CN100335160C - 制备微囊化制剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种对化学剂进行包胶的方法，该方法包括：a)将化学剂颗粒和包胶有效量的第一包胶剂合并在水性溶剂中，和b)将第一包胶剂转变成聚合物，从而形成经包胶的化学剂颗粒。

Description

制备微囊化制剂的方法
本申请要求了1998年11月12日提交的美国临时申请No.60/108,189的优先权。
本发明涉及改进的固体化学剂的制剂。具体地说，本发明涉及固体化学剂组合物(如农药)颗粒的微囊化或胶囊悬浮液(CS)制剂，更具体地说，本发明涉及在水环境中的固体颗粒的聚合物膜包衣。
已知固体材料可通过溶剂蒸发、溶剂萃取、凝聚、原位聚合以及喷雾干燥来微囊化。然而，这些微囊化过程要么涉及到要使用通常对环境或操作人员有毒或有害的有机溶剂，要么这些过程很复杂，难以应用于工业规模。因此，只有少数方法可用来对固体不溶性化学剂作安全而有效的微囊化。
本发明提供了以水为基的包胶技术，因此该方法是经济的，对环境无害。该方法可在相当简单的设备中用相当简单的方法步骤来进行。
令人惊奇的发现是，包胶可用包胶剂来进行，该包胶剂能转变成不溶的形式，而该不溶形式的包胶剂能包覆固体材料。另外，该包胶方法可出人意料地在水性悬浮液中进行，而不会使固体材料颗粒聚集成块。
发明概述
本发明涉及化学剂的包胶或胶囊悬浮液(CS)制剂，该化学剂被第一包胶剂包覆，然后任选地被第二包胶剂双层包覆。包胶制剂颗粒的粒径宜为大约1微米至100微米；更佳的约为1微米至30微米。本发明组合物的类型是本领域技术人员通常称为微囊化的类型。
本发明还涉及制备化学剂制剂的方法。本发明的方法包括根据下列步骤对化学剂进行微囊化：(a)提供在水性溶剂中的化学剂(通常是生物活性剂)颗粒的分散夜或悬浮液，水溶性或水分散性第一包胶剂，该包胶剂还具有润湿剂的特点，以及任选的消泡剂；(b)将第一包胶剂转变成从水性溶剂中凝结或沉淀到化学剂颗粒上或周围的包胶聚合物，从而形成化学剂的包胶颗粒。
在一个较佳的实施方案中，包胶颗粒留在悬浮液中。该方法可包括步骤(c)：使沉淀的包胶聚合物与第一固化剂反应。某些例子还包括：步骤(d)，在分散液中加入纯的或在水性溶液或分散液中的第二包胶剂时，任选地搅动该分散液；和(e)，通过升高温度来任选地固化第二包胶剂。在一个实施方案中，所有上述步骤在颗粒悬浮于水性溶剂中的情况下进行。
该方法有两个特别佳的实施方案。当第一包胶剂是聚合物时，转变步骤(b)包括改变水性溶剂的pH，以使聚合物沉淀。当第一包胶剂包含可分散的寡聚物或可分散的聚合物时，转变步骤(b)包括从第一包胶剂形成沉淀聚合物。
在一个具体的实施方案中，当在转变步骤中使用pH变化时，第一包胶剂是具有衍生自羧酸酸酐官能团(例如羧酰胺酸的铵盐)的侧官能团的聚合物。在该实施方案中，宜使用苯乙烯和马来酸酐的共聚物的衍生物。
在另一个具体的实施方案中，当转变涉及形成沉淀的聚合物时，第一包胶剂是水分散性聚异氰酸酯或合适树脂的可聚合的寡聚物，例如从甲醛与诸如酚、脲或三聚氰胺等部分缩合得到的寡聚物。
任选地，可单用加热或加热与固化剂的组合来进一步处理包胶颗粒，固化剂的一个例子是木素磺化钙。在一些实施方案中，对包胶的颗粒进行第二包胶程序，其中包胶剂与第一次包胶所用的包胶剂相同或不同。在进行二次包胶程序时，宜通过从包胶剂形成包胶聚合物来进行第二个步骤中的转变。
定义
●水性溶剂是水或水与能和水自由混溶的有机溶剂的混合物。能与水混合形成水性溶剂的有机溶剂的一个例子是乙醇。较佳的，水占至少约50％v/v，更佳的约占水性溶剂的大约95％v/v。
●平均粒径应指至少约50％的颗粒所具有的直径在所述直径的±5％范围内，其中直径是用诸如Horiba Instrument Corp.，Irvine，CA的激光散射粒径分布分析仪等仪器靠光散射来测得的。
●生物活性剂是这样的物质，例如能作用于细胞、病毒、器官或生物体从而使细胞、病毒、器官或生物体的功能发生变化的化学物质，包括但不局限于药物(即药品)和农药。在本发明的一个实施方案中，本发明的方法适用于生物活性剂，该生物活性剂是分子量约为500或更低的有机分子，或是诸如蛋白质、核酸等的聚合物。“农药”是排斥、阻止或杀死害虫的分子或分子的组合，这些害虫例如是但不局限于，有害的或令人讨厌的昆虫、杂草、蠕虫、真菌、细菌等，该农药可用来保护作物、大厦、草皮或人体；本文所用的农药还指用来促进所需植物种类生长或阻滞不需要的害虫生长的生长调节剂。
●化学剂是有机或无机化合物，例如作为在合成或制备过程中的反应剂，分析方法的试剂、染料、生物活性剂等的化合物。
●包胶有效量是用于本发明方法的包胶剂足以与至少90％的化学剂颗粒上形成包层或与其形成掺混物的包胶剂用量，其中包层或掺混物的量能发挥功能。
●包胶剂是在至少一组条件下在水性溶剂中可溶的或可分散的单体、寡聚物或聚合物，它可通过加工条件的适当变化转变成不溶的形式，或是转变成化学形式。在该转化后，包胶剂在分散或悬浮于包胶剂所溶解的水性溶剂中的颗粒上形成包层，或与颗粒形成紧密的固体掺混物。
●发挥功能的量是例如减缓被包胶药剂释放、减少该药剂对哺乳动物的毒性、稳定该药剂的形式、抑制该药剂结晶、减少该药剂的挥发、或产生用聚合物包覆化学剂或使化学剂与聚合物掺混的其它任何优点的包胶剂用量。
●微粒是平均直径约为1微米至1000微米的化学剂颗粒。
●粘度显著增加：经Brookfield粘度计(Brookfield Engineering Labs Inc.，Stoughton，MA)测得的Brookfield粘度增加大约50％或更多被认为是显著的。通常，Brookfield粘度增加至大约100cp和200cp之间被认为是显著的。
发明详述
本发明的包胶方法是根据几种可行的实施方案中的一种来进行的。在任何情况下，该包胶方法可包括加入一种或多种添加剂，例如黄原胶；杀菌剂，如1，2-苯并异噻唑啉-3-酮(从ICI Americans Inc.，Talleyville，DE购得)；两性表面活性剂，例如月桂亚胺基二丙酸酯(购自Rhone-Poulenc Inc.，Louisville，KY的ProxelGXL)；惰性染料，例如是Tricon Green 18800(购自Tricol Colors，Elmwood Park，NJ)；或离子分散剂，如萘磺酸烷酯。
在一个特别佳的实施方案中，化学剂颗粒是在整个水性溶剂中分散并保持悬浮的微粒，该方法在高速轧机如间歇立式球磨中进行，其中第一包胶剂还起润湿剂的作用。
本发明的典型处方通常含有大约5-60、较佳的约20-50％重量的化学剂，相对于待包胶化学剂的大约1-20、较佳的约5-10％重量的第一包胶剂，以及大约0.05-1、较佳的约0.1-0.9％重量的消泡剂(如果用的话)。如果使用消泡剂的话，它可包括但不局限于聚二甲基硅氧烷。
本发明可用来对固体农药化学剂进行包胶。该术语“农药”包括但不局限于，除草剂、杀虫剂、砂螨剂、杀菌剂、杀线虫剂、杀外寄生物药和生长调节剂。可用本发明来微囊化的固体农药包括但不局限于，氨基甲酸酯、脲、三嗪、三唑、尿嘧啶、有机磷酸酯、吗啉、二硝基苯胺、酰基丙氨酸、拟除虫菊酯、和有机氯化合物。可用于本发明的固体农药的离子包括但不局限于，克百威、保棉磷、sulfentrazone、carfentrazone-ethyl、氯氰菊酯、灭蝇胺、氟氯氰菊酯、硫丹和亚胺硫磷。当固体农药是除草剂时，本发明的制剂控制除草剂的释放，从而使除草剂以较慢的速度释放。
本发明中用作包胶剂的包胶聚合物或树脂宜具有润湿剂特征，在一个实施方案中，它对pH敏感，从而当pH为酸性时，它们变成不溶于水并沉淀在颗粒的疏水性表面上，但是当pH为碱性时，聚合物溶解在水性溶剂中。通过具有润湿剂特征和对pH敏感，该包胶剂可同时作为润湿剂和包覆材料。作为润湿剂的活性可通过在水性溶剂中化学剂颗粒的粒径和悬浮液粘度随时间的稳定性来证明，包胶有效量的包胶剂溶解在该水性溶剂中，并转变成预计能将颗粒包入胶囊的形式。当预计能与包胶剂交联的固化剂存在时，该润湿剂特征的表明是特别有意义的。然而，当不采用固化剂时，润湿剂特征也很重要。
在本发明的一个实施方案中，当转变步骤涉及pH变化时，用作第一包胶剂的聚合物或树脂包括聚酐，具体的是马来酐的共聚物，以及从其衍生的酸、盐和酯。市售聚酐的另一个例子是以商品名AgrimeVEMA购自ISP，Wayne NJ的甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物。聚合物从苯乙烯马来酸酐共聚物同时或连续水解和中和来形成(例如从马来酸酐共聚物衍生获得的苯乙烯马来酸酐共聚物二钠盐、苯乙烯马来酸酐共聚物酰胺铵盐和苯乙烯马来酸酐共聚物铵盐等典型的聚合物)。在这方面，特别佳的包胶剂是从苯乙烯-马来酸酐共聚物衍生获得的羧酰胺酸铵盐(即苯乙烯马来酸酐共聚物酰胺铵盐)，以Scripse720购自Solutia，Springfield MA。当转变步骤涉及pH变化时，其它可用作包胶剂的聚合物包括多糖；丙烯酸类聚合物，包括丙烯酸或丙烯酰胺的聚合物；经疏水性改性的聚丙烯酸；和磷酸酯，它们的酸和钠盐；N-羟甲基丙烯酰胺；和(氯乙烯/乙酸乙烯酯/羟基丙烯酸)共聚物。
在一个实施方案中，包胶可通过改变pH来实现。例如，在采用掺入了羧酸基团的聚合物的某些实施方案中，水性颗粒悬浮液的pH可以下调至约为4-7，较佳的约为6。在加入酸调节pH后，可任选地加入第一固化剂，并通过在例如约40℃-90℃(较佳的约50℃-80℃)的温度范围内加热例如大约10分钟至5小时(较佳的为10分钟至大约2小时)，任选地使分散液固化。
当采用湿磨时，通常用高剪切研磨。水性微粒分散液的湿磨时间并不关键，但是通常约为15-50分钟。影响颗粒大小(从而确定微胶囊最终的大小)以及悬浮液稳定性的因素包括研磨的速度和长度、包胶剂的类型和用量、温度、粘度、黄原胶和萘磺酸烷酯分散剂的存在(当采用这些试剂时)。为实现本发明目的来选择合适的微胶囊大小需要在竞争因素中平衡。通常，减少第一包胶剂的用量会得到较小的粒径，当减小超过一定量后，粒径会变大，微胶囊的包层可能不会均一。增加第一包胶剂的用量能获得较佳的均一包层，但是超过一定用量后，会因聚集而产生较大的粒径。在本发明的较佳实施方案中，选择这些参数，以便提供发挥功能的包胶量，并同时最大程度地减少包胶过程中产生的聚集量。
在本发明的一个实施方案中，微胶囊的平均大小约为1-100微米，较佳的约为1-30微米。产生具有所需大小的微胶囊的操作条件将取决于各种因素，这些因素包括(在适用场合)，起始颗粒的大小、所用的湿磨设备、所用包胶剂和固化剂的用量、采用的包覆步骤次数等。例如，当采用较少的包胶剂和较长的湿磨时间时，通常得到较小的粒径。根据本发明，调节确定合适的条件以获得在本发明范围内的包胶是本领域技术人员所熟知的。
例如在某些实施方案中，加入的酸(在使用时)的用量在大约0.05-5.0％、较佳的约0.1-3.0％重量(相对于制剂的总重量)范围内，但是该范围能因所用包胶剂和酸的类型而变。通常，加入的酸的重量足以使水性溶剂的pH在大约4-6之间。可用于本发明某些实施方案的酸是质子酸或路易斯酸。可采用的质子酸或路易斯酸的例子包括但不局限于，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、乙酸、高氯酸、三氟乙酸和2，2，2-三氟乙醇。较佳的酸是乙酸。
作为例子，可用于本发明某些实施方案的第一固化剂是木素磺酸、烷基苯磺酸和硬脂酸的二价盐。另外可用作第一固化剂的是二胺、硅烷(例如乙烯基三异丙氧基硅烷)、醛、多羟化物(polyhydroxide)、环氧化物和水溶性氨基树脂。合适的二价盐的其它例子包括但不局限于氯化钙、碳酸钙、氯化镁、木素磺酸钙、烷基苯磺酸钙和硬脂酸钙。二胺的合适例子是2-甲基五甲撑二胺(以DytekA购自DuPont，Willmington，DE)。水溶性氨基树脂的合适例子是Cymel1141，购自Cytec，W.Paterson NJ。较佳的且经济的第一固化剂是木素磺酸钙。当采用时，第一固化剂的加入量通常在大约0.5-10％重量范围内，较佳的约为1-5％重量(相对于制剂总重量计)。第一固化剂的用量因所用固化剂的类型而异。例如，当木素磺酸钙是第一固化剂时，第一固化剂的用量相对于采用氯化钙作为第一固化剂的量较多。
在转变步骤包括形成包胶聚合物的某些实施方案中，包胶剂是水分散性的寡聚或多聚异氰酸酯或水溶性的或分散性的树脂，如甲醛共聚物、聚丙烯酰胺和苯氧基树脂。可用于本发明的甲醛共聚物、聚丙烯酰胺和苯氧基树脂的例子是脲-甲醛树脂、三聚氰胺-甲醛树脂、酚醛树脂、间苯二酚-甲醛、丁基化的脲/甲醛、甘脲-甲醛树脂和羟甲基丙烯酰胺。在这些包胶剂中，较佳的是三聚氰胺-甲醛树脂、聚羟甲基丙烯酰胺，特别佳的是水分散性聚异氰酸酯。特别佳的水分散性多聚或寡聚异氰酸酯是基于二异氰酸亚烷酯，其中亚烷基可任选地包含环结构。特别佳的水分散性寡聚或多聚二异氰酸酯包括1，6-己二异氰酸酯的残基(例如，Bayhydur XP-7063；Bayer Corporation，Pittsburgh，PA)。
在某些较佳的实施方案中，在第二包胶步骤中使用这些包胶聚合物，因此，形成聚合物的包胶剂是“第二包胶剂”。当用于第二包胶步骤时，包胶剂(如果采用的话)的加入量通常在大约0.5-10％重量范围内，较佳的在大约1-5％重量范围内(相对于包胶材料的总重量)。
当在第二包胶步骤中使用上一段的包胶剂时，包胶剂的加入宜比第一包胶的某些实施方案更平缓。例如，可用搅拌。在大约40-80℃、较佳约70℃的温度下加热例如大约10分钟-10小时、较佳的约1-4小时使包胶剂固化的同时，宜持续进行搅拌。
所有实施方案的包胶后添加剂的加入量均是相似的，通常选自下列的一个或多个：约0.003-0.5、较佳的约0.005-0.3％(重量)的黄原胶；约0.01-0.1、较佳的约0.01-0.08％(重量)的一种或多种杀菌剂；高达约0.05、较佳的高达约0.04％(重量)的惰性染料；和高达约7％(重量)的一种或多种表面活性剂(每个重量百分数均相对于加入添加剂后的制剂重量而言)。
在某些实施方案中，对有或没有固化剂的水性溶剂中的活性剂悬浮液进行过滤，以除去平均粒径大于所选值(如大约100微米)的颗粒。该过滤步骤例如可用来确保至少90％的微胶囊颗粒的粒径不大于约30微米。
根据下述实施例所示的步骤，制备本发明的制剂。这些实施例仅仅起描述本发明的作用，不应认为它们是限制性的，因为对本文公开的发明作进一步的改进对于本领域技术人员来说是显而易见的。所有这些改进均被认为在权利要求所定义的发明范围内。
                              实施例1
               250克/升克百威胶囊悬浮液(250CS)制剂的制备
在间歇立式球磨(Union Process B型立式球磨，Union Process，Inc.，Akron，OH)中，对20.0克25％水性苯乙烯马来酸酐共聚物酰胺铵盐溶液(Scripset720，Solutia，Springfield，MA)、100.0克克百威(FMC Corporation，Chicago，IL)、0.5克100％聚二甲基硅氧烷消泡剂(Dow Corning1520，Dow Corning Corporation，Midland，MI)和90.0克蒸馏水的混合物高速湿磨30分钟。随后，将水性微粒分散液过滤到1升不锈钢烧杯中。在滤液中加入4.0克氯化钙和65.0克水。加入0.8克(20滴)乙酸，调节混合物的pH至5.7。然后将悬浮液加热至50℃，用顶桨式搅拌机以大约200-350rpm搅拌1小时。然后，加入10克部分甲基化的三聚氰胺-甲醛树脂(Cymel385，Cytec IndustriesInc.，West Paterson，NJ)。完成加入后，将该制剂加热至70℃，搅拌1小时。此后，在制剂中加入20.0克1％黄原胶水溶液(KelzanS，Monsanto，St.Louis，MO)和10.0克非离子聚合物表面活性剂(Atlox4913，ICI Americas Inc.，Wilmington，DE，ImperialChemical Industries Surfacants的子公司)。混合30分钟后，该制剂的粘度为336cps。
                             实施例2
               250克/升克百威胶囊悬浮液(250CS)制剂的制备
在间歇立式球磨(Union Process B型立式球磨，Union Process，Inc.，Akron，OH)中，对20.0克25％水性苯乙烯马来酸酐共聚物酰胺铵盐溶液(Scripset720)、100.0克克百威、1.0克100％聚二甲基硅氧烷消泡剂(Dow Corning1520)和90.0克蒸馏水的混合物高速湿磨30分钟。随后，将水性微粒分散液过滤到1升不锈钢烧杯中。在滤液中加入8.0克木素磺酸钙(Norlig11 DA，LignoTech USA，Rothschild，WI)、0.8克(20滴)乙酸和65.0克蒸馏水的预混溶液，调节滤液(分散液)的pH为5.4。将悬浮液加热至70℃，用顶桨式搅拌机搅拌大约1小时。然后，加入6.0克N-羟甲基丙烯酰胺(CylinkNMA-LF，Cytec Industries Inc.，West Paterson，NJ)。完成加入后，将该制剂加热至70℃，搅拌1小时。此后，在制剂中加入10.0克水性1％黄原胶(KelzanS)和10.0克非离子聚合物表面活性剂(Atlox4913)。混合10分钟后，该制剂的粘度为82cps。
                            实施例3
             250克/升克百威胶囊悬浮液(250CS)制剂的制备
在间歇立式球磨(Union Process B型立式球磨，Union Process，Inc.，Akron，OH)中，对30.0克25％水性苯乙烯马来酸酐共聚物酰胺铵盐溶液(Scripset720)、100克克百威、1.0克100％聚二甲基硅氧烷消泡剂(Dow Corning1520)和90.0克蒸馏水的混合物高速湿磨25分钟。随后，将水性微粒分散液过滤到1升不锈钢烧杯中。在滤液中加入8.0克木素磺酸钙(Norlig11 DA)、1.2克(30滴)乙酸和65.0克蒸馏水的预混溶液，调节滤液(分散液)的pH为5.6。将悬浮液加热至70℃，用顶桨式搅拌机搅拌以大约200-350rpm的速度搅拌大约2小时。然后，在制剂中加入10.0克水性1％黄原胶(KelzanS)和10.0克非离子聚合物表面活性剂(Atlox4913)。再搅动该制剂大约10分钟。
                            实施例4
             250克/升克百威胶囊悬浮液(250CS)制剂的制备
在间歇立式球磨(Union Process B型立式球磨，Union Process，Inc.，Akron，OH)中，对40.0克25％水性苯乙烯马来酸酐共聚物酰胺铵盐溶液(Scripset720)、96.0克克百威、1.0克100％聚二甲基硅氧烷消泡剂(Dow Corning1520)和90.0克蒸馏水的混合物高速湿磨20分钟。随后，将水性微粒分散液过滤到1升不锈钢烧杯中。在滤液中加入8.0克木素磺酸钙(Norlig11 DA)、2.0克(50滴)乙酸和65.0克蒸馏水的预混溶液，调节滤液(分散液)的pH为5.9。在大约25℃下，用顶桨式搅拌机搅拌以大约200-350rpm的速度搅拌该悬浮液大约1小时，然后在制剂中加入10.0克水分散性聚异氰酸酯(BayhydurXP-7063，Bayer Corp.，Pittsburgh，PA)。加入完成后，将制剂加热至60℃，搅拌约1.5小时。此后，在制剂中加入大约40.0克水性1％黄原胶(KelzanS)和总共25.0克木素磺酸钠盐(15.0克LignosolSFX-65L和10.0克MarasperseB-22，两者均购自LignoTech USA，Rothschild，WI)。混合10分钟后，该制剂的Brookfield粘度为208cps。
尽管本发明已经参照较佳实施方案作了描述，但是本领域技术人员显然直到可以用较佳装置和方法中的差异，且本发明可用本文具体描述以外的其它方法来实施。因此，本发明包括了在下列权利要求所定义的本发明精神和范围内的所有变化。

Claims (7)

1.一种对固体农药进行包胶的方法，该方法包括：
(a)使悬浮在水中的固体农药颗粒与包胶有效量的第一包胶剂在水中混合，其中所述第一包胶剂选自多糖、丙烯酰胺聚合物、丙烯酸聚合物，苯乙烯马来酸酐共聚物二钠盐、苯乙烯马来酸酐共聚物铵盐、苯乙烯马来酸酐共聚物酰胺铵盐、聚(甲基乙烯基醚-共-马来酸酐)、(氯乙烯-共-乙酸乙烯酯-共-羟基丙烯酸)共聚物；
(b)使第一包胶剂转变成包胶聚合物，方法是改变水的pH，使该聚合物沉淀，从而形成所述固体农药的包胶颗粒；
(c)使步骤(b)的包胶颗粒与包胶有效量的第二包胶剂混合，所述第二包胶剂选自聚异氰酸酯、甲醛共聚物、聚丙烯酰胺和苯氧基树脂，其中甲醛共聚物选自脲甲醛树脂、三聚氰胺甲醛树脂、酚醛树脂、间苯二酚甲醛树脂、丁基化脲甲醛树脂、甘脲甲醛树脂；和
(d)通过将步骤(c)的混合物加热至40-90℃，将第二包胶剂转变成包胶聚合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中该方法的步骤b)中的转变还包括：
使第一包胶剂与第一固化剂反应，所述第一固化剂选自木素磺酸、烷基苯磺酸和硬脂酸的二价盐；2-甲基五甲撑二胺、乙烯基三异丙氧基硅烷、Cymel1141。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述步骤b)中的转变是在加热至40-90℃的温度下进行的。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤b)中的转变中的pH变化是通过加入酸来使pH降低至小于6，并且步骤b)的转变还包括
a)加入选自氯化钙、碳酸钙、木素磺酸钙、烷基苯磺酸钙和硬脂酸钙的钙盐固化剂，和
b)将所得混合物加热至40-90℃的温度。
5.根据权利要求4所述的方法，其中第二包胶剂是1，6-己二异氰酸酯为基的水分散性聚异氰酸酯。
6.一种含有固体农药的组合物，它包含固体农药颗粒在水中的悬浮液，其中颗粒通过权利要求1所述的方法被包胶。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中第一包胶剂是苯乙烯马来酸酐共聚物酰胺铵盐，包胶是通过将pH降低至6来实现的。
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