CH649770A5

CH649770A5 - Derivati di rifamicina.

Info

Publication number: CH649770A5
Application number: CH207/81A
Authority: CH
Inventors: Leonardo Marsili; Giovanni Franceschi; Aurora Sanfilippo
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1980-02-13
Filing date: 1981-01-14
Publication date: 1985-06-14
Also published as: JPS6155918B2; SE453194B; ATA28181A; IL61861A0; YU31781A; US4305941A; DE3100612A1; JPS56128785A; ZA8140B; AU533176B2; BE886395A; AT373891B; ES8202030A1; AU6725381A; DK11381A; FI69079C; GR71862B; IT1136558B; PT72499A; IL61861A

Description

45 L'invenzione si riferisce a derivati di rifamicina S ed SV, a metodi per la loro preparazione ed a composizioni farmaceutiche che li contengono.

L'invenzione fornisce composti di rifamicina aventi la formula generale I

3

649770

in cui Y rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo acetile, Rx rappresenta un alchile lineare o ramificato avente da 1 a 7 atomi di carbonio oppure un alchenile avente 3 o 4 atomi di carbonio, ed R2 rappresenta un alchile lineare o ramificato avente da 1 a 7 atomi di carbonio, un cloroalchile avente da 2 a 4 atomi di carbonio, un alchenile avente 3 o 4 atomi di carbonio, un cicloalchile avente da 3 a 7 atomi di carbonio nell'anello, un cicloalchilalchile avente da 3 a 6 atomi di carbonio nell'anello, un fenile oppure un bornile, un arilalchile non sostituito a 7 oppure ad 8 atomi di carbonio, oppure un arilalchile a 7 oppure ad 8 atomi di carbonio e sostituito da un atomo di alogeno nell'arile, oppure Rj ed R2 insieme con l'atomo di azoto ad quale sono legati rappresentano un ciclo non sostituito avente da 5 ad 8 atomi di carbonio, un ciclo avente da 5 ad 8 atomi di carbonio sostituito da uno o due metili, un gruppo 4-alchil-l--piperazinile oppure un gruppo morfolino o 1,2,3,4-tetraidro-isochinolinile.

I derivati ossidati hanno la formula generale II

CH

HO

OH

YO

CH

NH

CH

in cui Y, Ri ed sono come sopra definiti. Questi composti di formula generale II sono prodotti di ossidazione dei composti di formula generale I.

I composti di rifamicina secondo l'invenzione hanno attività antibatterica contro batteri Gram-positivi e Gram-negativi e contro il Mycobacterium Tuberculosis.

I composti di formula generale I sono solidi giallo-arancio, mentre quelli di formula generale II sono solidi verdi.

Essi sono generalmente solubili nella maggior parte dei solventi organici, come per esempio solventi clorurati, alcoli ed esteri e sono parzialmente solubili negli idrocarburi aromatici. I composti di formula generale I sono generalmente solubili in soluzioni acquose ad un pH compreso tra 7 ed 8, mentre i composti di formula generale II sono sostanzialmente insolubili in acqua.

I composti di formula generale I possono essere preparati con un procedimento che comprende la reazione di 3-ammino-4-desosso-4-immino-rifamicina S di formula generale III

CH

HO ..

YO

OH

CH

NH

H

NH

in cui Y rappresenta un atomo di idrogeno oppure un acetile, in presenza di un'ammina terziaria e di un solvente aprotico, con un cloroformiminio cloruro di formula generale IV

CHC1

Ri II

^N+ Cl" IV

R*

in cui Rx ed R2 sono come sopra definiti. Questo procedimento rientra nell'ambito dell'invenzione.

I composti di formula generale III sono descritti nel brevetto britannico n. 1 534 075.1 composti di formula generale IV sono descritti nel brevetto britannico 1 293 590.

I composti di rifamicina secondo l'invenzione possono essere mescolati con un eccipiente oppure un diluente farmaceuticamente accettabili per formare una composizione farmaceutica che rientra nell'ambito dell'invenzione.

Sia da soli oppure in composizioni di questo tipo, essi possono essere formulati per la somministrazione in forme convenzionali di dosaggio unitario.

L'invenzione è illustrata dai seguenti esempi:

Esempio 1

3-ammino-4-desossi-4-ammino-3,4-imidazolil-(3'H)-[2'(N--piperid.il)]rifamicina SF

8 g di 3-ammino-4-desosso-4-ammino-rifamicina S vengono sciolti in 100 mi di diclorometano, si aggiungono 7 mi di trietilammina e la soluzione viene raffreddata a —40°C.

Una soluzione di 8 g di cloropiperidilformiminio cloruro in 50 mi di diclorometano viene aggiunta gocciolando e la temperatura viene mantenuta a — 40°C per 60 minuti. La soluzione viene portata lentamente a temperatura ambiente, lavata con acido acetico diluito e poi con acqua. Dopo essiccamento con solfato sodico anidro la soluzione viene concentrata a 30 mi. Si aggiungono 10 mi di etere di petrolio e la soluzione viene lasciata cristallizzare. Vengono ottenuti 0,6 g di un composto arancione, di formula generale I, in cui Y = COCH3 ed NRjRj = piperidile.

RMP (CDClj): -0,35 S [d, CH3-C(22)]; 0,43 8 [d, CH3-C-(20)]; 0,88 8 [d, CH3-C(16)]; 1,04 8 [d, CH3-C(18)]; 1,82 8 [ s, CH3-C(2)]; 2,00 8 [ s, CH3-COO-C(21)] ; 2,11 8 [s, CH3-C-(12)]; 2,19 8 [s, CH3-C(4)]; 3,04 8 [s, CH3-CH2-

O]; 3,3-3,8 8 [m, -N^ ]; 4,6-5,4 8 CH2-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

649770

4

MS: 804 (M+)

[m, C(21)H e C(24)H]; 6,0-6,6 8 [m, C(13)-H, C(14)H, C(15)H e C(25)H]; 8,90 § [s, N(3')H]); 13,07 8 [s, C(5)OH e C(6)OH].

Esempio 2

MS: 818 (M+)

3-ammino-4-desossi-4-ammino-3,4-imidazolil-(3'H)-2'--morfolino-rìfamicina SF

8 g di 3-ammino-4-desosso-4-immino-rifamicina S vengono sciolti in 100 mi di tetraidrofurano. Si aggiungono 10 mi di trietilammina, si abbassa la temperatura a 0°C e si aggiungono a porzioni 8 g di cloromorfolinoformiminio cloruro. Dopo 60 minuti di agitazione a 0°C e 120 minuti a temperatura ambiente la soluzione viene gocciolata in 600 mi di acqua contenenti 15 mi di acido acetico. Il precipitato ottenuto viene filtrato, lavato con acqua e poi sciolto in 500 mi di etere etilico. La soluzione organica viene estratta con soluzione di tampone fosfato a pH 7,5. La fase acquosa viene poi acidificata fino a pH 6 con acido acetico ed estratta con diclorometano. Dopo lavaggio con acqua ed essiccamento su solfato sodico anidro, la soluzione di diclorometano viene concentrata a 10 mi e quindi vengono aggiunti 30 mi di etere di petrolio. Si ottengono 0,45 g di prodotto grezzo e si purificano per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con cloroforomio:metanolo 96:4.

Resa: 0,400 g di un composto di formula generale I in cui Y = COCHj ed NR]R2 = morfolino.

RMP (CDC13): -0,49 8 [d, CHS-C(22)]; 0,38 8 [d, CH3-C(20)]; 0,87 8 [d, CH3-C(16)]; 1,01 8 [d, CH3-C(18)]; 1,80 8 [s, CH3-C(2)]; 2,00 8 [s, CH3-COO-C(21)] ; 2,10 8 [s, CH3-C(12]; 2,22 8 [s, CH3-C(4)] ; 3,03 8 [s, CH3-0];

CH2-CH2

3.2-4,1 8 [m, -NC l^O]; 4,6-5,4

CH2-CH2

8 [m, C(21)H e C(24)H]; 6,0-6,6 8 [m, C(13)H, C(14)H, C(15)H e C(25)H]; 8,57 8 [ s allarg., N(3')H]; 12,27 e 13,60 8 [s allarg., C(5)OH e C(6)OH].

MS: 806 (M+)

Esempio 3

3-ammino-4-desossi-4-ammino-3,4-imidazolil-(3'H)-[2'(esa-idro-lH-azepin-1 -il)]rifamicina SV

8 g di 3-ammino-4-desosso-4-immino-rifamicina S vengono sciolti in 100 mi di tetraidrofurano, si aggiungono 8,5 mi di trietilammina e si abbassa la temperatura a 0°C. Si aggiungono a porzioni 7 g di cloroesaidroazepinilformi-minio cloruro e la soluzione viene agitata per 120 minuti a temperatura ambiente. Si aggiungono 300 mi di diclorometano, la soluzione organica viene lavata con acido acetico diluito e poi con acqua, ed infine viene essiccata con sodio solfato anidro. Il solvente viene evaporato ed il prodotto grezzo viene purificato per cromatografia su colonna di gel di silice, eluendo con cloroformio:metanolo 99:1. Resa 0,75 g di un composto di fornirla generale I in cui Y = COCH3 ed NRXR2 = esaidroazepinile.

RMP (CDC13): -0,24 8 [d, CH3-C(22)]; 0,43 8 [d, CH3-C(20)]; 0,85 8 [d, CH3-C(16)]; 1,03 8 [d, CH3-C(18)]; 1,83 8 [s, CH3-C(2)]; 1,99 8 [s, CH3-COO-C(21)]; 2,13 8 [s,CH3-C(12)]; 2,20 8 [s, CH3-C(4)]; 3,06 8 [s, CH3-0];

ch2-

3.3-3,8 5 [m, -Nc^ ]; 4,82 8 [d allarg.,

ctlr

C(21)H]; 5,35 [dd, C(24)H]; 6,0-6,5 8 [m, C(13)H, C(14)H, C(15)H, C(25)H]; 8,43 8 [s, N(3')H]; 11,70 e 12,97 8 [s allarg., C(5)OH e C(6)OH].

Esempio 4

3-ammino-4-desossi-4-ammino-3,4-imidazolil-(3'H)-2'-N--dimetilamminorifamicina SV

io

8 g di 3-ammino-4-desosso-4-ammino-rifamicina S vengono sciolti in 40 mi di diclorometano, si aggiungono 8 mi di trietilammina e si abbassa la temperatura a 0°C.

Si aggiungono a porzioni 5,5 g di clorodimetilformimi-i5 nio cloruro e la soluzione viene agitata per 30 minuti a temperatura ambiente. Si aggiungono 100 mi di diclorometano, la soluzione organica viene lavata con acido acetico diluito e poi con acqua, e infine si secca su sodio solfato anidro. Dopo filtrazione, si aggiungono 100 mi di etere di petrolio, il pre-20 cipitato viene filtrato ed il volvente è evaporato. Il prodotto grezzo così ottenuto viene purificato per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con cloroformio:metanolo 95:5. Resa: 1,0 g di un composto di formula generale I in cui Y = COCH3 ed R, = Rj, = CH3.

rmp (cdclj):

30

MS: 764 (M+)

-0,35 8 [d, CH3-C(22)]; 0,39 8 [d, CH3-C(20)]; 0,86 8 [d, CH3-C(16)]; 1,03 8 [d, CH3-C(18)]; 1,80 8 [s, CH3-C(2)1; 1,97 8 [s, CH3-COO-C(21)] ; 2,08 8 [s, CH3-C-(12)]; 2,19 8 [s, CH3-C(4)]; 3,04 8 [s, CH3-O]; 3,21 8 [s, N(CH3)2]; 4,6-5,5 8 [ m, C(21)H e C(24)H]; 6,0-6,7 8 [m, C(13)H, C(14)H, C(15)H, C(25)H]; 8,53 8 [s allarg. N(3')H]; 12,00 e 13,23 8 [s allarg., C(5)-OH e C(6)OH).

Esempio 5

40 3-,ammino-4-desossi-4-ammino-3,4-imidazolil-(3'H)-[2'-N--pirrolidinil)]rifamicina SV

8 g di 3-ammino-4-desosso-4-immino-rifamicina S vengono sciolti in 40 mi di tetraidrofurano. 10 mi di trietilam-45 mina e 7,5 g di cloropirrolidinilformiminio cloruro vengono aggiunti a porzioni, la temperatura viene fatta salire fino a 40°C e la soluzione viene agitata per 30 minuti. Si aggiungono 100 mi di cloroformio, la soluzione viene lavata con acido acetico diluito e poi con acqua: la fase organica vie-50 ne seccata su sodio solfato anidro e quindi concentrata a 30 mi. Si aggiungono 10 mi di etere di petrolio e la soluzione viene lasciata cristallizzare per 3 ore a 0°C. Si ottengono 3,5 g di un composto arancione di formula generale I, in cui Y = coch3 ed NR]R2 = pirrolidile.

55

RMP (CDC13): -0,28 8 [d, CH3-C(22)]; 0,40 8 [d, CH3-C-(20)]; 0,85 8 [d, CH3-C(16)]; 1,03 8 [CH3-C(18)]; 1,79 8 [s, CH3-C(2)]; 1,95 8 [s, CH3-COO-C(21)]; 2,06 8 [s, CH3-C(12)]; so 2,17 8 [s, CH3-C(4)]; 3,03 8 [s, CH30-C-

(23)]; 4,56 8 [m, 2 CH2-N]; 4,7-5,5 8 [m, C(21)H e C(24)H]; 5,9-6,6 8 [m, C(13)H, C(14)H, C(15)H e C(25)H]; 8,48 8 [ s, -NH-C-]

65 y o

12,0 e 13,29 8 [s, C(5)OH e C(6)OH].

MS: 790 (M+)

Esempio 6

3-ammino-4-desossi-4-ammino-3,4-imidazolil-(3'H)-[2'-N--(4-metil-piperazinil)]rifamicina SF

8 g di 3-ammino-4-desosso-4-immino-rifamicina S vengono sciolti in 40 mi di tetraidrofurano. Si aggiungono a porzioni a +5°C 10 mi di trietilammina e poi 9,5 g di 4-me-til-cloropiperazinilformiminio cloruro. Dopo 30 minuti la miscela di reazione viene diluita con 200 mi di cloroformio, la soluzione viene lavata con acido acetico diluito e poi con acqua: la fase organica viene seccata su sodio solfato anidro e quindi evaporata e secco. Il residuo grezzo viene sciolto in 300 mi di etile acetato e la soluzione viene lavata con una soluzione acquosa al 2% di bicarbonato di sodio. La fase acquosa viene lavata con etere etilico, è acidificata con acido acetico a pH 3,5 e quindi è estratta con cloroformio. La fase organica viene lavata con acqua, essiccata su solfato sodico anidro ed evaporata a secco.

Il residuo viene cristallizzato da acetano-etere di petrolio. Vengono ottenuti 2,2 g di un composto rosso di formula generale I, in cui Y = COCH3 ed NR^Rj = 4-metil-pipe-razinile.

RMP (CDClj): da -0,5 5 a -0,25 8 [d allarg., CHS-C(22)];

. 0,41 8 [d, CH3-C(20)] ; 0,86 8 [d, CHS-C-(16)]; 1,02 8 [d, CH3-C(18)]; 1,78 8 [ s, CHS-C(2)]; 2,00 8 [s, CH3-COO-C(21)]; 2,08 8 [s, CH3-C(12)]; 2,21 8 [s, CH3-C-(4)]; 2,38 8 [s, CHj-N:^ ]; 2,56 8 [s, 2 CH2 a N-CH3]; 3,03 8 [s, CHsO-C(23)]; 3,61 8 [ s allarg., 2CH2 ß N- CH3]; 4,7-5,5 8 [m, C(21)H e C(24)H]; 6,1-6,6 8 [m, C(13)H, C(14)H, C(15)H e C(25)H]; 8,70 8 [s, -NH-C]; 11,71 e 12,50 8 [s allarg.,

Il

O

C(5)OH e C(6)OH].

MS: 819 (M+)

Esempio 7

3-ammino-4-desossi-4-ammino-3,4-imidazolil-3'H)-3'-N-diiso-propilammino-rifamicina SV

8 g di 3-ammino-4-desosso-4-immino-rifamicina S vengono sciolti in 40 mi di tetraidrofurano. Vengono aggiunti a porzioni a 0°C 10 mi di trietilammina e poi 7 g di cloro-diisopropilformiminio cloruro. Dopo 20 minuti di agitazione la miscela di reazione viene diluita con 100 mi di diclorometano, lavata con acido acetico diluito e poi con acqua: la fase organica viene seccata su sodio solfato anidro e quindi concentrata a 50 mi. Si aggiungono 30 mi di etere di

649770

petrolio e la soluzione viene lasciata cristallizzare a +5°C. Si ottengono 2,7 g di un composto rosso di formula genera-

CH3

le I, in cui Y = COCH3 e Rj = Rjj = CH^

CH3

RMP (CDCI3): -0,28 8 [d, CH3-C(22)]; 0,47 8 [d, CH3-C(20)]; 0,81 8 [d, CHa-C(16)]; 1,02 8 [d, CH3-C(18)]; 1,52 8 [d, (CH3)2-CH ;

^N-

(CH3)2-CH 1,78 8 [s, CH3-C(2)] ; 1,97 8 [s, CH3-COO-C(21)]; 2,12 8 [s, CH3-C(12)]; 2,15 8 [s, CH3-C(4)]; 3,05 8 [s, CHs-0-C(23)]; 4,7-5,4 8 [m, C(21)H e C(24)H]; 6,0-6,4 8 [m, C(13)H, C(14)H, C(15)H e C(25)H]; 8,57 8 [s, -NH-C-]; 12,17 e 13,57 8 [s, C(5)OH e C(6)OH].

MS: 820 (M+)

L'attività in vitro dei composti di rifamicina ottenuti come descritto negli esempi 1 e 2 è stata saggiata contro microorganismi Gram-positivi e Gram-negativi e contro il Mycobacterium Tuberculosis (metodo di diluizione seriale). I risultati sono esposti nella seguente tabella, in cui i valori rappresentano le concentrazioni minime inibenti (MIC) espresse in mcg/ml.

TABELLA

Microorganismi

Esempio 1

Esempio 2

Staphylococcus aureus 209 P

0.0025

0.0045

Streptococcus faecalis

0.15

0.3

Staphylococcus aureus 209 P (Rifampicina resistente)

>200

Escherichia coli B

10

Klebsiella pneumoniae

10

20

Escherichia coli Gin.

5

10

Escherichia coli Cx (Rifampicina resistente)

200

>200

Pseudomonas aeruginosa

5

10

Salmonella abortivoequina

2.5

10

Mycobacterium tuberculosis H37Rv

0.005

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

V

Claims

649770
2. Derivati ossidati dei composti di formula I aventi formula II

in cui Y, Rj ed R2 sono come definiti nella rivendicazione 1.

2

RIVENDICAZIONI 1. Derivati di rifamicina aventi formula

H3CV

nRiH2

in cui: Y è -H o -COCHs; è scelto dal gruppo costituito da un alchile lineare o ramificato avente da 1 a 7 atomi di carbonio, e alchenile avente 3 o 4 atomi di carbonio; R^ è scelto dal gruppo costituito da un alchile lineare o ramificato avente da 1 a 7 atomi di carbonio, un cloroalchile avente da 2 a 4 atomi di carbonio, un alchenile avente 3 o 4 atomi di carbonio, cicloalchile avente da 3 a 7 atomi di carbonio nell'anello, cicloalchilalchile avente da 3 a 6 atomi di carbonio nell'anello, fenile, bornile, arilalchile non sostituito avente 7 o 8 atomi di carbonio, arilalchile avente 7 o 8 atomi di carbonio e sostituito con un atomo di alogeno nell'arile; ed Rt e R2 insieme con l'atomo di azoto a cui essi sono legati formano un ciclo non sostitutivo avente da 5 ad 8 atomi di carbonio, un ciclo avente da 5 a 8 atomi di carbonio, sostituito con 1 o 2 metili, 4-achil-piperazina, mor-folina, 1,2,3,4-tetraidroisochinolina.
3. Procedimento per preparare un derivato di rifamicina di formula (I) secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che un composto di formula

20 in cui Y è -H o -COCH3 è fatto reagire, in presenza di una ammina terziaria e di un solvente aprotico, con un cloro-formiminio cloruro di formula

<'

CHCl

:N+

ci-

IV

in cui ed Rj, sono come definiti nella rivendicazione 1. 3o
4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che detta ammina terziaria è la trietilammina.
5. Procedimento secondo la rivendicazione 3 o 4, caratterizzata dal fatto che detto solvente aprotico è scelto dal gruppo costituito da tetraidrofurano e diossano. 35
6. Procedimento secondo la rivendicazione 3 o 4, caratterizzato dal fatto che detto solvente aprotico è scelto dal gruppo costituito da cloruro di metilene, benzene e toluene.
7. Una composizione farmaceutica che comprende un derivato di rifamicina come rivendicato nella rivendicazione 40 1 o 2 ed un eccipiente o diluente farmaceuticamente accettabili.