CH655094A5

CH655094A5 - Verfahren zur herstellung eines 2-benzoylbenzoesaeurederivates.

Info

Publication number: CH655094A5
Application number: CH5738/83A
Authority: CH
Inventors: Gordon J Sterken; Ramanurthi Kannan; James Edward Kassner
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1982-10-22
Filing date: 1983-10-21
Publication date: 1986-03-27
Also published as: US4431840A; JPS59108747A; GB8328227D0; GB2131425A; GB2131425B; DE3338349A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Ver- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Ver fahren zur Herstellung von gewissen substituierten 2-Benzoyl- ßo fahren zur Herstellung eines 2-Benzoylbenzoesäurederivates benzoesäurederivaten, welche wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von wertvollen chromogenen Phthalidver-bindungen sind.

Es ist gefunden worden, dass verschiedene strukturell verschiedene Typen von organischen Verbindungen als Färb- es bildner für kohlenstofflose Duplikationssysteme (carbonless duplicating systems) und thermische Markierungssysteme (thermal marking systems) brauchbar sind. Unter den wichti-

der Formel I R, R_N

1R2NV CO-H

XX-TV

(I)

NR3R4

worin Ri, R2 R3 und R4 das gleiche oder ein verschiedenes nichttertiäres Niederalkyl sind, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Phthalidderivat der Formel II

R1R2N

R3R4N

(II)

worin R], R2, R3 und R4 weiter oben definiert sind,

Y Wasserstoff bedeutet und Z den Rest NR3R4 ist, oder

Y ein nichttertiäres Niederalkyl, ein nichttertiäres Nieder-alkoxy oder ein di-Niederalkylamino bedeutet und

Z di-Niederalkylamino ist,

mit einer Niederalkansäure und Wasser umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I sind Zwischenprodukte für die Herstellung von verschiedenen Phthalidderivaten, welche als Farbbildner in druckempfindlichen kohlenstofflosen Duplikationssystemen (pressure-sensitive carbonless dupli-cating systems) und thermischen Markierungssystemen (thermal marking systems) verwendbar sind.

Der hierin verwendete Ausdruck «nichttertiäres Niederalkyl» bedeutet gesättigte, monovalente, geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, einschliesslich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sec-Butyl und Isobutyl.

Ähnlich umfasst der Ausdruck «nichttertiäres Niederalk-oxy» gesättigte acyclische geradkettige oder verzweigte Gruppen, wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, But-oxy, sec-Butoxy und Isobutoxy.

Der Ausdruck «di-Niederalkylamino» bedeutet ein Stickstoffatom, welches durch zwei gesättigte acyclische Gruppen substituiert ist, die vorzugsweise von 1-4 Kohlenstoffatome aufweisen, welche geradkettig oder verzweigt angeordnet sein können, wie beispielsweise Dimethylamino, Diethylamino, Ethylmethylamino, Dipropylamino, Dibutylamino, Isobutyl-methylamino und ähnliches.

Der hierin verwendete Ausdruck «Niederalkansäure» bedeutet eine aliphatische Carbonsäure, welche vorzugsweise von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, die geradkettig oder verzweigt angeordnet sein können, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, und Isobuttersäure. Essigsäure ist bevorzugt, bedingt durch die relativ geringen Kosten und die leichte Erhältlichkeit.

In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird ein Gemisch, welches ein Phthalid der Formel II, eine Niederalkansäure und Wasser enthält, vorzugsweise auf eine Temperatur von etwa 90-150 °C während ungefähr 1-72 Stunden erwärmt. Gewöhnlich wird die Reaktion mittels Erwärmung des Phthalides in 75-95%iger wässriger Alkansäure, vorzugsweise wässriger Essigsäure, unter Rückfluss ausgeführt. Obwohl Wasser notwendig ist, damit die Reaktion stattfindet, reduziert das Verdünnen der Säure unter etwa 75% signifikant die Reaktionsgeschwindigkeit. Demnach ist es bevorzugt, die Reaktion in etwa 85%iger wässriger Essigsäure durchzuführen. Gleichfalls läuft die Reaktion eher langsam unterhalb einer Temperatur von etwa 90 °C ab, und

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daher ist es bevorzugt, die Reaktion bei der Rückflusstempe-ratur des Reaktionsmediums auszuführen, d.h. bei einer Temperatur von etwa 100-115 °C. Obwohl die Menge der wässri-gen Säure in einem weiten Bereich von etwa 2 bis etwa 5 5 Gew.-Teilen, bezüglich dem Phthalid, variieren kann, ist es gewöhnlich vorteilhaft, die minimale Menge zu verwenden, um die Isolation der 2-Benzoylbenzoesäure mittels Ausfällung aus dem abgekühlten Reaktionsgemisch zu vereinfachen. Demgemäss wird die Reaktion vorzugsweise unter Ver-10 wendung von etwa 2 Gew.-Teilen an wässriger Essigsäure durchgeführt. Das Fortschreiten der Reaktion kann mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt werden, und wenn die Reaktion beendet ist, dann kann die 2-Benzoylbenzoesäure in herkömmlicher Art isoliert werden. Gewöhnlich fällt das Pro-15 dukt beim Abkühlen des Reaktionsgemisches aus, und es wird mittels Filtration gesammelt. Die so erhaltene 2-Benzo-ylbenzoesäure kann direkt als ein Ausgangsmaterial bei der Herstellung von Phthalidfarbbildnern verwendet werden, oder, falls gewünscht, kann sie weiter mittels Umkristallisa-20 tion gereinigt werden.

Die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren, d.h. die Phthalide der Formel II, sind bekannte Verbindungen, welche mittels bekannten Verfahren hergestellt werden können, z.B. gemäss dem US-Patent 4 045 458. Ein 25 bevorzugtes Ausgangsmaterial ist 3,3-bis- ^-(Dimethylamino) phenyl] -6-(dimethylamino) phthalid, welches auch als Kristallviolett-Lacton oder CVL bekannt ist. Dieses Material ist im Handel erhältlich und ist relativ billig. Es wird hergestellt aus m-(Dimethylamino) benzoesäure und 4,4'-bis-30 (Dimethylamino) benzhydrol (Michler's Hydrol), wie dies im ÜS-Patent Re. 23 024 beschrieben ist. Demnach wird in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung das Kristallviolett-Lacton mit ungefähr 2 Gew.-Teilen an 85%iger wässriger Essigsäure unter Rückfluss zur Reaktion 35 gebracht, um 5-(Dimethylamino) -2- [4-(dimethylamino) -benzoyl] benzoesäure zu ergeben, wobei diese Verbindung der Formel I entspricht, worin R1; R2, R3 und R4 je Methyl bedeuten.

Die gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren herge-40 stellten substituierten 2-Benzoylbenzoesäuren können mit verschiedenen Anilinderivaten, mit aromatischen heterocycli-schen Stickstoffverbindungen, wie etwa Indole, Pyrrole und Carbazole, oder mit verschiedenen Diphenylaminderivaten zur Reaktion gebracht werden, um wertvolle Phthalidfarb-45 bildner herzustellen, wie dies in den US-Patenten 4 096 176; 3 491 112 und 4 168 378 beschrieben ist.

Die Identitäten der 2-Benzoylbenzoesäuren der Formel I wurden mittels Vergleich mit authentischen Proben bestätigt, welche nach publizierten Verfahren hergestellt worden sind, so Die folgenden Beispiele illustrieren diese Erfindung, wobei diese Beispiele aber in keiner Art und Weise begrenzend sind.

Beispiel 1

55 A. Ein Gemisch, welches 1200,0 g an 6-(Dimethylami-no)-3,3- bis[4- (dimethylamino) phenyl]phthalide (herkömmlicherweise als Kristallviolett-Lacton oder CVL bekannt), 1945 ml Eisessig und 360 ml Wasser enthielt, wurde unter Rückfluss während 68 Stunden erwärmt. Das Reaktionsge-60 misch wurde auf eine Temperatur von 0 °C abgekühlt und während einer Stunde bei einer Temperatur von 0-5 °C gerührt. Das resultierende feste Produkt wurde mittels Filtration gesammelt, gut mit Isopropylalkohol gewaschen und unter Vakuum bei einer Temperatur von 70-80 °C getrocknet, 65 um 671,8 g an 5-(Dimethylamino) -2-[4-(dimethylamino)-benzoyl]- benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 274-277 °C zu ergeben.

B. Ein Gemisch, welches 320 g an Kristallviolett-Lacton,

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815,2 g Eisessig und 143,9 g Wasser enthielt, wurde unter Rückfluss während 48 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der resultierende Festkörper wurde mittels Filtration gesammelt, gut mit Methanol gewaschen und unter Vakuum bei einer Temperatur von 70-80 °C getrocknet, um 167,6 g 5-(Dimethyl-amino) -2- [4-(dimethylamino) -benzoyl] benzoesäure zu ergeben.

C. Gemäss einem Verfahren, welches jenem im weiter oben beschriebenen Teil B ähnlich ist, aber unter Verwendung von 320,0 g an Kristallviolett-Lacton, 544,0 g Eisessig und 96 ml Wasser, wurden 172 g an 5-(Dimethylamino) -2-[4-(dimethylamino) benzoyl] benzoesäure erhalten. Eine zweite Teilmenge von 56,3 g wurde erhalten mittels weiterem Rückflussieren über Nacht der Mutterlaugen, Abkühlen des Reaktionsgemisches und Verdünnen mit Wasser, um das Produkt auszufällen.

Beispiel 2

Ein Gemisch, welches 40 g Kristallviolett-Lacton, 153 g Ameisensäure und 27 g Wasser enthielt, wurde unter Rückfluss während 18 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine Temperatur von 40 °C abgekühlt, und der resultierende Festkörper wurde mittels Filtration gesammelt, mit Methanol gewaschen und getrocknet, um 4,1 g an 5-(Di-methylamino) -2- [4-(dimethylamino) benzoyl] -benzoesäure zu ergeben.

Beispiel 3

Ein Gemisch, welches 80 g an 6-(Dimethylamino) -3-[4-(dimethylamino) phenyl] -3- [2,4-bis (dimethylamino) -phe-nyl] phthalid und 360 g an 85 Gew.-%iger wässriger Essig-s säure enthielt, wurde unter Rückfluss über das Wochenende erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und der resultierende Festkörper wurde mittels Filtration gesammelt, gut mit Isopropylalkohol gewaschen und unter Vakuum bei einer Temperatur von 70-80 °C ge-lo trocknet, um 15,8 g an 5-(Dimethylamino) ^^(dimethylamino) -benzoyl] benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 271-273 °C zu ergeben, wobei der Mischschmelzpunkt mit dem Produkt aus Beispiel 1A 273-274 °C betrug.

is Beispiel 4

Ein Gemisch, welches 20 g an 6-(Dimethylamino) -3-[4-(dimethylamino) phenyl] -3- [2-ethoxy-4- (diethylamino)-phenyl]phthalid, 73 ml Eisessig und 13,5 ml Wasser enthielt, wurde unter Rückfluss während ungefähr einer Stunde er-2o hitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine Temperatur von 27 °C abgekühlt, und der resultierende Festkörper wurde mittels Filtration gesammelt, mit Isopropylalkohol gewaschen und unter Vakuum bei einer Temperatur von 80 °C getrocknet, um 11,84 g an 5-(Dimethylamino) -2-[4-(dimethylamino) 25 benzoyl] benzoesäure zu ergeben.

C

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines 2-Benzoylbenzoesäure-derivates der Formel I

w

NR3R4 (I)

worin R], R2, R3 und R4 das gleiche oder ein verschiedenes nichttertiäres Niederalkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Phthalidderivat der Formel II

w

(II)

r3r4h worin R,, R2, R3 und R4 weiter oben definiert sind,

Y Wasserstoff bedeutet und Z den Rest NR3R4 bedeutet, oder

Y bedeutet ein nichttertiäres Niederalkyl, ein nichttertiäres Niederalkoxy oder ein di-Niederalkylamino und Z ist ein di-Niederalkylamino,

mit einer Niederalkansäure und Wasser umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Phthalidderivat mit 75-95%iger wässriger Essigsäure bei einer Temperatur von 100 bis 150 °C umgesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Phthalidderivat mit 85%iger wässriger Essigsäure unter Rückfluss umgesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R1; R2, R3 und R4 je Methyl bedeuten.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Y Methyl, Ethoxy oder Dimethylamino bedeutet und Z Dimethylamino oder Diethylamino ist.
6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Y Wasserstoff bedeutet und Z Dimethylamino ist.

geren dieser Verbindungen sind die Phthalide, z.B. die 3,3-Diarylphthalide, welche in den US-Patenten Re. 23 024 und 4 096 176 beschrieben sind, die 3-Aryl-3-heteroaryl-phthalide, welche in den US-Patenten 3 491 112 und 5 4 045 458 beschrieben sind, und die 3-Aryl-3- (diarylamino) phthalide, welche im US-Patent 3 168 378 beschrieben sind. Von den verschiedenen Verfahren, welche für die Herstellung dieser Verbindungen beschrieben sind, scheint das geeignetste Verfahren jenes zu sein, welches die Umsetzung einer 10 2-Benzoylbenzoesäure mit einem Anilinderivat, einer aromatischen heterocyclischen Stickstoffverbindung oder einem Diarylaminderivat beinhaltet, um ein 3,3-Diarylphthalid, ein 3-Aryl-3-heteroarylphthalid oder ein 3-Aryl-3- (diarylamino) phthalid herzustellen. Dieses Verfahren ermöglicht die Herls Stellung einer grossen Vielzahl von Phthalidfarbbildnern aus einem einzigen Zwischenprodukt in einer einstufigen Reaktion. Wenn dieses Verfahren jedoch auf die Herstellung von Phthaliden angewandt wird, welche Substituenten im Phtha-lidring enthalten, dann sind unglücklicherweise die offen-20 sichtlichen Vorteile dieses Verfahrens signifikant herabgesetzt, weil die erforderlichen substituierten 2-Benzoylbenzoe-säurederivate, welche gewöhnlich mittels der Reaktion eines geeignet substituierten Phthalsäureanhydrides mit einem Anilinderivat erhalten werden, nicht leicht zugänglich sind. Die 25 Synthese von substituierten Phthalsäureanhydriden ist komplex und für die industrielle Herstellung ungeeignet, und zudem, wie zu erwarten ist, ergibt die Reaktion eines substituierten Phthalsäureanhydrides mit einem Anilinderivat ein Gemisch von isomeren substituierten 2-Benzoylbenzoesäuren. so Somit besteht ein Bedarf für ein einfaches und ökonomisches Verfahren zur Herstellung von reinen, substituierten 2-Benzoylbenzoesäuren in einer hohen Ausbeute.

Die folgenden Referenzen geben den für diese Erfindung am nahekommendsten Stand der Technik an: 35 - Doebner, Ann. 217,257 (1883), offenbart die Reaktion von Malachitgrün mit Schwefelsäure, um 4-(Dimethylami-no)- benzophenon zu ergeben;

- Wichelhaus, Chem. Ber. 19,107-110 (1886), offenbart die saure Hydrolyse von Kristallviolett, um 4-4'-bis- (Dime-40 thylamino) benzophenon (Michler's Keton) zu ergeben.

CCH3)2n

45

50

55

CCH^l2C1®

Malachitgrün: R=H Kristallviolett: R=N(CH3)2