FI69079B - Foerfarande foer framstaellning av rifamycinderivat med antibakterisk aktivitet - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av rifamycinderivat med antibakterisk aktivitet Download PDFInfo
- Publication number
- FI69079B FI69079B FI810038A FI810038A FI69079B FI 69079 B FI69079 B FI 69079B FI 810038 A FI810038 A FI 810038A FI 810038 A FI810038 A FI 810038A FI 69079 B FI69079 B FI 69079B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- amino
- oco
- solution
- added
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- -1 morpholino, hexahydroazepinyl Chemical group 0.000 claims description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical class OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QBRFPWPICDILII-WVKYYCEASA-N 3-amino-4-iminorifamycin-s Chemical compound O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(N)=C(N)C1=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O QBRFPWPICDILII-WVKYYCEASA-N 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229940109171 rifamycin sv Drugs 0.000 description 5
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin SV Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(O)c(NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C)cc(O)c4c3C2=O HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241001522878 Escherichia coli B Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
69079
Menetelmä valmistaa rifamysiinijohdannaisia, joilla on anti-bakteerinen vaikutus - Förfarande för framställning av rifamycinderivat med antibakterisk aktivitet
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa rifamysiinijohdannaisia, joilla on antibakteerinen vaikutus ja joiden kaava on ch3 ch3 _ H0 X __ Η3ε\ΤΤΓ^ΐ1 ch,oco„. ;> OH Jn.
hscCUhT V T™3 1 H3COvN pk/L.™ o—-L hn— CH3 ° NR1 R2 jossa Rl on metyyli tai isopropyyli; tai Rl ja R2 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat piperidyyli-, morfoliino-, heksahydroatsepinyyli-, pyrro-lidyyli- tai 4-metyyli-piperatsinyyliryhmän.
Keksinnön mukaan valmistetuilla rifamysiiniyhdisteillä on antibakteerinen aktiivisuus gram-positiivisia ja gram-nega-tiivisia bakteereita ja Mycobacterium Tuberculosis bakteeria vastaan.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet ovat keltaisia-oranssin värisiä kiinteitä aineita ja ovat yleensä liukoisia vesi-liuoksiin pH-arvossa välillä 7 ja 8.
69079
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista se, että yhdiste, jonka kaava on ch3 ch3
h3Cn7i ^ I
ch3oco 0H HI
H3CCUh ,?H 8 T>H3 h3c°vs/^>
O--1 NH
Cw3 O
liuotettuna dikloorimetaaniin tai tetrahydrofuraaniin saatetaan reagoimaan lämpötilassa -40°C - 0°C klooritorm-imino-kloridin kanssa, jonka kaava IV on CHCl /R’\H + - I N Cl JS· \r2"^ jossa Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä trietyyliamiinin länsäollessa, annetaan reaktioseoksen lämpötilan kohota huoneen lämpötilaan ja erotetaan tuote kiteyttämällä sopivasta liuottimesta.
li 69079
Yleiskaavan III mukaiset yhdisteet on esitetty brittiläisessä patenttijulkaisussa 1,534,075. Yleiskaavan VI mukaiset yhdisteet on kuvattu brittiläisessä patenttijulkaisussa 1,293,590. Keksinnön mukaiset rifamysiiniyhdisteet voidaan sekoittaa laimentimen kanssa niin, että ne muodostavat keksintöön sisältyvän farmaseuttisen seoksen. Yksinään tai tällaisessa seoksessa ne voidaan formuloida niin, että niitä voidaan antaa tavanomaisissa yksikköannos-muodoi ssa.
Esimerkkien 1-7 mukaisesti saatujen rifamysiiniyhdisteiden aktiivisuus in vitro on testattu eräitä gram-positiivisia ja gram-negatiivisia mikro-organismeja ja Mycobacterium Tuberculosis bakteeria vastaan (sarjalaimennusmenetelmä). Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa, jossa annetut luvut ova pienimpiä estokonsentraatiota (MIC) mikrogramma/ml.
__ . ττ~ --- 4 69079 W m I ·~« tn tr (N tn u w > o o o —< o ^ ο o α o o o © o o e r -< r- * - * * * * *.
• D Q m o e G O O o O
s o tr tr tr u ir m I -i-> r-4 r-i -h m f—t Ö .-4 ·. . ·. ^ k « « • ooroooo f/ tu 0 tr td; v£> Ά vt· ΙΓ· sO ιΓ\ 0 C »·>·>·>«» |
• >.4’ O O © DJ © DJ
tr α σ' uj
Wl 3 · OOOO
31 a> to · 1 1 1 0000
+>l w 14-1 V> Dt DJ Dl DJ
3 I «3^4» ΛΛΛΛ .* I tr T3 u u fl1 >1 w dj di tn tn <n di m
' 3 Dl DJ «y DJ DJ DJ
ci 4 0000000 4 u 0000000
Cl »41 ******* 1 σ ocooooc 41 « a>| I JL c
4-11 U o tn ID ID
.*! O > 3 «» k *
«I · Λ -4 o* DJ ID ID ID ΓΝ id (N
£} V> *C J-> 4»
4J
C «
ro f W
3 O
OI U C ID Ο O O © © © ui . 4» ·<*; Dl -4 rH {N ι-l i-l
4JI Λ A3 (T
•H
> ~ n
C -r4 JJ
M «—l I 4JOOOOOOO
O <0 · 4> O O O O O O ©
O^VJC Dl Di Dl (N DJ (N DJ
Hl A A Λ A Λ
Il U U pi O — ύ£ ύ£ <0
3 4J
.-I r-l 4J
3 o aj (TJ OC tD © © tD © © © f-, ♦ .-4 —I DJ -4 ^ f-< Γι' o c 0 o c 'd in in m © • t—ir—t
IL
1 ID
«3 Di tD
σ' - *
Λ-JV} tD o —I tD ID tD DJ
• 3 —· —' o. > ν αι I «o 3 -4
Ote O© id OOOO
C O *"4 «—I »-4 r-( »-4 * a e V) *0 X; 41 r\j rn *T ID te f-> >- «m 5 69079
Hiiliatomit ja PMR-spektrit on esimerkeissä numeroitu IUPAC'in sääntöjen mukaisesti.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä.
Esimerkki 1
3-amino-4-deoksi-4-amino-3,4-imidatsolyyli-(31H)-[21(N-piperidyyli)] rifamysiini SV
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiiniä S liuotettiin 100 ml:aan dikloorimetaania, lisättiin 7 ml trietyyliamii-nia ja liuos jäähdytettiin -40°C:een. Lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 8 g klooripiperidyyliformiminiumklo-ridia 50 ml:ssa dikloorimetaania ja lämpötila pidettiin 60 minuuttia -40°C:ssa. Liuos lämmitettiin varovasti huoneen lämpötilaan, pestiin laimealla etikkahapolla ja sen jälkeen vedellä. Liuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaati1la, minkä jälkeen se väkevöitiin 30 mlrksi. Lisättiin 10 ml petrolieetteriä ja liuoksen annettiin kiteytyä. Saatiin 0,6 g yleiskaavan I mukaista oranssinväristä yhdistettä j ossa Y = COCH3 ja NR3R2 = piperidyyli.
PMR (CDC13): -0,35 S [d,CH3-C(22)]; 0,43 δ [d,CH3-C(20 ) ]; 0,88 & [d,CH3-C(16)]; 1,04 δ [d,CH3-C(18)]; 1,82 δ [s,CH3-C(2)] ; 2,00 δ [s ,CH3-COO-C(21)]; 2,11 § [s,CH3-C(12)]; 6 69079 2,19 6 [s ,CH3-C(4)]; /h2- 3,04 S (s,CH3-O]; 3,3-3,8 [m,-N^ ]; ch2- 4,6-5,4 6 [m,C(21)H ja C(24)H]; 6,0-6,6 S[m,C(13)H, C(14)H, C(15)H ja C(25)H] ; 8,90 s [s,N(3 ')H] ; 13,07 S [s,C(5)OH ja C(6)OH].
MS: 804 (M+).
Esimerkki 2
3-amino-4-deoksi-4-amino-3,4-imidätsoiyyli-(3 Ή) -2'-morfolino-rifamysiini SV
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiiniä S liuotettiin 100 ml:aan tetrahydrofuraania. Lisättiin 10 ml trietyyli-amiinia, lämpötila laskettiin 0°C:een ja lisättiin annoksittain 8 g kloorimorfolinoformiminiumkloridia. Sekoitettiin 60 minuuttia 0°C:ssa ja 120 minuuttia ympäröivässä lämpötilassa, minkä jälkeen liuos lisättiin tipottain 600 ml:aan vettä, joka sisälsi 15 ml etikkahappoa. Saatu sakka erotettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja sen jälkeen liuotettiin 500 ml:aan dietyylieetteriä. Orgaaninen liuos uutettiin fosfaattipuskuriliuoksella, pH 7,5. Vesifaasi tehtiin 11 7 69079 sen jälkeen happameksi pH-arvoon 6 etikkahapolla ja uutettiin dikloorimetaanilla. Pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, minkä jälkeen dikloori-metaaniliuos väkevöitiin 10 mlrksi ja siihen lisättiin 30 ml petrolieetteriä. Saatiin 0,45 g raakatuotetta, joka puhdistettiin pylväskromatograafisesti silikageelillä eluoimalla 96:4 kloroformi: met anoii1la. Yleiskaavan I mukaista yhdistettä saatiin 0,400 g, jossa kaavassa Y=C0CHj ja NR^R^ = morfolino.
PMR (CDC13): -0,49 6 /d, CH3-C(22)/; 0,38 6 /d , CH-j-C ( 20 )/; 0,87 <S/d,CH3-C(16)/; 1,01 δ /d , CH-j-C (18 )/; 1,80 δ /s,CH3-C(2)/; 2,00 δ /s,CHj-COO-C(21)/; 2,106 /s,CH3-C(12)/j 2,22 δ /s,CH3-C(4)/; 3,03δ /s, CH,-0/; 3,2-4,1 /m, -N CH2~CH2 , ^ ch2ch2 U/; 4,6-5,4 δ /m, C(21)H ja C(24)H/; 6,0-6,66 /m, C(13)H, C(14 ) H , C(15)H ja C(25)H/j 8,576 /bs,N(3')H/; 12,27 ja 13,606 /bs, C(5)OH ja C(6)OH/ :806 (M")
Esimerkki 3
3-amino-4-deoksi-4-amino-3.4-imidatsolyyli-(3'H)-/21(heksa-hydro-lH-atsepin-l-yyli)/rifamysiini SV
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiiniä S liuotettiin 100 ml:aan tetrahydrofuraania, lisättiin 8,5 ml trietyyli-amiinia ja lämpötila laskettiin 0°C:een. Lisättiin annoksittain 7 g klooriheksahydroatsepinyyliformiminiumkloridia ja liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 120 minuuttia. Lisättiin 300 ml dikloorimetaania, orgaaninen liuos pestiin laimealla etikkahapolla ja sen jälkeen vedellä ja lopuksi kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatillla. Liuotin haihdutettiin ja raakatuote puhdistettiin pylväskromatograaf isesti silikageelillä eluoimalla 99:1 kloroformi : metanol illa . Saanto: 0,75 g yleiskaavan I mukaista 8 69079 yhdistettä, jossa Y=C0CH^ ja NR^R2=heksahydroatsepinyyli.
PMR (CDClj): -0,24 δ /d,CH-j-C(22)/; 0,43 δ /d,CHj-C(20)/; 0,83 <5/d,CH3-C(16)/; 1,03 δ /d , CH^-C (18 )/; 1,83 δ /s,CH3-C(2)/; 1,99 δ/s,CH-j-COO-C(21)/; 2,13 δ /s,CH3-C(12)/; 2,20 δ /s,CH-j-C(4)/; 3,06 δ /s,CH,-0/; 3,3-3,86 /m, CH„- -N c /; 4,82 /bd, C(21)H/; 5,336 ch2- /dd,C(24)H/; 6,0-6,5 6 /m,C(13)H,C(14)H, C(15)H,C(25)H/ ; 8,43 6 /s, N(3*)H/j 11,70 ja 12,97 δ/bs,C(5)OH ja C(6)0H/.
MS: 818 (M-).
Esimerkki 4
3-amino-4-deoksi-4-amino-3,4-imidatsolyyli-(3lH)-2l-N-dimetyy1iaminorifamys iini SV
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiiniä S liuotettiin 40 ml:aan dikloorimetaania, lisättiin 8 ml trietyyliamiinia ja lämpötila laskettiin 0°C:een. Lisättiin annoksittain 5,5 g klooridimetyyliformiminiumkloidia ja liuosta sekoitettiin 30 minuuttia ympäröivässä lämpötilassa, Lisättiin 100 ml dikloorimetaania, orgaaninen liuos pestiin laimealla etikkahapolla ja sen jälkeen vedellä ja lopuksi kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Suodattamisen jälkeen lisättiin 100 ml petrolieetteriä, sakka erotettiin suodattamalla ja liuotin haihdutettiin. Näin saatu raakatuote puhdistettiin py1väskromatograafisesti silikageelillä eluoimalla 5:5 kloroformi:metanolilla. Saanto 1,0 g yleiskaavan I mukaista yhdistettä, jossa Y=C0CH3 ja r1=r2=ch3.
PMR (CDC13 ) : -0,35 6 /d,CH3-C(22)/; 0,39 6/d,0Η?-0(20)/; 0,86 6 /d,CHj-C(16)/; 1,03 6/d,CHj-C(18)/; 1,80 6 /s,CH3-C(2)/; 1,97 6 /s,CH3-C(18)/; 9 69079 2,08 <5/s , CH3-C (12 ) / ; 2,196 /s,CH3-C(4)/; 3,04 6 /s,CH3-0/j 3,21 δ (s,N(CH3)^; 4,6-5,5 6 /m,C(21) H ja C(24 ) H/; 6.0-6,76 /m,C(13)H,C(14)H,C(15)H,C(25)H/; 8,53 /bs, N(3')H/; 12,00 ja 13,23 δ /bs,C(5)0H ja C(6 ) OH/.
MS: 764 (M+)
Esimerkki 5 3-amino-4-deoksi-4-amino-3,4-imidatsolyyli-(3,H)-/2l-(N-pyrrolidinyyli)/rifamysiini 51/ 8 g 3 - amino-4-deokso-4-imi no-rifamysiiniä S liuotettiin 40 mlraan tetrahydrofuraania. Lisättiin annoksittain 10 ml trietyyliamiinia ja 7,5 g klooripyrro1 idinyy1iform-iminiumkloridia ja lämpötilan annettiin nousta 40°C:een. Liuosta sekoitettiin 30 minuuttia. Lisättiin 100 ml kloroformia, liuos pestiin laimealla etikkahapolla ja sen jälkeen vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja sen jälkeen väkevöitiin 30 ml:ksi. Lisättiin 10 ml petrolieetteriä ja liuoksen annettiin kiteytyä 3 tuntia 0°C:ssa. Saatiin 3,5 g yleiskaavan I mukaista oranssinväristä yhdistettä, jossa Y=C0CH3 ja NR^R2=pyrrolidyyli.
PMR (CDC13 ) : -0,28 δ /d , CH^C ( 22 ) / ; 0,40 δ /d, 0Η?-0 (20 ) /; 0,85 §/d,CHj-C(16)/; 1,03 δ/CH3-C(18)/; 1,79 δ /s,CHj-C(2)/; 1,95 6 /s,CH -C00-C(21)/; 2,06 δ /s,CH3-C(12)/; 2,17 δ /s,CHj-C(4)/; 3,03 δ /s,CH30-C(23)/; 3,56 δ /m, 2 CH2-N/; 4,7-5,5 6/m,C(21)H ja C(24)H/; 5,9-6,6 δ /m,C(13)H,C(14)H,C(15)H ja C(25)H/; 8,45 δ /s» -NH-Cj-/; 0 12,0 ja 13,29 S /s, C (5) OH ja C(6)0H/.
MS: 79o (M+) 10
Esimerkki 6 69079
3-amino-4-deoksi-4-amino-3,4-imidatsolyyli-(3lH)-/2l-N (4-metil-pipertsinyyli)/rifamysiini SV
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiiniä S liuotettiin 40 ml:aan tetrahy do f uraania. Lisättiin annoksittain '5°C:ssa 10 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen 9,5 g 4-metyyli-kloori-pieratsinyyliformiminiumkloridia. 30 minuutin kuluttua reaktioseos laimennettiin 200 ml:lla kloroformia. Liuos pestiin laimealla etikkahapolla ja sen jälkeen vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin. Raakajäännös liuotettiin 300 mitään etyyliasetaattia ja liuos pestiin 2-prosentti-sella natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Vesifaasi pestiin etyylieetterillä, tehtiin happameksi etikkahapolla pH-arvoon 3,5 ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin asetoni-petrolieetteristä. Saatiin 2,2 g punaista yleiskaavan I mukaista yhdistettä, jossa Y=C0CH^ ja NR^R2 = 4-metyylipiperatsinyyli.
PMR (CDC13): -0,5 δ - -0,25δ /bd , CH-j-C (22 )/; 0,41 δ /d,CH3-C(20)/; 0,86 ö/d,CH3-C(16)/; 1,026 /d,CH3-C(18)/; 1,78 6/s,CH3-C(2)/; 2,00 δ/s,CH3-C00-C(21)/; 2,08 δ /s,CHj-C(12)/ ; 2,21 6 /a,CHj-C(4)/; 2,38 δ /s, CH3N δ /; 2,56 δ /s,2CH2 a N-CH3/; 3,03 δ /s, CH30-C(23)/; 3,616 /bs,2CH28 N- CH3/; 4,7-5,5δ /m, C(21)H ja C(24)H/; 6,1-6,6 ζ/m, C(13)H,C(14)H,C(15)H ja C(25)H/; 8,70 δ /s, -NH-C/j 11,71 ja 12,50 δ /bs, 0 C(5)OH ja C(6)OH/ MS: 819 (M+) 69079 11
Esimerkki 7
3-aroino-4-deoksi-4-aniino-3,4-imidatsolyyli-(3lH)-2l-N-di-isopropyyliamino-rifamysiini SV
8 g 3-amino-4-deokso-4-imino-rifamysiiniä S liuotettiin 40 mitään tetrahydrofuraania. 0°C:ssa lisättiin annoksittain 10 ml trietyyliamiinia ja sen jälkeen 7 g klooridi-isopropyy-liformiminiumkloridia. Sekoitettiin 20 minuuttia sekoittaen, minkä jälkeen reaktioseos laimennettiin 100 mltlla dikloori-metaania, pestiin laimealla etikkahapolla ja sen jälkeen vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja sen jälkeen väkevöitiin 50 mltksi. Lisättiin 30 ml petrolieetteriä ja liuoksen annettiin kiteytyä +5°C:ssa. Saatiin 2,7 g punaista yleiskaavan I mukaista Γ Lj yhdistettä, jossa Y =C0CH, ja R =R9 = CH^ 3 > 1 z xch3 PMR (CDC13): 0,28 δ /d, CH3-C(22)/; 0,47 δ /d,CH3- C(20)/i 0,81 δ /d,CH3-C(16)/; 1,01 6 /d,CH3-C(18)/; 1,52 δ /d, (CH^)9-CHn ; 1,78 δ /s,CH3-C(2)/; > 1 N- (ch3)2-ch/ 1,97 Ö/s,CH3-C00-C(21)/; 2,12 δ /s,CH3-C(12)/; 2,15 δ /s,CH3-C(4)/; 3,05 δ /s,CH3-0-C(23)/; 4,7-5,4 δ /m, C(21)H ja C(24)H/; 6,0-6,4 δ /m,C(13)H,C(14)H,C(15)H ja C(25)H/; 8,57 δ /s, -NH-C -/; 12,17 ja 13,57 δ /s, 0 C(5 )OH ja C(6)OH/ MS: 820 (M+) i2 6 90 7 9
Esimerkkien 1 ja 2 mukaisesti saatujen rifamysiiniyhdistei-den aktiivisuus in vitro on testattu eräitä gram-positii-visia ja gram-negatiivisia mikro-organismeja ja Mycobacterium Tuberculosis bakteeria vastaan (sarjalaimennusmenetelmä). Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa, jossa annetut luvut ovat pienimpiä estokonsentraatiota (MIC) mikrogramma/ ml.
Taulukko
Mikro-organismit Esimerkkki 1 Esimerkki 2
Staphylococcus aureus 209 P 0,0025 0,0045
Streptococcus faecalis 0,15 0,3
Staphylococcus aureus 209 P
(Rifampisiini-resistentti) £200 £200
Escherichia coli B 10 10
Klebsiella pneumoniae 10 20
Escherichia coli Gin. 5 10
Escherichia coli (Rifampi·· siini-resistantti) 200 £200
Pseudomonas aeruginosa 5 10
Salmonella abortivoequina 2,5 10
Mycobacterium tuberculosis H3?Rv 0,005 0,005
Claims (2)
- 69079 13 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa rifamysiinijohdannaisia, joilla on antibakteerinen vaikutus ja joiden kaava on CH3 CH3 H0 JL X H3C\T^|Vvi| ch^oco. OH x Lr H τ'™· 1 h3coOJ pLA^NH CH3 ; 0 NR1 R2 jossa Rl on metyyli tai isopropyyli; tai Rl ja R2 yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, muodostavat piperidyyli-, morfoliino-, heksahydroatsepinyy1i-, pyrro-lidyyli- tai 4-metyy1i-piperatsinyyliryhmän, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 14 CH3 CH3 6 90 7 9 Ö3CN X oC I m CH-.OCO v y1 JULL H3C\TcH,?H ^ CH3 HjCOv/^ Γ °^5V^SSI|N'NH2
- 0-J-1 NH CM 3 N0 liuotettuna dikloorimetaaniin tai tetrahydrofuraaniin saatetaan reagoimaan lämpötilassa -40°C - 0°C klooritorm-imino-kloridin kanssa, jonka kaava IV on \r2^N ° 11 jossa Rl ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä trietyyliamiinin länsäollessa, annetaan reaktioseoksen lämpötilan kohota huoneen lämpötilaan ja erotetaan tuote kiteyttämällä sopivasta liuottimesta. 15 Paten tkrav 6 9 0 7 9 Förfarande för framställning av rifamycinderivat med antibakte-riell inverkan och formeln I ch3 ch3 H° I I h3c\mT1 ch^oco^ > OH Ο,ν JJL H3<T^ 3f lA Η3ςο^>ι (i) 0___X HN_Jl CH3 0 NR, R2 där R^ är metyl eller isopropyl; eller och R£ tillsanunans med den kväveatom de är bundna tili bildar en piperidyl-, morfolino-, hexahydroazepinyl-/ pyrrolidyl- eller 4-metyl-piperazinylgrupp, kännetecknat därav, att en förening med formeln III
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8004848 | 1980-02-13 | ||
| GB8004848 | 1980-02-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI810038L FI810038L (fi) | 1981-08-14 |
| FI69079B true FI69079B (fi) | 1985-08-30 |
| FI69079C FI69079C (fi) | 1985-12-10 |
Family
ID=10511321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI810038A FI69079C (fi) | 1980-02-13 | 1981-01-08 | Foerfarande foer framstaellning av rifamycinderivat med antibakterisk aktivitet |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4305941A (fi) |
| JP (1) | JPS56128785A (fi) |
| AT (1) | AT373891B (fi) |
| AU (1) | AU533176B2 (fi) |
| BE (1) | BE886395A (fi) |
| CA (1) | CA1173030A (fi) |
| CH (1) | CH649770A5 (fi) |
| DE (1) | DE3100612A1 (fi) |
| DK (1) | DK11381A (fi) |
| ES (1) | ES8202030A1 (fi) |
| FI (1) | FI69079C (fi) |
| FR (1) | FR2475552A1 (fi) |
| GR (1) | GR71862B (fi) |
| IE (1) | IE51144B1 (fi) |
| IL (1) | IL61861A (fi) |
| IT (1) | IT1136558B (fi) |
| NL (1) | NL8100695A (fi) |
| NZ (1) | NZ195943A (fi) |
| PT (1) | PT72499B (fi) |
| SE (1) | SE453194B (fi) |
| SU (1) | SU1047391A3 (fi) |
| YU (1) | YU31781A (fi) |
| ZA (1) | ZA8140B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8308166D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Erba Farmitalia | Preparation of azinomethyl-rifamycins |
| IT1201963B (it) * | 1983-03-24 | 1989-02-02 | Prodotti Antibiotici Spa | Derivati delle rifamicine e procedimento per la loro preparazione |
| WO2003045319A2 (en) * | 2001-11-21 | 2003-06-05 | Activbiotics, Inc. | Targeted therapeutics and uses thereof |
| US7820652B2 (en) * | 2003-09-24 | 2010-10-26 | Activbiotics Pharma, Llc | Regimen for the administration of rifamycin-class antibiotics |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1048565B (it) * | 1975-05-15 | 1980-12-20 | Archifar Ind Chim Trentino | Amine aromatiche |
| IT1056271B (it) * | 1975-05-20 | 1982-01-30 | Archifar Ind Chim Trentino | Prodotti derivati dalle amine aromatiche |
| IT1056272B (it) * | 1975-06-13 | 1982-01-30 | Archifar Ind Chim Trentino | Prodotti derivati dalle amine aromatiche |
| DK345977A (da) * | 1976-09-30 | 1978-03-31 | Archifar Ind Chim Trentino | G rifamycinforbindelser og fremgangsmaade til deres fremstillin |
-
1980
- 1980-11-28 BE BE0/202966A patent/BE886395A/fr not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-01-05 ZA ZA00810040A patent/ZA8140B/xx unknown
- 1981-01-05 US US06/222,618 patent/US4305941A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-01-05 IE IE4/81A patent/IE51144B1/en unknown
- 1981-01-06 IL IL61861A patent/IL61861A/xx unknown
- 1981-01-06 NZ NZ195943A patent/NZ195943A/xx unknown
- 1981-01-08 FI FI810038A patent/FI69079C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-01-08 GR GR63818A patent/GR71862B/el unknown
- 1981-01-12 DK DK11381A patent/DK11381A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-01-12 DE DE19813100612 patent/DE3100612A1/de not_active Ceased
- 1981-01-14 CH CH207/81A patent/CH649770A5/it not_active IP Right Cessation
- 1981-01-19 IT IT19187/81A patent/IT1136558B/it active
- 1981-01-23 FR FR8101219A patent/FR2475552A1/fr active Granted
- 1981-01-23 SU SU813232526A patent/SU1047391A3/ru active
- 1981-01-23 AT AT0028181A patent/AT373891B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-30 SE SE8100743A patent/SE453194B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-02-05 CA CA000370178A patent/CA1173030A/en not_active Expired
- 1981-02-06 YU YU00317/81A patent/YU31781A/xx unknown
- 1981-02-12 AU AU67253/81A patent/AU533176B2/en not_active Ceased
- 1981-02-12 NL NL8100695A patent/NL8100695A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-02-12 PT PT72499A patent/PT72499B/pt unknown
- 1981-02-12 ES ES499356A patent/ES8202030A1/es not_active Expired
- 1981-02-13 JP JP1913381A patent/JPS56128785A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT72499A (en) | 1981-03-01 |
| ZA8140B (en) | 1982-01-27 |
| ES499356A0 (es) | 1982-01-16 |
| FR2475552A1 (fr) | 1981-08-14 |
| IT8119187A0 (it) | 1981-01-19 |
| CH649770A5 (it) | 1985-06-14 |
| JPS6155918B2 (fi) | 1986-11-29 |
| SE8100743L (sv) | 1981-08-14 |
| PT72499B (en) | 1982-02-05 |
| IT1136558B (it) | 1986-09-03 |
| US4305941A (en) | 1981-12-15 |
| SE453194B (sv) | 1988-01-18 |
| SU1047391A3 (ru) | 1983-10-07 |
| FR2475552B1 (fi) | 1985-02-15 |
| IE51144B1 (en) | 1986-10-15 |
| AU6725381A (en) | 1981-08-20 |
| FI69079C (fi) | 1985-12-10 |
| FI810038L (fi) | 1981-08-14 |
| BE886395A (fr) | 1981-03-16 |
| DE3100612A1 (de) | 1981-12-03 |
| AU533176B2 (en) | 1983-11-03 |
| IE810004L (en) | 1981-08-13 |
| NL8100695A (nl) | 1981-09-16 |
| IL61861A (en) | 1984-03-30 |
| IL61861A0 (en) | 1981-02-27 |
| YU31781A (en) | 1983-09-30 |
| CA1173030A (en) | 1984-08-21 |
| DK11381A (da) | 1981-08-14 |
| NZ195943A (en) | 1982-12-07 |
| ATA28181A (de) | 1983-07-15 |
| JPS56128785A (en) | 1981-10-08 |
| AT373891B (de) | 1984-02-27 |
| ES8202030A1 (es) | 1982-01-16 |
| GR71862B (fi) | 1983-07-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IE51204B1 (en) | Imidazo-rifamycin derivatives | |
| PL172835B1 (pl) | Chlorowodorek kwasu 7- ß -[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania, krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7- ß -(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-ce- femo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania PL PL PL PL PL | |
| CH634578A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinderivaten. | |
| NO166228B (no) | Halogenerte cephalosporinderivater. | |
| FI69079B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av rifamycinderivat med antibakterisk aktivitet | |
| US5464829A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| KR0178957B1 (ko) | 페넴 화합물 | |
| US4929612A (en) | Thiadiazolylacetamide cephem derivatives | |
| IE51358B1 (en) | 1,2,4-triazinylthiomethyl-3-cephem sulfoxides,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK170100B1 (da) | 2'-Substituerede 4-deoxytiazolo(5,4-c)rifamycin SV-derivater, fremgangsmåde til fremstilling heraf, en sådan forbindelse til anvendelse som lægemiddel, anvendelse af forbindelsen til fremstilling af et antibakterielt medikament samt farmaceutisk præparat indeholdende forbindelsen | |
| AT398764B (de) | Verfahren zur herstellung von ceftriaxondinatrium-salzhemiheptahydrat | |
| PL132054B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of cephalosporins substituted in position 3 with heterocyclothiomethyl group | |
| US4124762A (en) | 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamido-cephalosporin derivatives | |
| HU197748B (en) | Process for producing carbapenem derivatives substituted at the 2-position by quaternizated pyridylthioalkylthio group and pharmaceuticals comprising same as active ingredient | |
| US5079241A (en) | Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions in which they are present | |
| US5250725A (en) | Aromatic acid intermediates | |
| KR840002046B1 (ko) | 세팔로스포린의 제조방법 | |
| GB1604740A (en) | 7-isothiazolylthioacetamido-7-methoxycephalosporanic acid derivatives | |
| CA1330094C (en) | Intermediates for preparation of cephalosporin derivatives with improved pharmacokinetics | |
| US4172942A (en) | 7-[(Substituted-thiomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives | |
| US4171434A (en) | 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives | |
| CS235996B2 (en) | Method of penemcarboxyle acid esters production | |
| USRE29119E (en) | 7-Pyridinium methyl carboxyl derivatives of 7-amino-cephalosporanic acid | |
| KR820001126B1 (ko) | 4-스펙티노마이실아민의 제조방법 | |
| RU2024529C1 (ru) | Способ получения производных цефалоспоринов или их солей |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A. |