CH657774A5 - Haarwuchsmittel. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Haarwuchsmittel, das keine unerwünschten Nebenwirkungen, wie systemische hormonelle Aktivität, aufweist, aber bei topischer Anwendung eine hervorragende haarwuchsfördernde Wirkung hat.

Testosteron (männliches Hormon), das in den Testikeln und Nebennierendrüsen gebildet wird, wird im Blutstrom transportiert und erreicht die Talgdrüsen, wo es durch die in den Zellen der Talgdrüsen vorhandene Reduktase in Sa-Dihydrotestosteron (5a-DHT), ein stärkeres männliches Hormon, übegeführt wird.

Physiologische Symptome, wie Kahlheit vom männlichen Typ (MBP) und Seborrhoea, sollen sich infolge einer übermässigen Androgenstimulierung infolge einer übermässigen örtlichen Anreicherung von Testosteron entwickeln.

Kürzlich wurde die aktive Form des männlichen Hormons in Organen, wie den Haarwurzeln und den Talgdrüsen, als 5a-DHT identifiziert, das durch Reduktion von Testosteron in diesen Organen durch ein Enzym, das als Testosteron-5a-reduktase (kurz Reduktase) bezeichnet wird, erzeugt wird. Der folgende Mechanismus im Zusammenhang mit der Entstehung von MBP kann postuliert werden: Während 5cc-DHT, das in dem Talgdrüsengewebe erzeugt wird, sich mit einem Rezeptor in den Talgdrüsenzellen kombiniert und auf den Kern einwirkt, so dass das Wachstum der Zellen gefördert wird, tritt 5a-DHT selbst aus den Talgdrüsenzellen aus, wird im Blutstrom transportiert und wirkt auf die benachbarten Zellen, d.h. die Haarmatrix, ein, wodurch die Teilung der Haarmatrixzellen gehemmt und das Wachstum des Haares verhindert wird.

Es wird daher angenommen, dass Zustände, wie die Kahlheit vom männlichen Typ oder Alopecia areata, gelindert oder verhindert werden können, indem man die Aktivität der Reduktase und die Bindung von 5a-DHT an das Rezeptorprotein in der Haarmatrix hemmt. Unter diesem Gesichtspunkt wurden bisher mehrere Substanzen entdeckt. Jedoch hat sich keine dieser Substanzen als ein befriedigendes

Haarwuchsmittel erwiesen, weil sie gewöhnlich unerwünschte Nebenwirkungen haben oder eine geringe Hemmrate der Bindung von 5cc-DHT an das Rezeptorprotein zeigen, selbst wenn sie eine hohe Hemmrate in bezug auf die Reduktaseak-tivität haben.

Im Hinblick auf die obigen Umstände wurden umfangreiche Untersuchungen ausgeführt, um eine Substanz aufzufinden, die keine unerwünschten Nebenwirkungen, wie systemische hormonelle Aktivität, hat, ungefährlich ist und die Wirkung zeigt, sowohl die Aktivität der Reduktase als auch die Bindung von 5a-DHT an das Rezeptorprotein bei topischer Anwendung zu hemmen. Mit anderen Worten, diese Untersuchungen haben ergeben, dass das obige Ziel durch Verwendung von Oxendolone erreicht werden kann. Die vorliegende Erfindung beruht auf dieser Feststellung.

Oxendolone, das erfindungsgemäss verwendet wird, wird chemisch als 16ß-Äthyl-17ß-hydroxy-4-östren-3-on bezeichnet, das als weisses oder blass gelblichweisses, geruchloses Pulver erhältlich ist. Es ist auf dem Makrt erhältlich asl Arzneimittel für gutartige Prostatahypertrophie, und obgleich es intramuskulär als wässrige Suspension, die 200 mg pro 2 ml enthält (Prostetin: Handelsname der Takeda Chemical Industries, Ltd., US-PS Nr. 3 856 829), verabreicht wird, wurde es noch niemals als topisches Mittel angewandt. Das vorliegende Haarwuchsmittel enthält höchstens 2% Oxendolone in Kombination mit einem topisch anwendbaren Vehikel und gewünschtenfalls mit weiteren üblichen Additiven. Vorzugsweise kann das Haarwuchsmittel mehr als 0,001 % Oxendolone und noch erwünschter 0,05 bis 0,2% Oxendolone in dem gesamten Präparat enthalten. Oxendolone ist in Wässer praktisch unlöslich, aber löslich in z. B. Äthanol, und daher kann wässrigers Äthanol, das mehr als 30%, vorzugsweise 50%, Äthanol enthält, als geeignetes Vehikel verwendet werden. Oxendolone kann auch ganz oder teilweise in pflanzlichen Ölen, wie Sesamöl, Baumwollsamenöl, Rizinusöl, Olivenöl, Maisöl, Erdnussöl usw., Kohlenhydraten, wie Squalan, Squalen, flüssiges Paraffin, Vaseline usw., Alkoholen, wie Palmitylalkohol, Hexadecylalkohol, Stearylalkohol, Oleylalkohol, Propylenglycol, Polyäthylenglycol, Polypro-pylenglycol usw., Fettsäuren, wie Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure usw., oder Silikonölen, Lanolin usw. gelöst werden. Das erfindungsgemässe Haarwuchsmittel kann gewünschtenfalls beliebige derjenigen Additive enthalten, die normalerweise in Haarwuchsmitteln und Haartonika verwendet werden, z.B. keimtötende Mittel, wie Hino-kitiol, oberflächenaktive Mittel, erfrischende Mittel, wie Menthol, Parfüms, Antioxydantien, Ultraviolettabsorber, Farbstoffe, Feuchthaltemittel, wie Harnstoff, Salicylsäure, Polyglyceride, Glycerin usw.

Das vorliegende Haarwuchsmittel kann in Form von Flüssigkeiten sowie Emulsionen, Salben usw. verwendet werden, die mittels herkömmlicher Verfahren hergestellt werden, und kann mehrere Male (einmal bis sechsmal) täglich in einer Menge von ca. 0,5 bis 10 ml, vorzugsweise 1 bis 5 ml, angewandt werden. Jedoch können die angewandte Menge und die Abstände zwischen den Anwendungen je nach dem Befinden des Patienten variieren, und das Haarwuchsmittel kann in Mengen entsprechend einem Bereich von 0,1 mg bis 100 mg täglich, vorzugsweise 1 bis 5 mg täglich, berechnet als Oxendolone, verwendet werden. Mit anderen Worten ist es zweckmässig, dass man 0,05 ml/cm2 des vorliegenden Arzneimittels mehrere Mal (einmal bis sechsmal) täglich gut in die kahlen oder mit Flaum bedeckten Stellen der Kopfhaut einreibt. Das Haarwuchsmittel wird vorzugsweise nach einer Kopfwäsche verwendet. Es ruft keine besonderen Nebenwirkungen hervor, aber seine Verwendung wird vorzugsweise bei Vorhandensein einer offenen Wunde vermieden.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

657 774

Toxizitätstest des vorliegenden Haarwuchsmittels Keine lokale akute Toxizität wurde beobachtet, wenn 0,05 ml/cm2 einer 0,2%igen Lösung von Oxendolone in Äthanol mehrere Male täglich auf die befallenen Stellen aufgebracht wurde. Jedoch können häufige Anwendungen zu Trockenheit des Haares und der Kopfhaut führen, wenn Äthanol usw. verwendet werden. Bei dem Anwendungsschema wurde keine andere systemische oder lokale Nebenwirkung beobachtet.

Die systemische akute Toxizität von Oxendolone ist fol-gendermassen:

Akute Toxizität (LD50: mg/kg)

Versuchstier Intramuskulär Intraperitoneal

Maus männlich über 10000 2930

weiblich über 10000 2980

Ratte männlich über 10000 6530

weiblich über 10000 5880

Es ist gut bekannt, dass Androgen in Beziehung steht mit vorzeitiger Kahlheit. Um diesen Zustand zu heilen oder zum Stillstand zu bringen, ist es wichtig, die 5a-Reduktaseaktivi-tät und die 5a-DHT-Aktivität in den Talgdrüsen zu hemmen. Es wurde gefunden, dass das «Oxendolone» des erfin-dungsgemässen Haarwuchsmittels nicht nur die obigen beiden Aktivitäten besitzt, sondern auch die Wirkung hat, die Aufnahme von Testosteron in die Zellen zu hemmen. Es wurde auch gefunden, dass diese Aktivitäten von Oxendolone, gekuppelt mit der Entfettungswirkung von Äthanol, synergistisch eine Abnahme des Kopftalges hervorrufen und die Mitose der Basalzellen des Haars fördern, wodurch weiches Haar hart wird.

Die erfindungsgemäss benützte Wirkung von Oxendolone, dass es die Aktivität der Reduktase und die Bindung von 5a-DHT an das Rezeptorprotein hemmt, wird im folgenden unter Angabe eines Vergleichsbeispiels beschrieben.

Hemmwirkung auf die Reduktaseaktivität

Auf der Basis des Verfahrens von Takayasu et al. (The Nishinihon Journal of Dermatology 43,1215—1217,1981) wurd die zu 5a-DHT reduzierte Menge Testosteron bestimmt unter Verwendung der Talgdrüsen auf dem Rücken eines Hamsters. Die Konzentrationen der in dem Versuch verwendeten Proben waren 10~4-molar bzw. 10~5-molar. Die Hemmrate wurde aus der folgenden Gleichung unter Verwendung der resultierenden Daten berechnet. Die Resultate sind in Tabelle I angegeben.

Hemmrate (%) = (c—t/C) x 100

Darin bedeuten C die bei einem Vergleichsversuch gebildete Menge 5a-DHT und t die bei Zugabe der Probe gebildete Menge 5a-DHT.

Tabelle 1 Hemmrate

Wirkstoff Molare Konzentration

10-4 10-5

Oxendolone 43 + 18% 28+28%

4-Androsten-3-on-17ß- 54 + 32% 31 + 19%

carbonsäure

Hemmwirkung von Oxendolone auf die Bindung von 5a-DHT an das Rezeptorprotein Auf der Basis der Methode von Takayasu et al. (Arch. Dermatol. Res. 264, 50—51,1979) wurde die an das Rezeptorprotein gebundene Menge 5a-DHT bestimmt. Die Konzentration der in dem Versuch verwendeten Probe war 10 ~6-molar. Die Hemmrate wurde aus der folgenden Gleichung unter Verwendung der resultierenden Daten berechnet. Die Resultate sind in Tabelle II wiedergegeben.

Hemmrate (%) = (C—t/C) x 100

Darin bedeuten C die in einem Vergleichsversuch an das Rezeptorprotein gebundene Menge 5a-DHT und t die bei Zugabe der Probe an das Rezeptorprotein gebundene Menge 5a-DHT.

Tabelle 2

Wirkstoff Hemmrate

Oxendolone 53%

4-Androsten-3-on-17 ß-carbonsäure 0%

Es ist aus den Tabellen I und II ersichtlich, dass Oxendolone zwar eine äquivalente Hemmwirkung auf die Reduktaseaktivität hat wie die bekannte 4-Androsten-3-on-17ß-carbonsäure, dass aber ihre Hemmwirkung auf die Bindung von 5a-DHT an das Rezeptorprotein grösser ist und dass man sagen kann, dass Oxendolone eine Substanz ist, die die Ziele der Erfindung zu erreichen erlaubt. Somit ist zu erwarten, dass das erfindungsgemässe Haarwuchsmittel, das Oxendolone enthält, eine grosse haarwuchsfördernde Wirkung hat.

Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung näher. Die vorliegende Erfindung ist nicht auf diese Beispiele beschränkt. Die angewendeten Mengen sind in Gewichtsprozent angegeben.

Verfahren zur Messung der Haarwuchswirkung

Die Haarwuchswirkung wurde durch die Veränderungen der Anzahl der während des Haarwaschens verlorenen Haare vor und nach Verwendung des Haarwuchsmittels bewertet. Zehn Personen wurden für jedes der Beispiele 1 bis 3 und das Vergleichsbeispiel 1 verwendet. Die Messdauer betrug 4 Monate. In den ersten beiden Monaten wurde das Haarwuchsmittel nicht angewandt, und in den letzten beiden Monaten wurde das Haarwuchsmittel wohl angewandt. Das Haar wurde jeden dritten Tag gewaschen. Die Haare, die verloren gingen, wurden einmal wöchentlich gesammelt, und ihre Anzahl wurde festgestellt. Die Anzahl der verlorenen Haare, die insgesamt achtmal während der beiden Monate, in denen kein Haarwuchsmittel angewandt wurde, gesammelt wurden, und die Anzahl der verlorenen Haare, die insgesamt achtmal während der beiden Monate, in denen das Haarwuchsmittel wohl angewandt wurde, gesammelt wurden, wurde festgestellt. Die Anzahl der verlorenen Haare für jede Zeit wurde unter Verwendung der Symbole + und — angegeben. Die Wirkung wurde wie unten angegeben aus dem Unterschied zwischen den durchschnittlichen Werten der beiden Zeiträume bewertet.

+ + : Die Anzahl der verlorenen Haare nahm um mehr als 70 ab, und es wurde eine ausgeprägte Wirkung beobachtet.

+ : Die Anzahl der verlorenen Haare nahm um mehr als 40 ab, und es wurde eine beträchtliche Wirkung beobachtet.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

657 774

4

± : Die Anzahl der verlorenen Haare nahm um mehr als 10 ab, und man konnte sagen, dass eine geringe Wirkung erhalten wurde.

—: Die Anzahl der verlorenen Haare nahm um weniger als 10 ab, und man konnte nicht sagen, dass eine Wirkung vorhanden war.

Beispiele 1 bis 3 und Vergleichsbeispiel 1

Wirkstoff

Beispiel 1

Beispiel 2

Beispiel 3

Vergleichsbeispiel

Oxendolone

95%iges

Aethanol

Entionisiertes

Wasser

Gehärtetes

Rizinusöl/

Addukt mit

40 Mol EO

4-Androsten-3-on- 17ß-carbonsäure

0,001 60,0

37,999

2,0

0,2 60,0

37,8

2,0

2,0 60,0

36,0

2,0

60,0 37,9 2,0

0,1

Herstellungsverfahren Oxendolone oder 4-Androsten-3-on-17ß-carbonsäure und ein Addukt von gehärtetem Rizinusöl mit 40 Mol Äthylenoxyd wurden zu 95%igem Äthanol gegeben, und das

25 Gemisch wurde gerührt. Dann wurde entionisiertes Wasser zu der Lösung zugesetzt und gemischt, wobei ein durchsichtiges, flüssiges Haarwuchsmittel erhalten wurde.

Ergebnisse

Personen

Zeitraum ohne

Zeitraum der

Bewertung

gruppe Nr.

Anwendung

Anwendung

Beispiel 1

1

196 + 35

137 + 25

+

2

352+32

294 + 51

+

3

231+25

176 + 25

+

4

156+25

172+40

—

5

369 + 51

281 + 57

+ +

6

199 + 25

190+21

—

7

231+29

179 + 44

+

8

156 + 24

175+51

—

9

403 + 52

351+45

+

10

234+28

196 + 31

+

Beispiel 2

1

183 + 45

141 + 36

+

2

235 + 52

236+48

—

3

432 + 36

353+49

+

4

295 + 56

211+41

+ +

5

334+43

285 + 32

+

6

342+70

260 + 52

+ +

7

345 + 51

301+42

+

8

365+40

215+37

+

9

412 + 42

365+40

+

10

259 + 25

201 + 31

+

Beispiel 3

1

362 + 75

261+67

+ +

2

234+32

190+36

+

3

289 + 51

212+43

+ +

4

361+42

296 + 33

+

5

412+54

365 + 45

+

6

326+74

245 + 60

+ +

7

296 + 46

241+38

+

8

156+21

112+25

+

9

468+44

329 + 36

+ +

10

325 + 38

285 + 31

+

5

657774

Vergleichsbeispiel 1

Personen

Zeitraum ohne

Zeitraum der

Be'

gruppe Nr.

Anwendung

Anwendung

1

310 + 61

314+56

—

2

289 + 41

276 + 45

+

3

421+26

379 + 36

+

4

189 + 27

134 + 3

+

5

261+48

273 + 46

—

6

248 + 26

239 + 29

—

7

462 + 43

419 + 38

+

8

326 + 61

329+60

—

9

466 + 39

412+45

+

10

242 + 29

191 + 31

+

Bewertung

Alle oben angegebenen Resultate zeigen, dass das erfin-dungsgemässe Haarwuchsmittel, das Oxendolone enthält, eine bessere Haarwuchswirkung hat als das herkömmliche Haapräparat, das 4-Androsten-3-on-17ß-carbonsäure enthält.

Beispiel 4 Haarwuchsmittel

2,0 g Polyoxyäthylen-(8 Mol)-oleylalkoholäther, 0,05 g Oxendolone und 0,05 g Hinokitiol wurden zu 55,0 g Äthanol gegeben, wobei Parfüm und Farbstoff in geeigneten Mengen zugesetzt wurden. Dann wurden 42,45 g entionisiertes Wasser zu der resultierenden Lösung gegeben, wobei ein Haarwuchsmittel erhalten wurde.

Wenn dieses Haarwuchsmittel in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 verwendet wurde, konnte seine überlegene Haarwuchswirkung festgestellt werden.

Beispiel 5

0,5 g Oxendolone, 2,0 g Polyoxyäthylen-(60 Mol)/ gehärtetes Rizinusöl, 10,0 g Glycerin, 10,0 g Dipropylenglycol, 5,0 g 1,3-Butylenglycol und 5,0 g Polyäthylenglycol 1500 wurden durch Erhitzen auf 60 °Cgelöst(A). 10,0 gCetyl-isooctanoat, 5,0 gSqualan,2,0 gVaselineund2,0 gPropyl-p-oxybenzoat wurden durch Erhitzen auf 60 °C gelöst (B). 30,0 g einer l%igen wässrigen Lösung von Carboxyvinylpo-lymerisat und 0,03 g Natriumhexametaphosphat wurden in 8,35 g entionisiertem Wasser gelöst (C). A und B wurden bei 60 °C gemischt und in einem Homomixer behandelt, um ein Gel zu bilden. 5,0 g entionisiertes Wasser wurden allmählich zu dem Gel zugesetzt, und das Gemisch wurde mittels eines Homomixers dispergiert. Dann wurde C zugesetzt, und schliesslich wurde eine Lösung von 0,12 g Kaliumhydroxyd in 5,0 g entionisiertem Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde mittels eines Homomixers emulgiert, wobei ein Haarwuchsmittel vom Typ einer Öl-in-Wasser-Emulsion gebildet wurde.

Beispiel 6

5,0 g flüssiges Paraffin, 5,5 g Cetostearylalkohol, 5,5 g Vaseline, 3,0 g Glycerylmonostearat, 3,0 g Polyoxyäthylen-(20 Mol)-2-octyldodecyläther, 0,05 g Vitamin-E-acetat, 0,3 g Propyl-p-oxybenzoat und 0,05 g eines Parfüms wurden durch Erhitzen gelöst. Dann wurde eine durch Erhitzen erhaltene Lösung von 0,5 g Oxendolone, 7,0 g Glycerin, 20,0 g Dipropylenglycol, 5,0 g Polyäthylenglycol 4000,0,005 g Natriumhexametaphosphat und 45,095 g entionisiertem Wasser zugesetzt. Das resultierende Gemisch wurde mittels eines Homomixers emulgiert, wobei ein cremeartiges Haarwuchsmittel erhalten wurde.

Beispiel 7

Die folgenden Präparate wurden in den Tests (1) bis (22) verwendet. MPB bedeutet «Kahlheit vom männlichen Typ».

Lösung 1

Oxendolone 200 mg

70%iges Äthanol 100 ml

20 Lösung 2

Oxendolone 100 mg

70%iges Äthanol 100 ml

Gew.-%

0,2 15 3

3,5

2

2

5

5

0,2 0,05 64,05 100,00

(1) MPB; 32 Jahre alter Mann, wohnhaft in Kyoto City. Vor zwei Jahren begann ein auffallender Haarverlust,

und ein ausgeprägter Haarverlust trat während des Sommers 45 bis Herbstes 1981 ein, wodurch ein Zurückweichen des Haaransatzes in den vorderen Bereichen des Schädeldaches verursacht wurde. Der Mann wurde beim Department of Dermatology, Kyoto University Hospital ca. 2 Monate lang untersucht, und er wurde angewiesen, einmal täglich beim so Zubettgehen ca. 2 ml der Lösung 1 auf den befallenen Bereich aufzubringen. Infolgedessen wurden die weichen Haare in den Grenzbereichen härter, und auch der Haaransatz an den vorderen Teilen senkte sich objektiv gesehen eindeutig. Es wurde kein nennenswerter Haarverlust mehr beob-55. achtet. Es wurden auch keine Nebenwirkungen festgestellt.

(2) MPB; 24 Jahre alter Mann, wohnhaft in Kyoto City.

Er bemerkte im November 1980, dass der Haarverlust im Zunehmen war, und wurde von seinem örtlichen Hausarzt 60 und am Kyoto University Hospital ohne Erfolg behandelt. Dann begann er ab Ende Dezember 1981 gemäss den Instruktionen einmal täglich ca. 3 ml der Lösung 1 in den Grenzbereich des Haars und in den vorderen Bereich einzureiben. Infolgedessen wurde innerhalb ca. eines Monats ein 65 Sinken des Haaransatzes um ca. 5 mm festgestellt.

Ausserdem trat eine Zunahme der weichen Haar in den vorderen Bereichen ein. Der Mann ist weiter in Behandlung. Es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

25

Creme 1

Oxendolone Squalan 30 Stearinsäure Stearylalkohol Vaseline

Stearylmonoglycerid Glycerin 35 Propylenglycol Kaliumhydroxyd Butyl-p-oxybenzoat destilliertes Wasser

657 774

6

(3) Alopecia areata; 24 Jahre alte Frau, wohnhaft in Shiga

Prefecture.

Sie stellte im August 1981 eine Stelle mit Haarverlust im rechten seitlichen Bereich des Schädeldachs fest. Anschliessend breitete sich der Haarverlust allmählich über die ganze Kopfhaut aus, und sie wurde von einem örtlichen Hausarzt behandelt. Als der Haarverlust jedoch stetig zunahm, wurde sie am 20. Oktober des gleichen Jahres beim Department of Dermatology, Kyoto University Hospital untersucht. Klinisch und durch Biopsie wurde ein bösartiger Typ von Alopecia areata diagnostiziert, und sie wurde ca. 2 Monate lang behandelt. Der ausgeprägte Haarverlust dauerte jedoch an und schritt in einem Ausmass fort, dass fast die gesamte Kopfhaut kahl war. Versuchweise wurde eine Anwendung von ca. 5 ml der Lösung 1 einmal täglich angewandt, und innerhalb von ca. einem Monat zeigte sich in dem gesamten kahlen Bereich erneutes Wachstum von neuen weichen Haaren. Innerhalb von ca. 1,5 Monaten wurden diese weichen Haare in einigen Bereichen dick und schwarz. Innerhalb von ca. 2 Monaten erschienen auf der gesamten Kopfhaut harte Haare, und die Frau war in ca. 6 Monaten vollständig geheilt (Figuren I und 2). In diesem Fall war die vorliegende Lösung 1 offensichtlich so wirksam, dass eine Vebesserung in einer deutlich kürzeren Zeit erhalten wurde als beim üblichen Heilungsverlauf. Es wurden keine besonderen Nebenwirkungen beobachtet.

(4) MPB; 33 Jahre alter Mann, wohnhaft in Kyoto City.

Seit der Mann ca. 20 Jahre alt war, nahm der Haarverlust in den vorderen bis seitlichen Bereichen des Schädeldaches zu. Nachdem er ein Alter von 30 Jahren erreicht hatte, schien der Haarverlust durch den mit seinem Beruf verbundenen Stress zuzunehmen. Am 13. Januar 1982 wurde er beim Department of Dermatology, Kawabata Hospital untersucht, wobei er sich hauptäschlich über den Haarverlust, begleitet von einem Juckgefühl, beklagte. Er wurde angewiesen, einmal täglich ca. 5 ml der Lösung 1 in den ganzen Kopf einzureiben. Infolge dieser Therapie wurden innerhalb von ca. einem Monat eine Abnahme des Haarverlusts und ein Verschwinden des Juckgefühls festgestellt, und ca. 4 Monate später ging es ihm gut (Figuren 3 und 4). Es wurden keine Nebenwirkungen festgestellt.

(5) Alopecia areata; 29 Jahre alte Frau, wohnhaft in Nagao-

kakyo City.

Sie war von ihrem örtlichen Arzt wegen Erythema anulare des Gesichts, das jährlich etwa im April aufzutreten pflegte, behandelt worden. Am 17. Dezember 1981 trat plötzlich ein ausgeprägter Haarverlust im Bereich des Scheitelbeins ein, und der ganze Kopf wurde in etwa einer Woche fast vollständig kahl. Sie wurde am 7. Januar 1982 beim Department of Dermatology, Kyoto University Hospital untersucht. Es wurden weder geistige Probleme noch Abnormali-täten der inneren Organe beobachtet. Wegen des Verschwin-dens einiger Haare aus den Augenbrauen und von weichen Haaren vom Unterarm wurde Alopecia universalis diagnostiziert. Der Frau wurde vorgeschrieben, 5 bis 7 ml der Lösung 1 einmal täglich über den ganzen Kopf aufzubringen. Nach ca. 1,5 Monaten mit dieser Behandlung wurde das Wachstum von neuen Haarwurzeln als schwarze Flecken auf der gesamten Kopfhaut festgestellt, und das weiche Haar wurde nach 2 Monaten beobachtet. Es wurden keine besonderen Nebenwirkungen beobachtet.

(6) Alopecia areata; 45 Jahre alter Mann, wohnhaft in Shiga

Prefecture.

Er hatte ca. 20 Tage lang Juckgefühl am Kopf. 7 Tage vorher stellte er einen erhöhten Haarverlust fest, und ca. 4

Tage vorher stellte er mehrere Stellen von Haarverlust fest. Am 15. Dezember 1981 wurde er beim Department of Dermatology, Kyoto University Hospital untersucht. Weder geistiger Stress noch hämatologische Abnormalitäten wurden beobachtet. Klinisch ergab sich ein Verdacht auf multiple Alopecia areata, und er erhielt ein handelsübliches Haarwuchsmittel für die lokale Anwendung. Der Haarverlust blieb aber bestehen unter Bildung von Flecken vom Motten-frasstyp. Da nach Verlauf von 1,5 Monaten keine merkliche Veränderung erhalten wurde, wurde ihm vorgeschrieben, ca. 4 ml der Lösung 1 einmal täglich auf den befallenen Bereich aufzubringen. Infolgedessen wurde 3 Wochen später kein Haarverlust mehr beobachtet, und ein neues Wachstum von weichen Haaren wurde im Bereich des Scheitelbeins festgestellt, gefolgt von vollständiger Heilung nach 4 Monaten. Es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

(7) MPB; 36 Jahre alte Frau, wohnhaft in Kyoto City.

Nachdem ihr Haar etwa im Jahre 1960 einer Dauerwellbehandlung unterworfen worden war, fühlte sie ein Reizgefühl im Bereich des Hinterkopfes. Dann stellte sie einen Haarverlust fest, der allmählich auffallend wurde. Sie liess den Zustand eine Weile unbehandelt, aber als die Symptome sich nicht besserten, besuchte sie am 19. Januar 1982 das Department of Dermatology, Kyoto University Hospital. Ihr wurde vorgeschrieben, ca. 5 ml der Lösung 1 einmal täglich über den gesamten Kopf, insbesondere im Bereich des Scheitelbeins, aufzubringen. Infolgedessen wurde der Haarverlust in einer Woche halbiert, und einen Monat später trat kein nennenswerter Haarverlust mehr ein. Ausserdem wurde das Haar als Ganzes dicker mit einer zunehmenden Strukturverbesserung. Somit wurde eine definierte klinische Verbesserung beobachtet (Figuren 5 und 6). Es wurden keine Nebenwirkungen gefunden.

(8) MPB; 25 Jahre alter Mann, wohnhaft in Otsu City, Shiga

Prefecture.

Der Haaransatz in dem vorderen Bereich begann im Alter von 21 Jahren zurückzuweichen. Der Haarverlust schien im Herbst bis Winter auffallend zu sein. Er wurde am 9. Februar 1982 beim Department of Dermatology, Kyoto University Hospital untersucht. Nachdem er ca. einen Monat lang einmal täglich ca. 2 ml der Lösung 1 auf den vorderen Bereich aufgebracht hatte, wurde das Wachstum von neuen weichen Haaren in dem gleichen Bereich auffallend. Es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

(9) MPB; 22 Jahre alter Mann, wohnhaft in Kyoto City.

Im Frühjahr 1980 begann der Haaransatz an beiden Ek-

ken der Stirn zurückzuweichen. Dann begannen die Haare im gesamten vorderen Bereich abzunehmen. In dem kahl werdenden Bereich trat gleichzeitig eine ausgeprägte Schuppenbildung ein. Der Mann wurde am 3. September 1981 beim Department of Dermatology, Kyoto University Hospital untersucht. Es wurden ihm Resorcin und andere Lotionen zur Aufbringung vorgeschrieben, aber sie verursachten keine nennenswerte Veränderung. Vom 4. Februar 1982 an verwendete er die Lösung 1, indem er einmal täglich ca. 3 ml in den Stirn- bis Scheitelbeinbereich einrieb. Infolgedessen beobachtete er eine Zunahme der weichen Haare in dem genannten Bereich innerhalb ca. eines Monats. Es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

(10) Alopecia areata; 36 Jahre alte Frau, wohnhaft in Shiga Prefecture.

Im Bereich des Hinterkopfes wurde Anfang Juni 1981 lokalisierte Kahlheit mit einem Durchmesser von ca. 2 cm festgestellt. Die Frau wurde beim Department of Dermatology,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

657 774

Shiga College of Medicai Science untersucht und ohne Nutzen behandelt, wobei die kahle Fläche eher zunahm. Dann besuchte sie am 4. Februar 1982 das Department of Dermatology, Kyoto University Hospital. Sie wurde angewiesen, einmal täglich ca. 0,5 ml der Lösung 1 in zwei lokalisierte kahle Flächen einzureiben. In 2 Wochen wurde ein mildes Wachstum von neuen weichen Haaren festgestellt, und nach weiteren 4 Wochen wurde ein definiertes Wachstum von neuen weichen Haaren im gesamten kahlen Bereich festgestellt. Es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

(11) Alopecia areata; 11 Jahre altes Mädchen, wohnhaft in Kyoto City.

Im Jahre 1977 wurde sie beim Department of Dermatology, Kyoto University Hospital wegen Haarverlust und Kahlheit im Bereich des Scheitelbeins, die bereits während 2 Jahren andauerten, untersucht und behandelt. Obgleich die Behandlung fortgesetzt wurde, dauerte der Haarverlust an und dehnte sich allmählich aus. Obgleich dann während einer kurzen Zeit spontanes Wachstum von weichen Haaren festgestellt wurde, begann der Haarverlust im Sommer 1981 wieder zuzunehmen und besserte sich nicht. Mit der Diagnose Alopecia areata von unbekannter Ursache wurde sie beim Department of Neurology, Kyoto Prefectural College of Medicine weiter behandelt. Gleichzeitig wurden dort verschiedene Tests ausgeführt, aber es wurde keine Abnormali-tät gefunden. Am 2. Februar 1982 wurde sie wieder beim Department of Dermatology, Kyoto University Hospital untersucht. Sie brachte zweimal täglich, am Morgen und am Abend, je ca. 4 ml der Lösung 1 auf. Infolgedessen begann in ca. einem Monat eine gemischte Population von weichen und harten Haaren zu wachsen. Es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

(12) MPB; 27 Jahre alter Mann, wohnhaft in Tokyo.

Im Alter von ca. 22 Jahren stellte er einen zunehmenden Haarverlust fest, der im Herbst ausgeprägt zu sein pflegte. Er liess ihn unbehandelt, weil er dachte, dass er erblich wäre, da sein Vater ebenfalls eine typische Alterskahlheit hatte. Als er 27 Jahre alt wurde, sah sein Haar so dünn aus, dass die Kopfhaut im Bereich des Scheitelbeins frei lag. Am 12. März 1982 wurde er durch Vermittlung seines Bruders in der dermatologischen Abteilung des Ijinkai Takeda Hospital untersucht. Die Untersuchung ergab nur ein Dünnwerden des Haares im Bereich des Scheitelbeins ohne begleitenden Juckreiz oder begleitende Schuppen, was zu der Diagnose MPB führte. Ihm wurde vorgeschrieben, zweimal täglich je 5 ml der Lösung 2 auf den Bereich des Scheitelbeins aufzubringen. Infolgedessen nahm der Haarverlust, der ca. 100 Haare täglich zu betragen pflegte, auf ca. 60 Haare ab. Bei der Untersuchung am 17. September 1982 wurde im Bereich des Scheitelbeins erneutes Wachstum von zahlreichen weichen Haaren beobachtet. Es wurden keine lokale oder systemische Nebenwirkungen beobachtet.

(13) Alopecia areata; 29 Jahre alte Frau, wohnhaft in Hikone City, Shiga Prefecture.

Im Scheitelbeinbereich trat von Ende Januar 1982 an ein auffallender Haarverlust ein. Im Februar diagnostizierte ein örtlicher Dermatologe Alopecia areata. Ca. einen Monat lang wurden Salbe und Arzneimittel verabreicht, aber die Alopecia besserte sich nicht, und der Haarverlust dehnte sich beidseitig auf den Bereich des Schläfenbeins aus. Dann wurden Hormoninjektionen und ein anderes Arzneimittel für die topische Anwendung vorgeschrieben, aber es wurde keine Besserung festgestellt. Am 5. April 1982 wurde sie beim Department of Dermatology, Kyoto University Hospital untersucht. Die hämatologischen Prüfungen waren alle normal, und es wurde kein spezieller geistiger Stress gefunden. Die einzige Feststellung war ein diffuser Haarverlust im Bereich des Scheitelbeins und in beiden Schläfenbeinbereichen. Zum s Vergleich wurden die Lösung 1 und die Creme 1 auf den rechten bzw. linken Schläfenbeinbereich aufgebracht. Zwei Wochen später wurde, während der Haarverlust noch andauerte, ein erneutes Wachstum von neuem weichem Haar in den gesamten Bereichen des Haarverlusts festgetellt. Nach io 6 Wochen war kein Haarverlust mehr vorhanden, wobei erneutes Wachstum von zahlreichen weichen Haaren eintrat. Die Alopecia areata heilte in ca. 3 Monaten vollständig aus. Es wurde kein besonderer Unterschied zwischen Lösung 1 und Creme 1 gefunden, aber hinsichtlich der Anwendbarkeit i5 hatte die Patientin einen besseren Eindruck von der Lösung.

(14) Alopecia areata; 33 Jahre alte Frau, wohnhaft in Otsu City, Shiga Prefecture.

Im Dezember 1980 trat im Bereich des Scheitelbeins ein 20 Haarverlust von runder Gestalt ein, und die Frau wurde am Japan Red Cross Hospital in Otsu mit Salbe sowie mit Arzneimitteln behandelt. Da der Haarverlust trotz der Behandlung andauerte, wurden im Januar 1981 beim Department of Dermatology, Kyoto University Hospital topische und orale 25 Steroide vorgeschrieben. Sie befolgte die Weisungen einen Monat lang, aber der Haarverlust dauerte noch an. Die Behandlung wurde auf ein orales Steroid allein umgestellt.

Dann nahm der Haarverlust in 2 bis 3 Monaten ab und die Behandlung mit dem oralen Steroid wurde ausgesetzt. Infol-30 gedessen nahm der Haarverlust wieder zu, und trotzdem sie danach in verschiedener Weise behandelt wurde, wurde keine Verbesserungstendenz festgestellt. Im Januar 1982 begann sie, die Creme 1 einzureiben, und ein ausgeprägtes erneutes Wachstum von weichen und harten Haaren wurde in 35 ca. 1,5 Monaten beobachtet.

(15) MPB; 32 Jahre alter Mann, wohnhaft in Kyoto City.

Seine Stirn war von Geburt an ziemlich breit, und der

40 Haarverlust nahm vor zwei Jahren zu. Ausserdem wurde ein Zurückweichen des Haaransatzes im Bereich der Stirn beobachtet. Sein Beruf war eine Quelle von viel Stress, und ein Haarverlust wurde das ganze Jahr hindurch beobachtet, hatte aber die Tendenz zuzunehmen, wenn eine Zunahme der 4S Schuppenbildung eintrat. Beim Kyoto University Hospital wurde ihm vorgeschrieben, vom Juni 1982 an einmal täglich je 2 g der Creme 1 in die Grenzbereiche der Haare im Bereich der Stirn einzureiben. In ca. einer Woche wurde eine Abnahme der Schuppenbildung und des Haarverlustes be-50 obachtet. Nach einem Monat wurde ein erneutes Wachstum von wenigen weichen Haaren in beiden Ecken der Stirn gefunden.

(16) MPB; 52 Jahre alter Mann, wohnhaft in Kyoto City, ss Das Haar im Bereich des Scheitelbeins war wegen einer

Narbe einer Wunde im Kopf, die er in seiner Kindheit erhalten hatte, dünn. Aus diesem Grunde pflegte er eine Perücke zu tragen. Das Haar im Stirn- bis Scheitelbeinbereich wurde vor ca. 5 Jahren als Ganzes dünner, und er wurde am 22. Juli so 1982 beim Department of Dermatology, Kyoto University Hospital untersucht. Er erhielt je 2 g der Creme 1 und rieb sie einmal bis zweimal täglich in die befallenen Bereiche ein. Ca. einen Monat später wurden eine Abnahme des Haarverlustes und erneutes Wachstum von weichen Haaren be-65 obachtet. Als er ca. 4 Monate später das Hospital besuchte, schien sein Haar dicker, und er berichtete, dass fast keine Haare mehr an seiner Perücke hafteten. Er wird weiter behandelt, und es wurde keine Nebenwirkung festgestellt.

657 774

(17) MPB; 60 Jahre alter Mann, wohnhaft in Kyoto City.

Der Patient stellte im Alter von etwa 40 Jahren einen erhöhten Haarverlust fest. Er versuchte verschiedene Tonika, die im Handel waren oder von einem Arzt in der Nähe verschrieben wurden. Es wurde jedoch keine merkliche Wirkung beobachtet. Während dieser Zeit dehnte sich der Haarverlust vom Stirnbereich bis zum Scheitelbereich aus, und er gab die Hoffnung auf Heilung fast auf. Als die Lösung 1 von Juni 1982 an einmal täglich in einer Menge von 5 ml aufgebracht wurde, wuchsen im Stirnbereich in ca. einem Monat neue weiche Haare, und in zwei Monaten nahmen die weichen Haare im Scheitelbereich zu. Der Patient steht jetzt unter Beobachtung auf Fortschritte. Es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

(18) 48 Jahre alter Mann, wohnhaft in Kyoto City.

Der Haarverlust hatte sei 13 Jahren schnell zugenommen, und in den letzten 4 oder 5 Jahren wurden die Haare am Stirnbereich bis zum Scheitelbereich spärlich. Fast alle Haare waren durch weiche Haare ersetzt worden. Aus diesem Grunde verwendete der Patient vor 7 oder 8 Jahren einmal eine Perücke. Er probierte im Handel erhältliche Arzneimittel aus, erzielte aber keine Wirkung. Daher besuchte er das Department of Dermatology, Kyoto University Hospital zwecks Behandlung. Dort wurde ihm die Lösung 1 einmal täglich in einer Menge von 5 ml verabreicht. Nach ca. einem Monat wuchsen neue weiche Haare im Stirnbereich, und nach weiteren ca. 3 Monaten wuchsen weiche Haare in einem sichtbaren Ausmass im Stirnbereich.

(19) MPB; 32 Jahre alter Mann, wohnhaft in Kyoto City.

Der Patient stellte zunehmenden Juckreiz und zunehmende Seborrhoea am Kopf fest, liess diese Erscheinungen jedoch unbehandelt. Bald trat eine Rötung im Stirnbereich ein, und der Haarverlust nahm zu. Da der Haaransatz an der Stirn zurückwich, begann er im September 1981 eilig, einmal täglich je 5 ml der Lösung 1 zu verwenden. In ca. einem Monat nahmen die Rötung, der Juckreiz und der Haarverlust ab, und in ca. 3 Monaten war das Wachstum von harten Haaren sichtbar. Er verwendete weiter die Lösung 1. Es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.

(20) MPB; 52 Jahre alte Frau, wohnhaft in Kyoto City.

Nach dem Tod eines Verwandten vor ca. 12 Jahren trat ein diffuser Haarverlust ein. Dann besuchte sie das Department of Dermatology, Kyoto University Hospital. Sie verwendete das dispensierte Arzneimittel, aber es trat keine Besserung ein. Danach gab sie die Hoffnung auf Heilung vom Haarverlust auf. Als sie das Department of Dermatology, Kyoto University Hospital erneut zwecks Behandlung besuchte, wurden ihr 5 ml Lösung 1 verabreicht. In ca. einer Woche hörte der Juckreiz am Kopf auf, aber hinsichtlich der Menge der verlorenen Haare trat keine Änderung ein. In ca. 2 Wochen war der Haarverust auf die Hälfte reduziert, und es wurde festgestellt, dass neue weiche Haare wuchsen. Ca. 1,5 Monate später hatte die Menge des Haars auf dem gesamten Kopf zugenommen, und die verlorene Haarmenge war ca. halb so gross wie vorher. Als sie das Hospital ca. 4 Monate später besuchte, wurde das Haar an der Stirn offensichtlich dicker.

(21) MPB; 37 Jahre alter Mann, wohnhaft in Kyoto City.

Vor ca. einem Jahr und 2 Monaten stellte der Patient einen grossen Haarverlust, begleitet von Juckreiz und einer grossen Menge Schuppen, fest. Es war kein geistiger Stress vorhanden. Aus diesem Grunde besuchte er das Department of Dermatology, Kyoto University Hospital. Die vorliegende Lösung 1 wurde dispensiert. Als er das Hospital ca. einen

Monat später besuchte, hatten der Juckreiz und die Schuppen abgenommen, und die Menge der verlorenen Haare hatte etwas abgenommen.

(22) MPM; 59 Jahre alter Mann, wohnhaft in Ikoma City, Nara Prefecture.

Vor ca. 5 Jahren nahm die Schuppenbildung im Stirnbereich bis zum Scheitelbereich zu, und gleichzeitig begann der Haarverlust zuzunehmen. Es war kein besonderer geistiger Stress vorhanden. Aus diesem Grunde begann der Patient im April 1982, einmal täglich je 5 ml der Lösung 1 zu verwenden. In ca. einem Monat war feststellbar, dass Schuppenbildung und Haarverlust abnahmen, und gleichzeitig wuchsen neue Haare. Der Mann fuhr fort, die Lösung 1 zu verwenden. Nun wurde der spärliche Teil des Haares am Scheitel sichtbar schwarz. Es waren keine besonderen Nebenwirkungen festzustellen.

(23) Zusammenfassung der Fälle 1. MPB

Von den insgesamt 43 Fällen waren 35 (81 %) Männer und 8 (19%) Frauen. Die folgenden Tabellen zeigen die Altersverteilung und die Krankheitsdauer.

Altersverteilung

Alter

Anzahl Personen

%

16-20

4

8,9

21-25

12

26,7

26-30

6

13,3

31-35

9

20,0

36-40

4

8,9

41-45

2

4,4

46-50

1

2,2

51-55

2

4,4

56-60

3

6,7

Krankheitsdauer

Dauer (Jahre)

Anzahl Personen

%

weniger als 1

7

15,6

1- 5

23

51,1

6-10

6

13,3

11-15

6

13,3

16-20

2

4,4

mehr als 20

1

2,2

In 32 von diesen Fällen wurde eine definierte Wirkung beobachtet, die unten näher angegeben wird.

Zeit bis zum Sichtbarwerden der Wirkung:

Zeit Anzahl Personen %

1-2 Wochen 3 6,7

3-4 Wochen 3 6,7

1-2 Monate 14 31,1

2-3 Monate 4 8,9

3-4 Monate 6 13,3 mehr als 2 4,4 4 Monate

8

5

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

Änderungen der einzelnen Symptome:

657 774

Symptome

Anzahl Personen

%

1. Abnahme des Haarverlustes

25

75,8

2. Erneutes Wachstum von flau

16

48,5

migem Haar

3. Erneutes Wachstum von dick

7

21,2

em Haar

4. Abnahme des Juckgefühls

6

18,2

5. Abnahme der Schuppen

3

9,1

6. Abnahme des Talgs

1

3,0

2. Alopecia areata

Dieser Zustand wurde in 41 Fällen beobachtet, von denen 16 (39%) Männer und 25 (61 %) Frauen waren. Die Altersverteilung und Krankheitsdauer werden im folgenden angegeben.

Altersverteilung:

20

i Die Behandlung war in 35 Fällen (85%) dieser Population wirksam. Die folgenden Tabellen zeigen die Zeit bis zum Sichtbarwerden der Wirkung und die Änderungen der einzelnen Symptome.

Zeit bis zum Sichtbarwerden der Wirkung:

Alter

Anzahl Personen

%

Zeit Anzahl Personen %

1-10

2

4,9

weniger als 1 Monat 19

54,3

11-20

10

24,4

25 2-3 Monate 15

42,9

21-30

7

17,1

4-5 Monate 1

2,9

31-40

11

26,8

41-50

6

14,6

51-60

5

12,2

Änderungen der einzelnen Symptome:

Krankheitsdauer:

Symptome

Anzahl Personen

%

Dauer

Anzahl Personen

%

Erneutes Wachstum von

33

94,3

weichem Haar

4-6 Monate

10

24,4

35 Erneutes Wachstum von

10

28,6

7-12 Monate

9

22,0

dickem Haar

1-5 Jahre

16

39,0

Abnahme des Haarverlustes

6

17,1

6-10 Jahre

4

9,8

Abnahme des Juckgefühls

2

5,7

11-20 Jahre

2

4,9

Zunehmende Transpiration

1

2,9

45

50

55

60

3 Blatt Zeichnungen

Claims (8)

657 774

1. Haarwuchsmittel für die topische Behandlung, dadurch gekennzeichnet, dass es höchstens 2% Oxendolone in Kombination mit einem topisch anwendbaren Vehikel enthält.

2. Haarwuchsmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich weitere Additive enthält.

2

PATENTANSPRÜCHE

3. Haarwuchsmittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das topisch anwendbare Vehikel eine wässrige Lösung ist, die mindestens 30 Gew.-% Äthanol enthält.

4. Haarwuchsmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Oxendolonegehalt 0,001 bis 2%, bezogen auf das gesamte Präparat, beträgt.

5. Haarwuchsmittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Oxendolone in dem topisch anwendbaren Vehikel gelöst ist.

6. Haarwuchsmittel nach Anspruch 1 oder 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das topisch anwendbare Vehikel eine Salbengrundlage ist.

7. Haarwuchsmittel nach Anspruch 1 oder 2 oder 4 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das topisch anwendbare Vehikel eine Emulsionsgrundlage ist.

8. Haarwuchsmittel nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass ein Feuchthaltemittel als Additiv vorhanden ist.