℃).
실시예 9: N,N,N,N',N',N'-헥사프로필-1,16-헥사데칸디아미늄 디브로마이드.
전술한 바와 같이 1,16-디브로모헥사데칸을 사용하여 메탄올/에테르중에서 재결정화시킴으로써, 상기 표제의 유도체를 융점이 185℃인 흡습성 물질의 형태로서 얻었다.
실시예 10. N,N,N,N',N',N'-헥사프로필-1,20-아이코산디아미늄 디브로마이드.
실시예 1에 기재된 말론산 합성법을 1,16-디브로모헥사데칸에 적용하여, 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후에 순수한 상태로 얻어지는 1,20-아이코산디올(융점 93℃)을 얻었다. 실시예 1의 d 중 제2 변형예에 따라 브롬화 반응을 실시하여 융점이 62℃인 1,20-디브로모아이코산을 얻었다. 실시예 1에 따라서 트리프로필아민과 반응시킴으로써 표제의 유도체를 융점이 205℃인 결정화된 형태로 얻었다.
실시예 11: N,N,N,N',N',N'-헥사프로필-1,24-테트라코산디아미늄 디브로마이드.
마찬가지로 말론산 합성법을 상기 브롬화 유도체에 적용시켜 1,24-디브로모테트라코산을 얻고, 이것을 실시예 1에 따라 트리프로필아민으로 처리함으로써 융점이 105℃인 상기 표제의 유도체를 얻었다.
실시예 12: N,N,N,N',N',N'-헥사프로필-1,16-헥사데칸디아미늄 디브로마이드.
1,16-디브로모헥사데칸 유도체와 트리프로필아민을 원료로 하여 전술한 바와 같은 조건하에 반응시킴으로써, 융점이 227℃인 결정화된 형태의 상기 표제의 유도체를 얻었다.
실시예 13: N,N'-디메틸-N,N,N',N'-테트라에틸-1,16-헥사데칸디아미늄 디브로마이드.
트리프로필아민 대신에 N-메틸디에틸아민을 사용하여, 융점이 170℃인 상기 표제의 유도체를 얻었다.
실시예 14: N,N'-디메틸-N,N,N',N'-테트라에틸-1,18-옥타데칸디아미늄 디브로마이드.
전술한 바와 같이, 1,18-디브로모옥타데칸을 원료로 하여, 융점이 206℃인 표제의 생성물을 얻었다.
실시예 15: N,N'-디메틸-N,N,N',N'-테트라에틸-1,21-헨아이코산디아미늄 디브로마이드.
루크의 방법(Col. Czech. Chem. Comm. 26, -1961- 1719/1722)에 따라 얻은 상응하는 디올을 원료로 하여 실시예 1에 따라 삼브롬화인과 반응시킴으로써, α-ω 디브롬화된 유도체를 얻었으며, 이를 전술한 바와 같이 N-메틸디에틸아민과 반응시킴으로써 융점이 205℃인 상기 표제의 유도체를 얻었다.
실시예 16: 1,1'-(1,14-테트라데칸디일)비스(1-메틸피롤리디늄)디브로마이드.
1,14-디브로모데칸 21.36 g(0.06 몰)과 N-메틸피롤리딘 11.07 g(0.13 몰)을 에탄올 200 ml에 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 6 시간 동안 환류시켰다. 증발 건조시키고 에탄올/에테르 혼합물중에서 재결정화시킨 후에, 융점이 192℃인 상기 표제의 유도체를 얻었다.
실시예 17: 1,1-(1,16-헥사데칸디일)비스(1-메틸피롤리디늄)디브로마이드.
전술한 실시예에 기재된 조건하에서, 1,16-디브로모데칸과 N-메틸피롤리딘을 사용하여, 융점이 178℃인 상기 표제의 유도체를 얻었다.
실시예 18: 1,1'-(1,16-헥사데칸디일)비스(2-히드록시메틸-1-메틸피롤리디늄)디브로마이드.
전술한 실시예에 기재된 바와 같이, N-메틸피롤리딘 대신에 2-히드록시메틸-1-메틸피롤리딘을 사용하여, 융점이 95℃인 상기 표제의 유도체를 얻었다.
실시예 19: 1,1'-(1,22-도코산디일)비스(2-히드록시메틸-1-메틸피롤리디늄)디브로마이드.
브롬화수소산을 도코사-1,21-디엔과 반응시킴으로써 합성한 상응하는 디알코올을 원료로 하여 제조한 1,22-디브로모도코산을 원료로 사용하여, 융점이 102℃인 상기 표제의 유도체를 얻었다.
실시예 20: 1,1'-(1,16-헥사데칸디일)비스(1-메틸-3-히드록시메틸피페리디늄) 디브로마이드.
실시예 16에 기재된 조건하에서, 1,16-디브로모헥사데칸과 1-메틸-3-피페리딘메탄올을 사용하여, 융점이 107℃인 상기 표제의 유도체를 얻었다.
실시예 21: 1,1'-(1,16-헥사데칸디일)비스(1-메틸모르폴리늄) 디브로마이드
동일한 브롬화된 유도체와 N-메틸모르폴린을 사용하여, 융점이 85℃인 상기 표제의 유도체를 얻었다.
실시예 22: N,N'-디도데실-N,N,N',N'-테트라메틸-1,16-헥사데칸디아미늄 디브로마이드
N-디메틸라우릴아민과 상기 디브롬화된 유도체를 사용하여, 상기 표제의 유도체를 융점이 128℃인 백색 생성물의 형태로 얻었다.
실시예 23: N,N'-디도데실-N,N,N',N'-테트라메틸-1,16-옥타데칸디아미늄 디브로마이드.
전술한 바와 같이, C18 디브로모 유도체를 사용하여, 융점이 103℃인 목적하는 유도체를 얻었다.
실시예 24: N,N'-디(2-프로피닐)-N,N,N',N'-테트라메틸-1,14-테트라데칸 디아미늄 디브로마이드.
전술한 바와 같은 조건하에서, N-디메틸프로파르길아민을 사용하여, 융점이 145℃인 상기 표제의 유도체를 얻었으며, DMSO-d6중에서 측정한 NMR 스펙트럼에서 특징적인 화학적 이동은 다음과 같았다. 3.4 ppm(m), 4H, -NCH2-CH2-, 4.1 ppm; 4.1 ppm(t), 2H, CH=C-; 4.5 ppm(d) 4H, C-CH2-N-.
실시예 25: N,N'-디(2-프로페닐)-N,N,N',N'-테트라메틸-1,14-테트라데칸 디아미늄 디브로마이드.
전술한 바와 같이, N-디메틸알릴아민을 사용하여 융점이 50/60℃인 상기 생성물을 얻었다. NMR 분석 결과 특징적인 화학적 이동은 다음과 같았다. 4.0 ppm(d), 4H, CH-CH2-N-, 5.6 ppm(m) 4H, CH2=CH-; 6.0 ppm(m) 2H, CH2=CH-CH2.
실시예 26: N,N'-디(3-부티닐)-N,N,N',N'-테트라메틸-1,14-테트라데칸디아미늄 디브로마이드.
전술한 바와 같은 방식으로 상응하는 아세틸렌아민을 사용하여, 융점이 170℃인 상기 표제의 유도체를 얻었다. NMR 분석 결과 특징적인 화학적 이동은 다음과 같았다. 2.75 ppm, (td), 4H, CH=C-CH2-N, 3.1 ppm(t) 2H, CH=C-CH2, 3.25 ppm(m) 4H, CH=C-CH2-CH2-N-.
실시예 27: N,N'-디-(2-히드록시에틸)-N,N,N',N'-테트라프로필-1,14-테트라데칸 디아미늄 디브로마이드.
N-디프로필에탄올아민과 C14 브롬화 유도체를 원료로 하여. 융점이 188/190℃인 상기 표제의 유도체를 얻었다.
실시예 28: N,N'-디-(2-에톡시에틸)-N,N,N',N'-테트라프로필-1,14-테트라데칸디아미늄 디브로마이드.
전술한 바와 같이, N-디프로필-2-에톡시에틸아민을 원료로 하여, 융점이 145/150℃인 상기 표제의 유도체를 얻었다.
실시예 29: N,N'-디(2-히드록시에틸)-N,N,N',N'-테트라프로필-1,16-헥사데칸디아미늄 디브로마이드.
1,16-디브로모헥사데칸을 1,14-테트라데칸 대신에 사용하여 실시예 27에 따라, 융점이 120℃인 상기 표제의 유도체를 얻었다.
실시예 30: N,N'-디-(2-히드록시에틸)-N,N,N',N'-테트라프로필-1,20-아이코산디아미늄 디브로마이드.
전술한 실시예에 따라서 C20 디브롬화 유도체를 반응시킴으로써 융점이 85/90℃인 상기 표제의 유도체를 얻었다.
II. 항말라리아 활성
전술한 실시예에 따른 유도체의 항말라리아 활성을 플라스모듐 팔시파럼으로 감염된 인체에 대하여 시험하였다. 시험하고자 하는 생성물을 24 시간 동안 감염된 적혈구와 접촉시켰다. 이어서 방사능 핵산 하이포크산틴(3H) 전구 물질을 첨가하였다. 전구 물질은 성장하는 기생충으로 감염된 세포내에만, 즉, 약물의 효능이 미치지 않는 세포내에만 혼입되었다.
따라서 전구 물질이 혼입되는 경향은 말라리아에 감염된 세포의 생존 가능성을 시사한다. 시험의 지속 기간은 60 시간 내지 70 시간으로 하였다(데스자르뎅 R.E., 캔필드 C.J., 앙떼 J.D. 및 숄라이 J.D.의 시험, Antimicrob. Agents Chemother. 1979, 16, p 710-718). 그 결과를 하기 표 1에 IC50(또는 ED50)으로서, 즉, 기생충의 성장을 시험관내에서 50% 억제할 수 있는 실험 배지 중의 생성물의 농도로서 나타내었다.
작용 메카니즘의 확인은 본 발명에 따른 다양한 유도체에 대하여, 방사능 표지화된 전구 물질 (3H)하이포크산틴, (3H) 이소로이신, (3H) 콜린을 혼입시키는 단계로부터 출발하여 각종 생물학적 분자, 핵산, 단백질 및 인지질의 생합성에 관한 특이적인 방해도를 조사함으로써 실시하였다. 인지질 대사 반응 자체에 대한 특이성은 포스파티딜에탄올아민중의 (3H)에탄올아민 혼입에 미치는 효과와 비교함으로써 측정하였다(안셀린 M.L. 바이알레트 F. 및 바이알 H.J. 1991, Anal. Biochem. 199, 203-209).
인체 기생충 P. 팔시파럼에 감염된 원숭이에서 G25의 항말라리아 활성
침팬지를 제외한 남아메리카 원숭이의 2가지 종인 아오투스(Aotus)와 사이미리 시리우스(Saimiri Scirius)를 P. 팔시파럼에 의해 감염시켰다. 아오투스 원숭이를 인체 기생충에 의해 감염시키는 것은 실제로 말라리아의 백신 요법 또는 치료 방법의 평가를 위한 최량의 거의 특이적인 모델을 제공한다(콜린스 W.E., 갈로 C.G., 설리반 J.S. 및 모리스 C.L., "Selections of different strains of Plasmodium falciparum for testing blood stages in Aotus Nancymai monkeys", An. J. Trop. Med. Hyg., 1994, 51 (2) 224-232).
따라서 항말라리아 활성은 P. 팔시파럼의 FVO(falciparum Vietnam Oaknoll) 분리물에 의해 감염된 아오투스 르무리누스(Lemurinus) 원숭이에 대하여 평가하였다. 상기 분리물은 클로로퀸 내성이 있으며, 콜롬비아, 칼리 소재의 발르 유니버시티에서 발간한 "Fundacion centro de Primates"를 통해 아오투스 원숭이에 대해서는 치명적인 것으로 알려져 있다.
도 6에 도시한 바와 같이, P. 팔시파럼(FVO 분리물)에 의해 0일째 감염시켰다. 기생율이 5.6%에 도달하였을 때, G25(9% NaCl에 용해시킨 것)에 의한 처치를 0.2 mg/kg의 용량으로 16회 투여하여 개시하였다(8일 동안 1일 2회 투여). 2회 투여한 때부터 기생충의 성장이 감소하는 것으로 나타났다. 비교용으로, 설파독신/피리메타민(FANSIDAR) 혼합물로 처치한 원숭이의 기생율을 나타내었다.
전체적으로, 0.010 mg/kg 내지 0.2 mg/kg의 용량으로 G25를 근육내 투여하여 처치한 후에 15마리의 원숭이가 감염되었다. 완전한 치유(PCR로 확인함) 및 재발이없는 효과(6개월 동안 관찰하고 새로 감염될 가능성을 검사함)는 0.030 mg/kg 정도의 낮은 용량에서 관찰되었다. 0.01 mg/kg의 용량에서, G25는 활성이 있었지만(기생충의 제거), 완전한 치유를 달성하지는 못하였다(재발이 관찰됨).
원숭이에 대해 내성이 있는 최대 용량(약 1.5 mg/kg)을 감안할 때, 원숭이에 대한 치료 지수(LD50/ED50)은 50 이상이었다.
III. 항말라리아 활성과 독성
다양한 생성물의 치료 지수를 평가하기 위해서, 생체내 시험에서 다양한 생성물의 활성을 측정하고, 동물의 급성 독성과 비교하였다. 활성은 문헌 [피터스 W. Chemotherapy and Drug Resistance in Malaria, 1970]에 기재된 시험에 따라 측정하였다. 화합물은 사전에 플라스모듐 빈케이(Plasmodium vinckei), 페테리(petteri) 또는 샤바우디(chabaudi)에 의해 감염된 마우스에게 연속해서 4일 동안 투여하였으며, 이 때 화합물은 0.9% NaCl 용액에 용해시켰다. 제제는 플라스모듐 페테리 또는 플라스모듐 샤바우디(106개의 감염 세포)에 의해 정맥내 경로를 통해 감염된 수컷 스위스 마우스에게 복강내 투여하거나 피하 투여하였다. 화합물은 4일 동안 계속해서 1일 2회 투여하였으며, 제1회 투여는 감염한지 2시간 후에 실시하고, 제2회 투여는 10 시간 후에 실시하였다. 시험의 최종 종료일에 현미경 검사용 표본에 의해 기생율을 측정하였다. 독성은 동일한 방법에 따라 생체내에서 측정하였으며, 동물에게는 전술한 바와 같은 투여 조건하에 4일 동안 1일 2회 주사에 의해 투여하였다(반만성 독성). 그 결과를 LD50, 즉, 동물의 50%를 치사시키는 용량으로 환산하여 나타내었다.
결과는 하기 표 1에 치료 지수, 즉, 전술한 바와 동일한 조건하에 측정된 독성에 대한 활성의 비율로서 요약 기재하였다.
IV. 활성의 특이성
1. 본 발명에 의한 분자는 핵산 대사 반응에 비하여 인지질의 대사 반응에 대해, 그리고 인지질의 대사 반응 자체에 대하여 특이성을 갖는다. 플라스모듐 팔시파럼으로 감염된 인체 적혈구에 대하여 시험관내 활성 시험을 수행하였다. 콜린, 에탄올아민 또는 하이포크산틴과 같은 이용된 방사능 전구 물질을 첨가하여, 다양한 대사 반응에 대해 생성물이 미치는 효과를 측정할 수 있다. 시험한 모든 화합물은 포스파티딜콜린의 생합성에 대해 활성 특이성을 나타내고, 대사 반응에 대한 작용과 적절한 항말라리아 작용 사이에는 긴밀한 상관 관계가 있었다.
2. 본 발명에 의한 분자는 반대로 다른 세포 시스템에 미치는 작용이 전혀 없는 것으로 나타났다. 본 발명에 의한 분자가 SAR 림프아세포주의 생존 가능성에 미치는 영향을 측정하였다. 세포주의 생존 가능성을 50% 억제하는 농도 LV50과 플라스모듐 팔시파럼에 대한 IC50 사이에는 전혀 상관 관계가 존재하지 않았다. 이 IC50 값을 문헌 [타마루, Brain res. 473, 205-226]에 기재된 바에 따라 중추 신경계의 시냅토좀에 콜린이 유입되는 것을 억제하는 데 필요한 IC50 값과 비교하였다. 중추 신경계에 미치는 영향은 100배 내지 1000배 이상의 용량에서만 나타났다.
V. 시험관내 항바베시아 활성
기생충에 의한 (3H) 하이포크산틴의 혼입에 기초하여 항말라리아 활성을 검색하는 방법을 사용하여, 바베시아 보비스(Babesia Bovis), 바베시아 카니스(Banesia Canis)에 대한 상기 화합물의 항대사 반응 활성을 시험하였다. 현미경으로 검사한 결과, 표준 한도내에서 (3H) 하이포크산틴의 혼입 비율과 기생충 감염된 세포의 백분율 사이에는 긴밀한 상관 관계가 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 대사 활성을 정량하고 평가하여 하기 표에 기재하였으며, 시험에서 (3H) 하이포크산틴의 혼입량을 50% 억제하는 농도(IC50)이 0.01 마이크로몰 이하인 분자는 +++로 표시하였다. 상기 농도가 0.01 마이크로몰 내지 0.1 마이크로몰인 활성을 나타내는 분자는 ++로, 그리고 상기 농도가 1 마이크로몰 이하인 분자는 +로 표시하였다.
화합물 IC50(마이크로몰) 치료 지수 10mmole까지의 항바베시아 활성
실시예 1 0.01 50 ++
실시예 2 0.01 42 +
실시예 3 0.003 15 ++
실시예 4 0.002 17 ++
실시예 5 0.001 12 +++
실시예 6 0.003 15 ++
실시예 7 0.01 35 ++
실시예 8 0.1 20 +
실시예 9 0.007 36 +++
실시예 10 0.7 14 +
실시예 11 1.6 28 +
실시예 12 0.001 11 ++
실시예 13 0.0005 6 +++
실시예 14 0.00004 14 +++
실시예 15 0.000003 12 +++
실시예 16 0.0009 8 +++
실시예 17 0.0006 7 +++
실시예 18 0.001 22 +++
실시예 19 0.07 40 +
실시예 20 0.0003 17 +++
실시예 21 0.001 25 +++
실시예 22 1 20 ++
실시예 23 0.1 35 +
실시예 24 0.007 12 ++
실시예 25 0.005 15 +++
실시예 26 0.04 45 ++
실시예 27 0.01 15 ++
실시예 28 0.01 40 +++
실시예 29 0.005 12 ++
실시예 30 0.0003 55 +++

Claims (15)

  1. 활성 성분으로서 하기 화학식 I로 표시되는 화합물과, 생리학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제 조성물:
    화학식 I
    상기 식 중,
    - R1은 탄소 원자 수가 1개 내지 20개인 탄화수소 기를 나타내고,
    - R2와 R3은 동일하거나 상이하며, 각각 메틸기, 에틸기, 할로겐기(예: 클로로, 브로모, 요오도), 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 또는 트리플루오로프로필기에 의해서 임의로 치환된, 탄소 원자 수가 1개 내지 20개인 탄화수소 기를 나타내는데, R1이 에틸기 이외의 것일 경우, R2와 R3가 동시에 메틸은 아니거나, 또는
    - R1은 탄소 원자 수가 1개 내지 5개인 히드록시알킬기로서, 여기서 히드록시기는 메틸기 또는 에틸기에 의한 수소 원자의 치환에 의해 임의로 에테르화되거나 -Si-(CH3)3유형의 실릴 유도체에 의해 치환될 수 있으며,
    - R2와 R3는 서로 동일하거나 상이한데, 할로겐기(예: 클로로, 브로모, 요오도) 또는 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 또는 트리플루오로프로필기에 의해 임의로 치환된 포화 탄화수소 기를 나타내거나, 또는
    - R1은 탄소 원자 수가 1개 내지 6개인 모노불포화 또는 폴리불포화 탄화수소 기를 나타내고,
    - R2와 R3는 서로 동일하거나 상이한데, 할로겐기(예: 클로로, 브로모, 요오도) 또는 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 또는 트리플루오로프로필에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 수가 1개 내지 20개인 포화 탄화수소 기를 나타내거나, 또는
    - R1은 탄소 원자 수가 1개 내지 20개인 탄화수소 기를 나타내고,
    - R2와 R3은 질소 원자와 함께 탄소 원자 수가 4개 또는 5개인 포화 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 탄소 원자는 규소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에 의해 치환될 수 있고, 이 헤테로사이클은 탄소 원자 수가 1개 내지 3개이고 그 자체가 히드록시화, 할로겐화 또는 실릴화될 수 있는 알킬 치환체를 더 포함할 수 있으며,
    상기 화학식 I 중에서 R1', R2' 및 R3'는 전술한 메틸과 에틸에 관한 제한 요건없이 R1, R2 및 R3과 동일한 의미를 갖고, 이들 2개의 극성 헤드는 동일하거나 상이할 수 있으며,
    X는 임의로 탄소 원자 수가 1개 내지 3개인 알킬 치환체를 포함하는 탄화수소 사슬을 나타내고, 이 탄화수소 사슬의 탄소 원자 수는 12개 내지 26개이다.
  2. 제1항에 있어서,
    - R1은 메틸, 메틸에틸, 프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 아이코실로 이루어진 군 중에서 선택된 알킬기를 나타내고,
    - R2와 R3은 동일하거나 상이하며, 각각 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 아이코실로 이루어진 군 중에서 선택된 알킬기를 나타내는데, 이들은 경우에 따라 메틸기 또는 에틸기, 할로겐기(예: 클로로, 브로모 또는 요오도), 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 또는 트리플루오로프로필기에 의해 치환되는 것인 약제 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    - R1은 탄소 원자 수가 1개 내지 5개인 히드록시알킬기, 구체적으로 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 히드록시펜틸을 나타내고, 여기서 히드록시기는 임의로 메틸, 에틸 또는 -Si-(CH3)3기에 의해 수소 원자가 치환됨으로써 에테르화될 수 있으며,
    - R2와 R3은 서로 동일하거나 상이하고, 포화 탄화수소기인 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실을 나타내며, 이들은 임의로 할로겐(예: 클로로, 브로모, 요오도) 또는 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 또는 트리플루오로프로필기에 의해 치환되는 것인 약제 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    - R1은 프로페닐, 프로피닐, 부테닐, 부티닐, 부타디에닐, 펜테닐, 펜타디에닐, 펜티닐, 헥세닐, 헥사디에닐, 헥시닐, 이소프레닐 유형의 모노불포화 또는 폴리불포화 탄화수소 사슬을 나타내고,
    - R2와 R3은 동일하거나 상이하며, 탄화수소 사슬의 탄소 원자 수가 1개 내지 20개인 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 사슬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 아이코실을 나타내고, 이들은 그 자체가 할로겐(예: 클로로, 브로모, 요오도) 또는 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 또는 트리플루오로프로필기에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 약제 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    - R1은 메틸, 메틸에틸, 프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 아이코실로 이루어진 군 중에서 선택된 알킬기를 나타내고,
    - R2와 R3은 질소 원자와 함께 탄소 원자 수가 4개 또는 5개인 질소 함유 포화 헤테로사이클을 형성하며, 여기서 탄소 원자는 규소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에 치환될 수 있고, 이 헤테로사이클은 메틸, 에틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 메틸에틸, 히드록시프로필, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기, 트리메틸실릴기 또는 트리메틸실록시기 유형의 치환체를 더 포함할 수 있는 것인 약제 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, X가 바람직하게는 탄소 원자 수가 14개 내지 26개, 더욱 바람직하게는 14개 내지 22개, 예를 들면 16개이고 바람직하게는 직쇄인 포화 탄화수소 사슬을 나타내는 것인 약제 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 2개의 극성 헤드가 동일한 것인 약제 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 활성 성분이 하기 화합물들로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 약제 조성물:
    N,N'-디메틸-N,N'-디에틸-N,N'-디프로필-1,16-헥사데칸디아미늄 디브로마이드,
    N,N'-디메틸-N,N'-디에틸-N,N'-디프로필-1,20-아이코산디아미늄 디브로마이드,
    N,N'-디메틸-N,N,N',N'-테트라에틸-1,16-헥사데칸디아미늄 디브로마이드,
    N,N'-디메틸-N,N,N',N'-테트라에틸-1,18-옥타데칸디아미늄 디브로마이드,
    N,N'-디메틸-N,N,N',N'-테트라에틸-1,21-헨아이코산디아미늄 디브로마이드,
    1,1'-(1,14-테트라데칸디일)비스(1-메틸피롤리디늄) 디브로마이드,
    1,1'-(1,16-헥사데칸디일)비스(1-메틸피롤리디늄) 디브로마이드,
    1,1'-(1,16-헥사데칸디일)비스(2-히드록시메틸-1-메틸피롤리디늄) 디브로마이드,
    N,N'-디-(2-히드록시에틸)-N,N,N',N'-테트라프로필-1,20-아이코산디아미늄 디브로마이드.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 기재된 일반식으로 표시되는 것을 특징으로 하는, 치료제로서 유용한 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 치료제가 항말라리아제 및/또는 항바베시아제인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 항말라리아 또는 항바베시아 약제를 제조하는 데 사용하는 방법:
    화학식 I
    상기 식 중,
    - R1은 탄소 원자 수가 1개 내지 20개인 탄화수소 기를 나타내고,
    - R2와 R3은 동일하거나 상이하며, 각각 메틸기, 에틸기, 할로겐기(예: 클로로, 브로모, 요오도), 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 또는 트리플루오로프로필기에 의해서 임의로 치환된, 탄소 원자 수가 1개 내지 20개인 탄화수소 기를 나타내거나, 또는
    - R1은 탄소 원자 수가 1개 내지 5개인 히드록시알킬기로서, 여기서 히드록시기는 메틸기 또는 에틸기에 의한 수소 원자의 치환에 의해 임의로 에테르화되거나 -Si-(CH3)3유형의 실릴 유도체에 의해 치환될 수 있으며,
    - R2와 R3는 서로 동일하거나 상이한데, 할로겐기(예: 클로로, 브로모, 요오도) 또는 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기 또는 트리플루오로프로필기에 의해 임의로 치환된 포화 탄화수소 기를 나타내거나, 또는
    - R1은 탄소 원자 수가 1개 내지 6개인 모노불포화 또는 폴리불포화 탄화수소 기를 나타내고,
    - R2와 R3는 서로 동일하거나 상이한데, 할로겐기(예: 클로로, 브로모, 요오도) 또는 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸 또는 트리플루오로프로필에 의해 임의로 치환된 탄소 원자 수가 1개 내지 20개인 포화 탄화수소 기를 나타내거나, 또는
    - R1은 탄소 원자 수가 1개 내지 20개인 탄화수소 기를 나타내고,
    - R2와 R3은 질소 원자와 함께 탄소 원자 수가 4개 또는 5개인 포화 질소 함유 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 탄소 원자는 규소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에 의해 치환될 수 있고, 이 헤테로사이클은 탄소 원자 수가 1개 내지 3개이고 그 자체가 히드록시화, 할로겐화 또는 실릴화될 수 있는 알킬 치환체를 더 포함할 수 있으며,
    화학식 I에서, R1', R2' 및 R3'는 R1, R2 및 R3과 동일한 의미를 갖고,
    X는 임의로 탄소 원자 수가 1개 내지 3개인 알킬 치환체를 포함하는 -CH2-기 또는 시클릭 기를 나타내고, 이 탄화수소 사슬의 탄소 원자 수는 11개 내지 26개이다.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화합물이 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 기재된 활성 성분인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
  14. 제1항 내지 제8항 및 제12항 중 어느 하나의 항에 기재된 화학식 I로 표시되는 활성 성분을 생리학적으로 허용되는 염과 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제 조성물의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 활성 성분을 방부제, 항산화제 또는 희석제와 같은 통상의 첨가제와 더 혼합하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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