CN100336502C

CN100336502C - 重楼提取物口腔崩解片及其制备方法

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Publication number: CN100336502C
Application number: CNB2005100552046A
Authority: CN
Inventors: 蒋海松; 王锦刚
Original assignee: Beijing Kexin Bicheng Medicine Technology Development Co Ltd
Current assignee: Beijing Kexin Bicheng Medicine Technology Development Co Ltd
Priority date: 2005-03-15
Filing date: 2005-03-15
Publication date: 2007-09-12
Anticipated expiration: 2025-03-15
Also published as: CN1682966A

Abstract

本发明涉及一种用于治疗月经过多或子宫出血或慢性盆腔炎的重楼提取物口腔崩解片，包含重楼提取物、包衣材料、填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂以及任选存在的粘合剂或泡腾剂的原辅料，其特征在于重楼提取物、助流剂和包衣材料通过粉末包衣制得粉末包衣颗粒，再与其它组分混匀、压片制得口腔崩解片，且所述的包衣材料为丙烯酸树脂。本发明的口腔崩解片脆碎度良好，崩解迅速，口感好，无砂砾感，生产工艺简单，不需要特殊的生产条件。

Description

重楼提取物口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明涉及具有凉血止血，清热除湿，化瘀止痛的功效，临床常用于治疗月经过多或子宫出血、慢性盆腔炎等疾病的宫血宁口腔崩解片，以及宫血宁口腔崩解片的制备方法。

背景技术

宫血宁口腔崩解片系采用重楼为原料制成的口腔崩解制剂。重楼为百合科植物云南重楼Paris polyphylla Smith var.yunnanensis(Franch.)Hand.-Mazz.或七叶一枝花Paris polyphylla Smith var.chinensis(Franch.)Hara的干燥根茎^【1】，重楼是中国特有的名贵药材，为多年生草本，最早重楼以蚤休之名收载于《神农本草经》，目前主要由人工栽培。叶6-10片轮生，叶柄长5-20mm，叶片厚纸质，披针形、卵状长圆形至倒卵形，长5-11cm，宽2-4.5cm。花梗从茎顶抽出，顶生一花；花两性，弯片披针形或长卵形，绿色，长3.5-6cm；花被片线形而略显披针形，黄色，长为萼片的1/2左右至近等长，中部以上宽2-6mm；雄蕊8-10，花药长1-1.5cm；花丝比花药短，药隔突出部分1-2mm。重楼含多种甾体皂甙，为薯蓣皂甙元(diosgenin)和偏诺皂甙元(pennogenin)的二、三、四糖甙，另含β-蜕皮激素、胡萝卜甙等，是云南白药、宫血宁、总皂苷片的主要原料。以重楼为原料制成的“宫血宁”的药理作用如下。

对大鼠离体子宫的收缩作用^【2】大鼠离体子宫在静态下没有收缩，加入宫血宁至25μg/ml时，可引起离体子宫节律性收缩，随宫血宁浓度的增加，子宫收缩张力增强，频率加快，收缩强度明显增加，宫血宁50、100、200μg/ml的收缩张力、频率与强度与25μg/ml组比有非常显著差异(p＜0.001)，宫血宁100、200μg/ml与50μg/ml组比各项指标均有显著性差异(p＜0.01、0.001)，而宫血宁100与200μg/ml组没有选择性差异，表明宫血宁的子宫收缩作用在一定范围内具有显著的量效关系。

宫血宁能明显引起大鼠离体子宫的收缩，持续时间较长，其收缩强弱与剂量相关，是一种具有较强子宫收缩作用的药物。子宫收缩，压迫子宫肌层的血管，可达到减少子宫出血的目的，因此，宫血宁是可以用于妇科子宫出血的主要原因之一。

在临床上，宫血宁可以用于人工流产术后出血的治疗^【3】。李丹等人研究了宫血宁对人工流产术后出血的影响，结果用药组与对照组有显著差异(p＜0.05)。陆前等人对宫血宁胶囊治疗药物流产后出血198例进行了临床观察^【4】，结果表明治疗组与对照组比较，止血时间明显缩短(p＜0.01)。药物流产后阴道出血时间延长与宫腔有残留组织，宫缩不良有关，药物流产后损伤冲任气血，气虚血瘀，运行失常，淤血不去，新血不得归经，故阴道出血不断。宫血宁的功能为凉血止血、清热除湿、化瘀止痛。通过临床研究表明，宫血宁在治疗过程中起效快，作用强，疗程短，且安全性高，无明显毒副作用，临床疗效肯定，是目前值得推广用于妇科疾病治疗的药物。

有益效果

由于制备技术等原因，使大多数口服制剂服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。另外，传统的口服制剂在服用时需要大量的水送下，这使得取水不便的患者难以服用。因此，有必要制备服用更加方便的剂型以满足临床治疗和家庭使用的多种需要。

本发明通过提供一种宫血宁口腔崩解片而满足了现有技术中的这一需求。口腔崩解片是指不需用水或只需少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速崩碎，反射性随吞咽动作进入体内。其特点是吸收快、生物利用度高，肠道残留少，服用方便。口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其崩解，为吞咽困难、取水不便者服药提供了方便。本发明的口腔崩解片的崩解时间短，一般在60秒内可以崩解完全，有利于药物溶出和吸收，起效迅速。

发明内容

本发明在一个方面提供了一种宫血宁口腔崩解片，其以重楼提取物为原料，以填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等为辅料，并任选地使用粘合剂、包衣材料以及泡腾剂。

在一个实施方案中，本发明的宫血宁口腔崩解片中包括下述成分(以重量百分比计)：

1.重楼 (80～94)％， 2.粘合剂 (0～5)％，

3.填充剂 (3～15)％， 4.包衣材料 (0.2～3.0)％，

5.崩解剂 (1～8)％， 6.矫味剂 (0.05～0.5)％，

7.助流剂 (0.05～2.0)％， 8.润滑剂 (0.05～0.5)％，

9.泡腾剂 (0～5)％，

在本发明中，原料重楼为百合科植物云南重楼或七叶一枝花的干燥根茎。用作原料的重楼浸膏是采用以下方法进行提取得到的。

取重楼粉碎成粗粉，加入3～5倍的40％～80％乙醇，回馏提取3次，第一次5小时，第二次4小时，第三次3小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇成稠膏备用。稠膏可以加水分散成混悬液，混悬液喷雾干燥制成细粉。

在本发明的口腔崩解片中，重楼提取物的优选含量为80％～94％，更优选为80％～90％。

在本发明的宫血宁口腔崩解片中，粘合剂是一种任选成分。可用于制备粘合剂的材料包括但不仅限于乙醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸、海藻酸盐、黄原胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、丙烯酸树脂或Eudragit系列树脂等，它们可单独使用，也可配合使用。在本发明的宫血宁口腔崩解片中，粘合剂的含量优选为0～4％，更优选为0～3％。

在本发明中，包衣材料是一种任选成分。可用于本发明中的包衣材料包括但不仅限于包衣材料选自丙烯酸树脂，乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、壳聚糖、羧甲基纤维素盐、醋酸纤维素酞酸酯。可以单独使用，也可配合使用。在本发明的宫血宁口腔崩解片中，包衣材料的含量优选为0.5～2.5％，更优选为0.8～2.0％。

在本发明中，填充剂可以选自甘露醇、微晶纤维素、糊精、乳糖、淀粉、木糖醇、山梨醇、赤藓糖、葡萄糖、聚合糖、SMCC或预胶化淀粉等，或者它们的任意组合，但并不局限于此。在本发明的宫血宁口腔崩解片中，填充剂的含量优选为4％～13％，更优选为5％～12％。

在本发明中，崩解剂可以选自交联聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠等，或者它们的任意组合，但并不局限于此。在本发明的宫血宁口腔崩解片中，崩解剂的含量优选为2％～7％，更优选为2％～6％。

在本发明中，矫味剂可以选自甘露醇、乳糖、甜菊甙、明胶、阿斯帕坦、甜蜜素、甘草甜素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸或柠檬酸等，或者它们的任意组合，但并不局限于此。在本发明的宫血宁口腔崩解片中，矫味剂的含量优选为0.05％～0.4％，更优选为0.05％～0.3％。

在本发明中，泡腾剂也是任选使用的辅料，包括例如柠檬酸或富马酸或马来酸与碳酸氢钠或碳酸钠的混合物，但并不局限于此。在本发明的宫血宁口腔崩解片中，泡腾剂的含量优选为0～4％，更优选为0～3％

本发明还涉及宫血宁口腔崩解片的制备方法，宫血宁口腔崩解片的一种制备方法如下。

第一步取重楼粉碎成粗粉，加入3～5倍的40％～80％乙醇，回馏提取3次，第一次5小时，第二次4小时，第三次3小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇成稠膏备用。

第二步将重楼浸膏加乙醇稀释至具有较好的流动性，取稀释剂放入搅拌制粒机，用稀释的浸膏为粘合剂，用搅拌制粒制成颗粒，颗粒烘干过30目筛整粒；或将重楼浸膏与填充剂混合，过筛制成颗粒，颗粒烘干过30目筛整粒；

第三步将制得的颗粒与其它填充剂、崩解剂、泡腾剂、矫味剂、助流剂按量称取并混合均匀，最后加入润滑剂混匀备用；

第四步所得物料经中间体检测，确定片重后，压片即得。

宫血宁口腔崩解片的另一种制备方法如下。

第二步取所选定的包衣材料，用与之相适应的溶剂例如乙醇、丙酮或乙醇水溶液或丙酮水溶液等溶解，并稀释至适当浓度，例如1％-10％(w/v)，优选2％-8％(w/v)，更优选4％-8％(w/v)，制成包衣液。再取重楼浸膏细粉置于流化床中使沸腾，然后以适当速度喷入包衣液进行粉末包衣，得包衣颗粒，干燥后过筛备用。

第三步将制得的包衣颗粒与填充剂、崩解剂、泡腾剂、矫味剂、助流剂按量称取并混合均匀，最后加入润滑剂混匀，所得物料经中间体检测，确定片重后，压片即得。

本发明的宫血宁口腔崩解片可采用普通的压制设备和工艺进行制备，具有制备常规片剂的生产厂家均可实施。采用该法制备的口腔崩解片具有足够的硬度(强度)，可满足生产、包装、储运的要求，同时又具有良好的口感和较短的崩解时间。

本发明的宫血宁口腔崩解片具有凉血止血，清热除湿，化瘀止痛的功效，临床常用于治疗月经过多或子宫出血、慢性盆腔炎等疾病。

具体实施例

为了更好的说明本发明，结合制备工艺列举实例如下，这些实施例只是用于进一步阐述本发明，而不以任何方式限制本发明的内容。

实施例1

一、处方

1.原料——重楼 2000.0g；

2.填充剂——微晶纤维素 145.0g；

甘露醇 120.0g；

3.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮 36.0g；

低取代羟丙基纤维素 60.0g；

4.矫味剂——阿斯帕坦 4.0g；

5.润滑剂——硬脂酸镁 4.5g；

共制成2000片

二、制备方法

第一步取重楼粉碎成粗粉，加入4倍的70％乙醇，回馏提取3次，第一次5小时，第二次4小时，第三次3小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇成稠膏备用。

第二步将重楼浸膏加乙醇稀释至具有较好的流动性，取填充剂微晶纤维素放入搅拌制粒机，用稀释的浸膏为粘合剂，用搅拌制粒制成颗粒，颗粒烘干过30目筛整粒；

第三步将制得的颗粒与甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、阿斯帕坦按量称取并混合均匀，最后加入硬脂酸镁混匀备用；

第四步所得物料经中间体检测，确定片重后，压片即得。

实施例2

一、处方

1.原料——重楼 2000.0g；

2.填充剂——甘露醇 110.0g；

微晶纤维素 45.0g

3.包衣材料——Eudragit^E100 26.0g；

4.助流剂——微粉硅胶 25.0g；

5.崩解剂——交联聚乙烯吡咯烷酮 40.0g；

低取代羟丙基纤维素 30.0g

6.矫味剂——阿斯帕坦 2.0g；

人参香精 1.0g；

7.润滑剂——硬脂酸镁 3.5g；

共制成1000片

二、制备方法

第一步取EudragitE100，用乙醇溶解，并稀释至7％，作为包衣液备用。

第二步取重楼粉碎成粗粉，加入3～5倍的70％乙醇，回馏提取3次，第一次5小时，第二次4小时，第三次3小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇成稠膏备用。稠膏可以加水分散成混悬液，混悬液喷雾干燥制成细粉。

第三步取重楼浸膏细粉与微粉硅胶混合置于流化床中使沸腾，然后以适当速度喷入包衣液进行粉末包衣，得包衣颗粒，干燥后过筛备用。

第四步将制得的包衣颗粒与甘露醇、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、阿斯帕坦、人参香精、按量称取并混合均匀，最后加入硬脂酸镁混匀，所得物料经中间体检测，确定片重后，压片即得。

实施例3崩解时限的测定

为评价药品在口腔内的崩解效果，进行下述实验。

取50ml的烧杯6只，置37℃的水浴中，各加水2ml，放置10分钟，使温度平衡，取上述实施例1中制备的口腔崩解片制剂6片，每片分别加入一只烧杯中，计时，轻轻摇动烧杯，以能判断出未崩解的片芯为准，测定完全崩解的时间，应在60秒内崩解。计算6个药片的平均崩解时间，定为崩解时限。按照相似的方法，测定实施例2中制备的口腔崩解片的崩解时限，并列在下表1中，进行比较。

实施例	崩解时限(秒)
实施例	崩解时限(秒)	实施例1	＜32秒
实施例2	＜26秒	实施例1	＜32秒

参考文献

【1】中国药典2005版，183页。

【2】赵振虎等.宫血宁对离体大鼠子宫的节律收缩作用，解放军药学学报(20)2：93-95.

【3】李丹等.宫血宁对人工流产术后出血的影响，实用中西医结合临床，2004(4)4：49-50.

【4】陆前等.宫血宁胶囊治疗药物流产后出血198例临床观察，河北中医，2004(26)2：147.

Claims

1.一种用于治疗月经过多或子宫出血或慢性盆腔炎的重楼提取物口腔崩解片，其由重楼提取物、包衣材料、填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂以及任选存在的粘合剂或泡腾剂制成，以重量百分含量计算，重楼提取物80％～94％，包衣材料0.2％～3.0％，填充剂3.0％～15％，崩解剂1.0％～8.0％，矫味剂0.05％～0.5％，助流剂0.05％～2.0％，润滑剂0.05％～0.5％，粘合剂0～5％，泡腾剂0～5％，其中，所述的重楼提取物是由重楼原料按如下工艺提取并处理而制成：重楼粉碎成粗粉，加入40％～80％乙醇，回流提取3次，第一次5小时，第二次4小时，第三次3小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇成稠膏，稠膏加水分散成混悬液，混悬液喷雾干燥制成细粉，将重楼提取物细粉置于流化床中使沸腾，然后以适当速度喷入包衣液进行粉末包衣，得包衣颗粒，干燥后过筛备用，将制得的包衣颗粒与填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂混匀，最后加入润滑剂混匀，压片制得口腔崩解片，所述的包衣材料为丙烯酸树脂，并将包衣材料用乙醇、丙酮、乙醇水溶液或丙酮水溶液溶解并稀释至浓度2％～8％制成包衣液。

2.按照权利要求1所述的重楼提取物口腔崩解片，其中所述的填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、糊精、乳糖、淀粉、木糖醇、山梨醇、赤藓醇、葡萄糖、聚合糖、预胶化淀粉中的一种或两种以上。

3.按照权利要求1所述的重楼提取物口腔崩解片，其中所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种以上。

4.按照权利要求1所述的重楼提取物口腔崩解片，其中所述的矫味剂选自甘露醇、乳糖、甜菊甙、阿斯帕坦、甜蜜素、甘草甜素、香橙香精、桔子香精、薄荷香精、人参香精、草莓香精、枸橼酸、柠檬酸中的一种或两种以上。