CH638518A5 - 2-(2-furoyl)-4-methylpyridin und verfahren zu seiner herstellung. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die neue Verbindung 2-(2-Furoyl)--4-methylpyridin der Formel:
15
20
25
30
0
.Li
NC
N,
I
~r
O
o
.0
CH-
N
o
CH-
(II) 35
(II)
sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Das 2-(2-Furoyl)-4-methylpyridin der Formel II stellt ein wertvolles Zwischenprodukt bei der Herstellung der 2-(2-Furoyl)-l,4-dimethylpyridiniumhalogenide der Formel I dar:
Halogen
©
In dem ersten Abschnitt des erfindungsgemässen Verfahrens wird 2-Cyano-4-methylpyridin mit frisch hergestelltem 2-Furyllithium (durch Einwirkung von Butyllithium auf Fu-40 ran) umgesetzt. Die Reaktion wird durchgeführt durch Zugabe von 2-Cyano-4-methylpyridin, gelöst in einem wasserfreiem Lösungsmittel, in einer inerten Atmosphäre zu der ätherischen Lösung von 2-Furyllithium. Nach dem Hydroly-sieren der dabei erhaltenen Mischung mit Chlorwasserstoff-4S säure und nach dem Alkalischmachen derselbem mit Natriumhydroxid wird diese mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert, wobei man 2-(2-Furoyl)-4-methylpyridin (II) erhält.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher (I) so erläutert.
Beispiel
Herstellung von 2-(2-Furoyl)-4-methylpyridin (II)
Gegenstand der Erfindung sind auch die Säureadditionssalze der Verbindung der Formel II, insbesondere ihre pharmazeutisch zulässigen Salze, beispielsweise das Hydrochlorid, Sulfat, Methansulfonat, Äthansulfonat, p-Toluolsulfonat, Menthandiphosphonat, l-Hydroyäthan-l,l-diphosphonat, Acetat oder Chloracetat.
Die oben genannte erfindungsgemässe neue Verbindung weist interessante pharmakologische Eigenschaften als Analgetikum auf. Sie wird nach einem einen weiteren Gegenstand der Erfindung bildenden Verfahren hergestellt, indem man 2-Cyano-4-methylpyridin mit 2-Furyllithium umsetzt und das Reaktionsprodukt einer sauren Hydrolyse unterwirft.
55 75 g frisch destilliertes Furan, gelöst in 180 ml wasserfreiem Äther, werden in ein Vierliter-Reaktionsgefäss eingeführt und unter einer Stickstoffatmosphäre werden langsam 800 ml einer 1,3 n ätherischen Lösung von frisch hergestelltem Butyllithium zugegeben, wobei die Temperatur bei 60 — 20°C gehalten wird. Dann lässt man die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur erwärmen, anschliessend wird sie sieben Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Dann wird sie auf —20°C abgekühlt und es werden 116 g 2-Cya-no-4-methylpyridin, gelöst in 1 Liter wasserfreiem Benzol, zu-65 getropft. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung zweieinhalb Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, danach wird sie abgehkühlt und es wird vorsichtig 6 n Chlorwas-serstoffsäure hinzugegeben, bis ein saurer pH-Wert erreicht
ist. Die organische Schicht wird durch Dekantieren entfernt, mit 6 n Chlorwasserstoffsäure gewaschen, die wässrigen Schichten werden miteinander vereinigt, der restliche Äther wird durch Destillation entfernt und wenn einmal 100°C erreicht sind, wird die Mischung eineinhalb Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktions-gefäss von aussen gekühlt, es wird 50%iges Natriumhydroxid zugegeben, bis der pH-Wert basisch ist, und die dabei erhaltene Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dem Eindampfen zur Trockne wird die dabei erhaltene organische Schicht durch Chromatographie an Silica-Gel in einer kontinuierlich strömenden Kolonne unter Verwendung von Benzol als Eluierungsmittel gereingt, wobei man 93 g (Ausbeute 51%) 2-(2-Furoyl)-4-methylpyridin (II) erhält. Eine aus Äther umkristallisierte analytische Probe weist einen Schmelzpunkt von 111 bis 112°Cauf.
Analyse für CuHgNOj:
ber.: C 70,58 H 4,81 N 7,48 gef.: C 70,48 H 5,11 N 7,20%
Pharmakologische Eigenschaften
Das 2-(2-Furoyl)-4-methylpyridin (II) zeichnet sich durch analgetische Aktivität aus. Seine Toxizität und seine Aktivität wurden mit derjenigen von Dextropropoxyphen verglichen.
(A) Akute Toxizität
Die akute Toxizität wurde bestimmt unter Verwendung von Schweizer I.C.R.-Albinomäusen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 30 ± 2 g, die 24 Stunden vor dem Versuch nicht gefüttert wurden. Die Raumtemperatur und die relative Feuchtigkeit wurden konstant gehalten. Die zu untersuchenden Produkte wurden intraperitoneal verabreicht, die Anzahl der toten Tiere wurde 48 Stunden nach der Behandlung bestimmt. Unter Anwendung des Lichtfield-Wil-coxon-Tests wurde die letale Dosis 50 (LD50) bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse waren folgende:
TABELLE I
3 638518
se Platte gesetzt und es wurde die Zeit in Sekunden bestimmt, die verstrich, bis sie begannen hochzuspringen. Es wurden Gruppen von Kontrolltieren verwendet, denen nur destilliertes Wasser injiziert wurde. Die dabei erhaltenen 5 Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II angegeben.
TABELLE II
10 Behandlung
Dosis mg/kg
Zeit in sec. bis zum Aufspringen x ± S.E.M.
(i)
Bedeutung der Unterschiede
Dextro-Kontrolle propoxy-phen
15
Kontrolle
■—
22 ± 7,3
—
—
II
30
55,9 ± 7,4
p <0,001
N.S.
Dextro-20 propoxy-phen
30
51 ± 8,4
p <0,005
—
Das Produkt II wies eine analgetische Aktivität der glei-25 chen Stärke wie Dextropropoxyphen auf.
(2) Chemische Analgesie
Der analgetische Effekt wurde unter Verwendung von Schweizer I.C.R.-Albinomäusen unter Anwendung der Essig-30 säure-Schmerzkrümmungstechnik untersucht. Es wurden Gruppen zu 10 Mäusen gebildet.
Die untersuchten Produkte wurde intraperitoneal verabreicht und nach 30 Minuten wurden 0,25 ml 1 %ige Essigsäure intraperitoneal injiziert. Es wurde eine Gruppe von 35 Kontrolltieren verwendet, der nur Essigsäure injiziert wurde. Die Anzahl der Schmerzkrümmungen bei jeder Maus wurde 20 Minuten nach der Verabreichung der Essigsäure bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III angegeben.
40
TABELLE III
Produkte
LD5o (mg/kg)
II
Dextropropoxyphen
130 140
(B) Analgetische Aktivität
(1) Thermale Analgesie
Der thermal-analgetische Effekt wurde bei Schweizer I.C.R.-Albinomäusen bestimmt. Es wurde die 55°C Heizplattentechnik angewendet. Es wurden Gruppen zu 10 Mäusen gebildet.
Die untersuchten Produkte wurden intraperitoneal verabreicht und nach 30 Minuten wurden die Mäuse auf die heis-
Behand- Dosis Anzahl der Bedeutung der Unterschiede 45 lung mg/kg Schmerzkrüm- Dextrooron-
mungen Kontrolle Sien x ± S.E.M.'1) oxyphen
Kon-
. so trolle — 101,5 ±7,3 — —■
II 25 53,2 ± 2,6 p <0,0005 p <0,0005
Dextro-propoxy-
55 phen 25 76,8 ± 3,1 p <0,01 —
Das Produkt II wies eine analgetische Aktivität auf, die beträchtlich grösser war als diejenige von Dextropropoxy-60 phen.
v
Claims (3)
- 638518
- 2. Pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze der Verbindung nach Anspruch 1, beispielsweise das Hydrochlorid, Sulfat, Methansulfonat, Äthansulfonat, p-Toluolsulfonat, Methandiphosphonat, 1 -Hydroxyäthan-1,1 -diphosphonat, Acetat oder Chloracetat, als Säureadditionssalze nach Anspruch 1.2PATENTANSPRÜCHE 1. 2-(2-Furoyl)-4-methylpyridin der Formel:(II)Das Verfahren wird mit Vorteil so ausgeführt, dass man in einer ersten Stufe 2-Cyano-4-methylpyridin unter einer Stickstoffatmosphäre mit einer ätherischen Lösung von frisch hergestelltem 2-FurylIithium umsetzt und durch anschlies-s sende saure Hydrolyse 2-(2-Furoyl)-4-methylpyridin der Formel II herstellt.Durch Erhitzen der erhaltenen Verbindung in Gegenwarte eines Methylhalogenids, vorzugsweise in Gegenwart von Methyljodid, kann sie in die entsprechende Verbindung io der Formel I übergeführt werden.Es soll nun das Verfahren ausführlicher beschrieben werden, das durch die folgende Reaktionsfolge dargestellt werden kann:und seine Säureadditionssalze.
- 3. Verfahren zur Herstellung des 2-(2-Furoyl)-4-methyI-pyridins nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Cyano-4-methylpyridin mit 2-Furyllithium umsetzt und das Reaktionsprodukt einer sauren Hydrolyse unterwirft.
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