CH627076A5

CH627076A5 - Therapeutic composition based on the trans-broparestrol

Info

Publication number: CH627076A5
Application number: CH255878A
Authority: CH
Inventors: Marguerite S L Navarro Laroche
Original assignee: Laroche Navarron Sa
Priority date: 1977-03-18
Filing date: 1978-03-09
Publication date: 1981-12-31
Also published as: IE46481B1; ZA781539B; JPS53121939A; IL54220A; PH14956A; AU515727B2; IE780497L; NL7802938A; IL54220A0; FR2383665A1; NZ186722A; DE2811166A1; CA1111768A; GB1561244A; BE864957A; AU3427578A; FR2383665B1

Description

La présente invention concerne une nouvelle composition thérapeutique contenant, à titre de principe actif, le broparestrol isomère trans.

Le broparestrol ou chromo-l(4-éthylphényl)-2 diphényl-1,2 éthy-lène obtenu par synthèse chimique (N.P. Buu Hoï, «Bull. Soc. Chim. Fr.», 1946,17) est un mélange de deux isomères eis et trans.

Par cristallisation fractionnée, chacun de ces isomères a été isolé dans un état de très grande pureté.

Les structures de ces deux constituants eis et trans du broparestrol ont été vérifiées par l'analyse des spectres de résonance magnétique nucléaire et confirmées par radiocristallographie (J.M. Fornies-Marquina, C. Courseille, B. Busetta et M. Hospital, «Crys-tal Structure Communication», 1972,1,261-264).

Ces études physico-chimiques ont montré que l'isomère trans du broparestrol peut être représenté comme suit:

= C

'Br.

isomère trans

Le broparestrol, c'est-à-dire le mélange des isomères eis et trans, contenant environ 40% d'isomère eis et 60% d'isomère trans, est déjà utilisé en thérapeutique pour ses propriétés œstrogéniques faibles. Sous la marque de Longestrol, il est utilisé à la dose moyenne de 3 comprimés de 25 mg/j, notamment pour le traitement des troubles mammaires et pour lutter contre les métastases des néoplasies de la sphère endocrinogénitale.

On a découvert que les deux isomères du broparestrol possèdent en fait des propriétés spécifiques différentes et que le broparestrol isomère trans constitue un nouveau principe actif utilisable en thérapeutique, ce principe actif se révélant, par ses propriétés, différent du broparestrol isomère eis et du mélange des isomères eis et trans déjà utilisé en thérapeutique.

En particulier, on a découvert que, dans leur action vis-à-vis des œstrogènes, si tous ces produits présentent une action de type dualisme compétitif, c'est-à-dire une potentialisation des effets des faibles doses d'œstrogènes et un antagonisme vis-à-vis des effets des fortes doses d'oestrogènes, l'effet de modulation du broparestrol isomère trans se révèle différent de celui de l'isomère eis et de celui du mélange des isomères, l'effet antagoniste étant fortement prédominant pour l'isomère trans, alors que l'effet de synergie est prédominant pour l'isomère eis.

La présente invention a ainsi pour objet une composition thérapeutique ayant notamment un effet de modulation ou de régulation des effets des œstrogènes et contenant essentiellement du broparestrol isomère trans, à titre de principe actif, ainsi qu'un véhicule pharmaceutiquement acceptable.

La composition thérapeutique selon l'invention peut être sous une forme convenant pour l'administration par voie orale ou sous-cutanée.

Comme formes pharmaceutiques convenant pour l'administration par voie orale, on citera les gélules, les comprimés, les suspensions. Les gélules et comprimés peuvent contenir notamment de 10 à 300 mg de broparestrol isomère trans et de préférence de 10 à 50 mg.

Comme formes pharmaceutiques convenant pour l'administration par voie sous-cutanée, on citera les solutions injectables dans un solvant acceptable tel que l'huile d'olive. Chaque ampoule peut contenir notamment de 3 à 200 mg de broparestrol isomère trans et, de préférence, de 3 à 50 mg.

Le broparestrol isomère trans peut être administré à l'être humain à raison de 0,3 à 10 mg/kg/j par voie orale et à raison de 0,05 à 3 mg/kg/j par voie sous-cutanée.

Le broparestrol isomère trans trouve ses principales applications chez la femme: dans le traitement des troubles liés à un excès hormonal, et notamment dans le traitement des cancers mammaires à dépendance hormonale, dans le traitement des troubles de la ménopause et postérieurs à la ménopause, pour corriger les effets secondaires des contraceptifs oraux constitués par des associations œstrogène/progestatif, ainsi que comme agent contraceptif en raison de son action antifertilisante •— et chez l'homme, dans le traitement des cancers de la prostate à dépendance hormonale.

Dans son application à la correction des effets secondaires des contraceptifs oraux, le broparestrol isomère trans peut être administré à la femme soit de façon indépendante du contraceptif oral, soit en association avec lui.

A cet effet, l'invention a également pour objet des associations de broparestrol isomère trans avec des contraceptifs oraux, associations qui présentent les effets premiers des contraceptifs oraux sans en avoir les effets secondaires gênants. Comme contraceptifs oraux utilisables, on peut citer les associations d'un œstrogène tel que l'éthinylœstradiol ou le mestranol et d'un progestatif tel que le norgestrel, l'acétate de noréthistérone, l'acétate de quingestanol et le lynœstrénol.

On donnera ci-après des résultats des études pharmacologiques mettant en évidence les propriétés intéressantes du broparestrol isomère trans, par comparaison en particulier avec le broparestrol isomère eis et le mélange des isomères.

I. Action utérotrophîque comparée a) Matériel et méthode

1. Protocole

On a utilisé le test de Lauson et travaillé sur 2550 rates

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

627 076

impubères Sprague Dawley (21 j, 40 ± 2 g). Les animaux sont répartis en 85 lots homogènes de 30 animaux chacun et reçoivent pendant 3 j consécutifs le produit à tester ou son véhicule (1 lot témoin à chaque essai).

Le quatrième jour, les animaux sont sacrifiés. Après anesthésie à l'éther et saignée, les utérus sont disséqués et pesés à l'état frais.

Les produits ont été mis en solution dans l'huile d'olive vierge et administrés par voie orale sous un volume uniforme de 0,2 ml/20 g.

Les produits utilisés ont été l'éthinylœstradiol, le transbroparestrol, le cisbroparestrol et le broparestrol mélange (60 trans/40 eis).

2. Expression des résultats

L'action utérotrophique est évaluée par le pourcentage de variation de poids de l'utérus des animaux traités par rapport à celui des animaux témoins.

Les effets ont été traduits sous forme de diagramme action (par rapport à l'effet maximal de la référence éthinylœstradiol) fonction de la dose (exprimée en mol/kg).

On a alors calculé les affinités et les activités intrinsèques.

A ce propos, on rappellera que lorsqu'une drogue ou agoniste A se fixe sur un récepteur R en formant un complexe RA A + Rç=*RA

Si on appelle EA l'effet de l'agoniste A pour une dose [A]

Em l'effet biologique maximal pouvant être obtenu E am l'effet maximal pouvant être obtenu avec l'agoniste A

-M

1 +■

Ka [A]

w On désigne par affinité la valeur et par activité intrinsèque le Eam rapport = a.

EM

Ea 1

Lorsqu'on est a la moitié de l'effet = -, KA = [A], on

Eam 2

appelle alors pD50 le cologarithme de la concentration de l'agoniste produisant 50% de l'effet maximal.

b) Résultats

1. Action propre des différents produits 20 Les résultats sont donnés dans le tableau I (exprimés en pourcentage de variation de poids de l'utérus comparé à l'effet maximal de l'éthinylœstradiol EA/EM) et illustrés sur la fig. 1.

Tableau I Action utérotrophique propre

Dose (g/kg)

IO-'

IO"6

2,5xl0-6

5xl0-6

IO"5

10-»

IO-3

10-2

io-1

5x10-!

Ethinylœstradiol

0,55

27,6

64

85,5

96,3

100

—

Cisbroparestrol

—

7,9

9,9

32

60

83,3

85,6

Broparestrol

—

3,4

17,4

36,7

59,5

69

66

Transbroparestrol

—

6,6

20,5

28,6

35,2

39,4

35

Les deux isomères et leur mélange ont une action utérotrophique et se comportent donc comme des œstrogénomimétiques (fig. 1). Cependant, leurs actions agonistes, caractérisées par l'activité intrinsèque, se différencient nettement et suivent la loi inverse de leurs affinités, comme cela apparaît dans le tableau II ci-après qui donne pour chaque produit l'affinité et l'activité intrinsèque.

Tableau II

Produit

Fixation

Action agoniste

Affinité (pD2)

Activité intrinsèque a

Ethinylœstradiol

8,20

1,00

T ransbroparestrol

6,80

0,375

Broparestrol

5,55

0,690

Cisbroparestrol

4,95

0,790

L'éthinylœstradiol est un agoniste total avec l'affinité la plus forte et l'activité intrinsèque maximale.

Le cisbroparestrol est un agoniste partiel avec une activité intrinsèque très forte, mais l'affinité la plus faible. Il se fixe donc faiblement, mais est capable de posséder une bonne action œstrogène à forte dose.

Le broparestrol (mélange des isomères) est l'agoniste partiel qui possède une affinité moyenne et une activité intrinsèque moyenne.

De tous les agonistes partiels, le transbroparestrol est celui qui possède l'activité œstrogénomimétique la plus faible avec une des fixations le plus fortes après l'éthinylœstradiol.

2. Interaction des différents produits avec l'éthinylœstradiol

Dans une autre série d'essais, on a administré l'éthinylœstradiol simultanément au broparestrol isomère trans, au broparestrol isomère eis du au mélange des isomères (60/40).

On a reporté sur les fig. 2,3 et 4 les résultats obtenus respectivement avec le broparestrol isomère trans, le mélange des isomères (60/40) et le broparestrol isomère eis. Sur les diagrammes de ces fig. 2 à 4, on a exprimé l'effet utérotrophique relatif EA/EM (effet observé/effet maximal observé avec l'éthinylœstradiol) en fonction du logarithme de la dose d'éthinylœstradiol en mol/kg.

On observe sur les fig. 2,3 et 4 une modulation de l'action utérotrophique de l'éthinylœstradiol (—0—) par le broparestrol isomère 40 trans, le mélange des isomères et le broparestrol isomère eis, administrés simultanément aux doses de 10-3 g/kg (—0—) et 10~2 g/ kg ( A )•

Il apparaît que les trois produits entrent en dualisme compétitif à différents niveaux avec l'éthinylœstradiol. Us sont en synergie aux 45 faibles doses d'éthinylœstradiol et potentialisent les effets minimaux; ils sont en antagonisme aux fortes doses d'éthinylœstradiol, induisant une réponse maximale plus faible que celle de l'éthinylœstradiol. Les valeurs observées sont en outre reportées dans le tableau III.

(Tableau en tête de la page suivante)

50 II apparaît en premier lieu que les trois produits sont des agonistes partiels et font la transition entre un agoniste pur comme l'éthinylœstradiol (forte activité intrinsèque) et les antagonistes compétitifs (antiœstrogènes non encore trouvés à ce jour).

Toutefois, il apparaît également que les activités dualistes des 55 différents produits sont fortement différentes.

Pour clarifier cela, on a intégré, pour chaque composé, les surfaces limitées par la courbe effet dose de l'éthinylœstradiol seul et combiné. On obtient une aire correspondant à la synergie (I) et une aire correspondant à l'antagonisme (2), comme représenté ci-dessous.

60

(Voir page suivante) —>

Le pourcentage et le rapport de ces aires a permis de quantifier le dualisme.

Les résultats de ces calculs sont reportés dans le tableau IV et sur 65 le diagramme de la fig. 5. Sur ce diagramme sont reportés respectivement pour chaque produit, dans la colonne de gauche, le rapport aire d'antagonisme/aire de synergie et, dans la colonne de droite, le rapport aire de synergie/aire d'antagonisme.

627076

4

Tableau IH

Effet utérotrophique (pourcentage de variation de poids de l'utérus par rapport aux témoins et comparé à la valeur maximale de l'éthinylœstradiol)

Dose g/kg

Ethinylœstradiol

0

10-7

IO-6

2,5xl0-6

5x10-6

10-5

10-4

m lots témoins

0

5,5

27,6

64

85,5

96,3

100

Transbroparestrol

10-3

28,6

21,2

21,3

27,8

28,6

25,9

58,7

Transbroparestrol

10-2

35,2

38,8

35,3

40,4

47,4

50,1

Broparestrol (60/40)

10-3

36,5

35

38,2

39

43,6

53,5

78,2

Broparestrol (60/40)

10-2

59,6

44,7

46,3

48

45,5

48,5

52,5

Cisbroparestrol

10-3

32

41,9

47,54

58,9

87,8

103,7

108,4

Cisbroparestrol

10-2

60

67,5

70,9

75,25

69,7

73,9

69,8

Produit

Dose (g/kg)

Aire de synergie

Aire d'antagonisme

Synergie antagonisme

Antagonisme synergie

Transbroparestrol Moyenne

O O

I 1

KJ U>

29 48

1 38,5 1 26,2%

106 111

1 108,5 1 73,8%

0,354

2,81

Broparestrol Moyenne

10~3 10~2

40 89

1 64,5 1 47,2%

63 81

HE 52,8%

0,895

1,11

Cisbroparestrol Moyenne

10"3 10-2

77 109 f93~| 84%

0 36

[~Î8~1 16%

5,16

0,19

Il apparaît clairement que le broparestrol isomère trans présente 45 un effet antagoniste prédominant, alors que le broparestrol isomère Cette différence dans l'action dualiste peut être chiffrée de la eis a un effet agoniste prédominant. façon suivante.

Tableau V

Produit

Dualisme

Limite

Agonisme

Antagonisme

Ethinylœstradiol

100 %

0 %

Agoniste pur

Cisbroparestrol

84 %

18 %

Tend vers l'agoniste

Broparestrol

47,2%

52,8%

Agoniste/antagoniste

Transbroparestrol

26,2%

73,8%

Tend vers l'antagoniste

Les différents produits modulent donc la courbe de réponse aux œstrogènes, mais à des niveaux différents. On obtient ainsi avec le broparestrol isomère trans une régulation des effets des œstrogènes à des niveaux relativement faibles, permettant ainsi, par écrêtage important vers le haut, d'empêcher les effets néfastes des fortes doses d'œstrogènes et, par un faible écrêtage vers le bas, de garder les effets physiologiques minimaux indispensables. L'isomère trans constitue ainsi un bienmeilleur régulateur des effets des œstrogènes que l'isomère eis, celui-ci ne provoquant qu'une modulation à un niveau élevé.

60 II. Prévention des tumeurs mammaires spontanées chez la souris

C3H/He en reproduction forcée par traitement avec le transbroparestrol- Incidence antifertilisante chez les mêmes animaux a) Introduction

Les tumeurs mammaires peuvent se développer spontanément 65 chez des souris C3H/He porteuses du facteur viral Bittner. La reproduction accélérée favorise la formation de ces tumeurs et raccourcit leur délai d'apparition. Alors que d'autres types de tumeurs mammaires expérimentales, induites par des substances

5

627076

cancérogènes, sont honnonodépendantes et que leur formation et leur évolution sont relativement faciles à contrôler, les tumeurs spontanées des souris C3H/He sont plus difficiles à maîtriser. De même, le développement de ces tumeurs semble dépendre essentiellement d'une sécrétion accrue de la prolactine par l'hypophyse.

b) Matériel et méthode

L'expérience a été réalisée sur des souris femelles C3H/He (ln-le). On a choisi uniquement des souris de l'élevage de la titulaire, qui ont été suivies depuis plusieurs années. Grâce à des conditions de soins appropriées, aussi bien pour les mères que pour les nouveau-nés, les animaux peuvent vivre dans de bonnes conditions physiques pendant plus de deux ans. Le taux de mortalité spontanée est infime; cela autorise à entreprendre des expériences de longue durée.

Des souris femelles C3Hyjje (ln-le) ont été isolées à partir de portées nées à 48 h d'intervalle. A l'âge de 4 semaines, des animaux pesant entre 19 et 20 g sont sélectionnés. 35 femelles sont ainsi retenues, elles sont numérotées individuellement et réparties en deux groupes:

Groupe 1:20 animaux, soumis au traitement avec le transbroparestrol. 50 mg de produit/kg de poids corporel, dilués dans l'huile d'olive pharmaceutique, sont injectés en sous-cutané, une fois par semaine pendant 2 mois. A la fin du traitement, les femelles sont réparties à quatre par cage, mises en présence d'un mâle et soumises à la reproduction.

Groupe 2 (témoin): pendant deux mois, 15 souris reçoivent seulement de l'excipient huileux dans les mêmes conditions. A la fin de cette période, elles sont réparties à quatre (et trois) par cage, mises en présence d'un mâle et soumises à la reproduction.

La reproduction accélérée se fait de façon habituelle: aussitôt après la mise bas, les petits sont écartés et la femelle remise en présence du mâle.

Les animaux sont pesés une fois par semaine. Le nombre de gestations et de portées, de même que la formation des tumeurs mammaires et leur délai d'apparition, sont enregistrés individuellement pour chacune des souris.

La durée totale de l'expérience est de 18 mois.

c) Résultats

1. Prévention des tumeurs mammaires

Après 1 V2 an d'expérience, l'incidence des tumeurs mammaires est nettement inférieure dans le groupe traité au transbroparestrol.

Dans le groupe témoin, à part une souris sacrifiée à 6 mois d'âge par suite de mauvais état général et non porteuse de tumeur, toutes les autres souris sont atteintes de tumeurs mammaires. Sur 20 animaux traités préventivement avec le transbroparestrol, on ne relève que 3 cas de tumeurs mammaires. L'une des souris sacrifiées à 18 mois d'âge par suite de mauvais état général n'est pas porteuse de tumeur mammaire. A la fin, l'autopsie des autres souris n'a révélé de lésion tumorale ni dans les plages à tissu mammaire, ni dans les autres organes.

Dans le tableau VI, on a reporté lé nombre et le pourcentage des tumeurs mammaires de chacun des groupes.

( Tableau en tête de la colonne suivante )

Alors que, dans le groupe témoin, le pourcentage des tumeurs est de 93% (pourcentage fréquent pour cette lignée de souris), le traitement avec le transbroparestrol fait baisser ce pourcentage à 15%.

L'incidence tumorale, dans le groupe traité avec le transbroparestrol, est donc nettement inférieure à celle observée dans le groupe témoin.

Il convient également de souligner qu'en ce qui concerne le délai d'apparition des tumeurs, on observe un décalage très net entre les deux groupes. Dans le groupe témoin, la plupart des tumeurs apparaissent chez les animaux à l'âge de 6 à 9 mois. Dans le groupe traité avec le transbroparestrol, ce délai s'allonge, la première tumeur apparaît tardivement, à l'âge de 12 mois, les deux autres au 16e et au 18= mois d'âge.

Tableau VI

Inhibition par le transbroparestrol de la formation des tumeurs mammaires spontanées chez les souris C3H/He.

Nombre, pourcentage et délai d'apparition des tumeurs dans les groupes témoin et traité.

Age des animaux (mois)

Temps de latence (jours à partir du début du

Animaux atteints de tumeurs mammaires

Groupe traité

Groupe témoin traitement

%

5

103

0

5

110

0

1

6,6

6

138

0

1

13,3

6

145

0

1

20

6

152

0

1

26,6

7

166

0

2

40

8

194

0

1

46,6

8

202

0

2

60

9

215

0

1

66,6

9

230

0

2

80

12

307

1

5

1

86,6

16

432

1

10

0

86,6

18

516

1

15

1

93,3

19 («sacrifice»)

547

0

-

Total

3/20 soit 15%

14/15 soit 93%

2. Action du transbroparestrol sur la reproduction

Après 2 mois de traitement, le transbroparestrol diminue nettement la reproduction chez les souris.

Parmi les 20 animaux du lot traité, seules deux femelles ont mis bas une seule fois, 4 mois après la fin du traitement. Il est à noter que l'une de ces deux femelles (souris numéro 9) a développé une tumeur mammaire, 4 mois après la mise bas. L'autre souris n'a présenté aucune lésion tumorale.

Pendant la durée de l'expérience, les mâles ont été changés trois fois dans chacune des cages traitées. En comparaison, dans le groupe témoin, la reproduction a été normale; chacune des femelles a mis bas plusieurs fois. Le nombre de portées par femelle varie entre trois et onze, suivant l'apparition plus ou moins précoce des tumeurs chez ces souris mères.

Cet effet contraceptif est durable; il s'est prolongé jusqu'à la fin de l'expérience, dont 16 mois après l'arrêt du traitement.

d) Conclusion

L'administration précoce sous-cutanée de transbroparestrol (50 mg/kg une fois par semaine), du 1« au 3<= mois d'âge, chez des souris C3H/He soumises à la reproduction forcée, diminue considérablement l'incidence tumorale. De même, le délai d'apparition des premières tumeurs est allongé significativement chez les souris traitées avec le transbroparestrol.

On observe, par ailleurs, une inhibition durable de la reproduction chez les animaux traités avec le transbroparestrol.

III. Action du transbroparestrol sur la fertilité

a) Matériel et méthode

L'essai a été pratiqué sur des rattes adultes Sprague Dawley pesant environ 200 ± 10 g et réparties en lots de 8 animaux chacun.

Le transbroparestrol est administré par voie orale pendant 35 j. Les femelles sont groupées par 4 et mises en présence de 2 mâles à partir du 6e jour de traitement.

Les femelles sont isolées et le traitement arrêté dès que l'on suppose celles-ci fécondées.

Le critère d'appréciation est une prise de poids supranormale des femelles fécondées. L'accroissement pondéral d'animaux témoins est

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

627076

6

en moyenne de 14 g en 12 j, les femelles fécondées sont isolées au bout de 12 j environ si leur prise de poids est supérieure à 35 g.

Le transbroparestrol a été administré aux doses de 10~4,2,5 x 10~4etl0_3g/kg.

b) Résultats

Ils sont donnés au tableau VII.

Les résultats ont été exprimés en pourcentage d'action antifertilisante. Le transbroparestrol possède un pouvoir antifertilisant total à la dose de 10-3 g/kg.

Tableau VII

Doses

% d'activité antifertilisante io-4

0

2,5 x 10~4

25

IO-3

100

IV. Etude toxicologique du transbroparestrol '

a) Toxicité aiguë

L'étude de la toxicité aiguë a été effectuée chez le rat mâle et femelle, et chez la souris, mâle et femelle, après administration du transbroparestrol par deux voies différentes: voie orale et voie sous-cutanée.

Quel que soit le mode d'administration, le transbroparestrol n'est pas toxique.

Tableau VIII

Espèce

Sexe

Voie

Dose maximale pouvant être administrée

Mortalité

Rat mâle orale

4000 mg/kg nulle

femelle orale

4000 mg/kg nulle

mâle sous-cutanée

2000 mg/kg nulle

femelle sous-cutanée

2000 mg/kg nulle

Souris mâle orale

4000 mg/kg nulle

femelle orale

4000 mg/kg nulle

mâle sous-cutanée

2000 mg/kg nulle

femelle sous-cutanée

2000 mg/kg nulle

Aucun symptôme d'intoxication n'est observé après l'administration du produit. Le comportement reste normal, aucune mortalité n'a été relevée après 14 j d'observation. A l'autopsie, on ne note aucune atteinte macroscopique des principaux organes; on observe cependant une diminution du poids des utérus chez les femelles.

b) Toxicité à long terme

L'étude de la toxicité à long terme a été effectuée chez le rat, mâle et femelle, recevant par voie orale le transbroparestrol pendant 3 mois aux doses de 1, 5,10 et 20 mg/kg/j. Le comportement des animaux est resté normal pendant toute la durée de traitement, aucune mortalité n'est survenue.

L'examen hématologique n'indique pas de modification des numérations et du taux d'hémoglobine. Les modifications des différentes constantes biologiques sont dans l'ensemble dans les limites des variations physiologiques normales des témoins.

L'examen histologique des principaux organes est normal. Chez le rat mâle, le transbroparestrol n'exerce aucun effet toxique histolo-

giquement visible sur les différents viscères du rat mâle, ni aucun effet œstrogénique perceptible au niveau des glandes endocrines. Chez le rat femelle, la structure histologique de tous les organes est normale, à l'exception des ovaires pour lesquels on observe un effet endocrinien aux très fortes doses.

On donnera ci-après des exemples de formulation administrables contenant, à titre de principe actif, le transbroparestrol sensiblement pur (c'est-à-dire ne contenant pas sensiblement de cisbroparestrol).

Comprimés dosés à 10 mg de transbroparestrol

Transbroparestrol

0,010 g

Lactose

0,130 g

Amidon de riz

0,045 g

Amidon de maïs prégélatinisé

0,006 g

Carboxyméthylcellulose sodique

0,002 g

Talc

0,004 g

Stéarate de magnésium

0,003 g

Gélules dosées à 50 mg de transbroparestrol

Transbroparestrol

0,050 g

Lactose

0,243 g

Talc

0,005 g

Stéréate de magnésium

0,002 g

Soluté injectable dosé à 5% de transbroparestrol

Transbroparestrol

0,005 g

Benzoate de benzyle

0,001g

Huile d'olive neutralisée q.s.p.

1 ml

Les associations de transbroparestrol avec des contraceptifs oraux, constitués eux-mêmes d'une association d'un œstrogène et d'un progestatif, peuvent être présentées sous forme de pilules, gélules ou comprimés contenant de 0,1 à 5 mg d'un progestatif tel que le norgestrel, l'acétate de noréthistérone, l'acétate de quingestanol ou le lynœstrénol, de 0,01 à 0,5 mg d'un œstrogène tel que l'éthinylœstradiol ou le mestranol et de 30 à 300 mg de transbroparestrol (et de préférence de 50 à 80 mg).

On donnera ci-après des exemples de telles associations:

1. Comprimé ordinaire

Mestranol 0,075 mg

Lynœstrénol 2,5 mg

Transbroparestrol 60 mg

Excipient (lactose, amidon de riz, glycérine, talc, stéarate de magnésium) q.s.p. 1 comprimé terminé à 150 mg

2. Comprimé dragéifié

Ethinylœstradiol 0,05 mg

Norgestrel 0,5 mg

Transbroparestrol 40 mg

Excipient (lactose, amidon de maïs, gélatine, cire blanche, cire de carnauba, stéarate de magnésium, parahydroxybenzoate de méthyle et de propyle, talc, polyvinylpyrrolidone, phosphate tricalcique) q.s.p.

1 comprimé dragéifié terminé à 150 mg

3. Gélule

Transbroparestrol 150 mg

Mestranol 0,075 mg

Lynœstrénol 2,5 mg

Lactose 143 mg

Talc 5 mg

Stéarate de magnésium 2 mg

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

r

2 feuilles dessins

Claims

627076

2

REVENDICATIONS

1. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle contient essentiellement du broparestrol isomère trans à titre de principe actif et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
2. Composition selon la revendication 1, sous une forme convenant pour l'administration par voie orale.
3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de doses unitaires contenant de 10 à 300 mg de broparestrol isomère trans.
4. Composition selon la revendication 1, sous une forme convenant pour l'administration par voie sous-cutanée.
5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est constituée par une solution injectable dans un solvant pharmaceutiquement acceptable.
6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'ampoules contenant de 3 à 200 mg de broparestrol isomère trans.
7. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un contraceptif oral constitué par unè association d'un œstrogène et d'un progestatif.
8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,1 à 5 mg d'un progestatif, de 0,01 à 0,5 mg d'un œstrogène et de 30 à 300 mg de transbroparestrol.
9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,1 à 5 mg d'un progestatif choisi parmi le norgestrel, l'acétate de noréthistérone, l'acétate de quingestanol et le lynœstrénol, de 0,01 à 0,5 mg d'un œstrogène choisi parmi l'éthinyl-œstradiol et le mestranol, et de 30 à 300 mg de transbroparestrol.