JP2020516696A - 多嚢胞性卵巣症候群を治療するためのイソフムロン及びその誘導体の使用 - Google Patents

多嚢胞性卵巣症候群を治療するためのイソフムロン及びその誘導体の使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）をテトラヒドロイソアルファ酸（ＴＨＩＡＡ）誘導体、並びにそれらの本質的に鏡像異性的に純粋な組成物及び医薬製剤、特にＫＤＴ５００及びＫＤＴ５０１で治療する方法を提供する。

Description

優先権主張：本出願は、２０１７年４月１２日に出願された米国仮出願第６２／４８４，８３５号に対する優先権を主張し、その開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。
女性の生殖機能は、外部環境の変化に鋭敏であるが、体内のホルモンや代謝環境の変化にも極めて敏感に反応する。動的なホルモン変化のタイミング又は大きさがわずかに変化しても、女性の生殖機能を混乱させる可能性がある。多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）は、閉経前の女性の約５〜２１％に影響を及ぼす複雑で不均一な疾患である。ＰＣＯＳは、アンドロゲン過剰症及び無排卵／生理不順を特徴とし、多毛症、肥満、炎症、インシュリン抵抗性及び２型糖尿病と関連することが多い（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３）。ＰＣＯＳはまた、卵巣に多数の嚢胞（液体で満たされた嚢、液嚢）が蓄積するという特徴がある。初期治療としては、高アンドロゲン血症を制御する経口避妊薬による治療（非特許文献４）、不妊治療の初期治療としてクロミフェンを用いる治療（非特許文献５）等があげられる。生活様式の改善及び／又は体重減少は、受胎能改善に効果があることが見いだされているが、これはおそらくインシュリン感受性の改善に関連している可能性がある（非特許文献６）。
ＰＣＯＳはまた、女性において最も一般的な肥満関連内分泌症候群である。米国では、ＰＣＯＳの女性の過体重及び肥満の有病率が８０％にも達すると報告している研究もある。米国以外では、ＰＣＯＳ罹患女性における肥満の有病率は低いものの、経時的に増加しており、その割合が約２０％にのぼるとのが報告ある。生活様式等の環境因子と多様な遺伝的要因の相互作用は、ＰＣＯＳの肥満の発生に関与すると考えられている。
ＰＣＯＳの表現型が複雑なため、少なくとも部分的には、適当な治療法が依然として必要とされている。
Lizneva et al. Fertil Steril 106(1): 6-15 (2016) Norman et al. Lancet 370 (9588): 685-697 (2007) Dimitriadis et al. Curr Pharm Design 22 (36): 5535-5546 (2016) Legro et al. J Clin EndocrinolMetab 98 (12): 4565-4592 (2013) Vause et al. J ObstetGynaecol Can 32 (5): 495-502 (2010) Orio et al. Clin Endocrinol (Oxf) 85 (5): 764-771 (2016)
いくつかの態様では、本開示は、医薬的有効量のテトラヒドロイソアルファ酸誘導体及び／又はその塩をＰＣＯＳの治療が必要な哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物のＰＣＯＳを治療する方法を提供する。これらの実施形態のいくつかでは、当該方法は、ＰＣＯＳに関連する１若しくはそれ以上の症状の発症を予防又は遅延、及び／又はＰＣＯＳに関連する１若しくはそれ以上の症状の軽減又は除去を含む。
いくつかの実施形態では、ＰＣＯＳは非インシュリン抵抗性ＰＣＯＳである。
いくつかの実施形態では、当該哺乳動物に、ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩並びにカルコンが投与される。他の実施形態では、当該哺乳動物に、ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩並びにメトホルミンが投与される。
いくつかの実施形態では、予防、遅延、軽減、及び／又は取り除かれるＰＣＯＳに関連する症状としては、インシュリンレベル上昇、インシュリン感受性上昇、血中グルコース上昇、血清脂質レベル上昇、テストステロンレベル上昇、生殖障害、無月経、希発月経、及び無排卵のうちの１又はそれ以上があげられる。これらの実施形態のいくつかでは、血清脂質レベルはコレステロール及び／又はトリグリセリドである。これらの実施形態のいくつかでは、生殖障害が、少なくとも１の生殖マーカー、例えば周期及び／又は排卵の測定により検出される。
いくつかの実施形態では、ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩が卵巣機能に直接作用する。
いくつかの実施形態では、哺乳動物は肝脂肪量の低下を示す。
いくつかの実施形態では、ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩は、ＫＤＴ５００、ＫＤＴ５０１、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ＫＤＴ５０１は、鏡像異性的に純粋な（＋）ＫＤＴ５０１である。
いくつかの実施形態では、ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩は、当該哺乳動物に１日１回投与される。他の実施形態では、ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩誘導体は、当該哺乳動物に１日に２回以上投与される。
いくつかの実施形態では、ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩は、ＴＨＩＡＡ誘導体、及び／又はその塩の合成誘導体、テトラヒドロイソフムロン骨格である。
ピオグリタゾン（ＰＩＯ）処理対照マウス又はビヒクル（ＶＥＨ）処理対照マウスと比較して、高脂肪食を投与された雌マウスの体重増加はＫＤＴ５０１により減少したことを示す。雌マウスに６０％ ＨＦＤ（脂肪のカロリーの６０％）を８０日間投与した。マウスにＶＥＨ、ＫＤＴ５０１（ＫＤＴ；１００ｍｐｋ）又はＰＩＯ（３０ｍｐｋ）を投与し、８週間にわたり体重を測定した。データは、０週目から８週間までのΔ体重（体重増加）として表されている。
試験条件下でのＶＥＨと比較すると、ＬＨ及びＦＳＨの初期レベルは、ＰＩＯ又はＫＤＴ５０１による処理では有意に変化しなかったことを示す。
試験条件下でのＶＥＨと比較すると、ＫＤＴ５０１処理マウス及びＰＩＯ処理マウス間でＬＨ／ＦＳＨの比率に有意差が観察されなかったことを示す。
ＶＥＨ処理マウス、ＫＤＴ５０１処理マウス、及びＰＩＯ処理マウス由来のＨ＆Ｅ染色された卵巣切片を示す画像である。
ＶＥＨ処理肥満マウス、ＫＤＴ５０１処理肥満マウス、又はＰＩＯ処理肥満マウス由来の卵巣中の黄体の平均数を示す。ＰＩＯ処理マウス及びＫＤＴ５０１処理マウスの卵巣では、ＶＥＨ処理マウスよりも有意に多くの黄体（ｃｏｒｐｏｒａ ｌｕｔｅａ；ＣＬ）が観察された。ＣＬ平均数を各雌の５つの連続切片から計測した。
１５日間で１、２又は３回の完全な発情周期を完了したマウスの比率を示す。発情周期は膣細胞診で評価した。発情周期のステージ分類を１５日間行った。マウスは、１５日間に１、２、又は３回の完全な発情周期があるかについて評価された。ＶＥＨ処理マウス、ＰＩＯ処理マウス、ＫＤＴ５０１処理マウスでは、ほぼ均等な割合で１６日間で完全周期が１回認められたが、ＫＤＴ５０１処理マウスの６０％では少なくとも完全周期が２回認められたのに対し、完全周期が２回認められたＶＥＨ処理マウス及びＰＩＯ処理マウスはわずか２５〜２８％であった。完全周期が３回あったＶＥＨ処理マウスはなかったが、ＰＩＯ処理マウス及びＫＤＴ５０１処理マウスでは各々２８％及び２０％であった。
１６日の分析期間中に完了した各マウスの全周期数の平均日数＋／ＳＥＭを示す。ＫＤＴ５０１マウスは、マウス１匹あたりの周期数が有意に増加した。データを平均＋／ＳＥＭで表示する。
ＶＥＨ処理マウスと比較して、ＫＤＴ５０１処理又はＰＩＯ処理は耐糖能を改善することを示す。グルコース代謝はＩＰ−ＧＴＴで評価した。１単位（０．０１ｃｃ）／ｇ ＢＷの２０％ブドウ糖溶液を用いてＩＰ−ＧＴＴを行った。様々な時点の尾静脈から採取した血液中の血糖値をＯｎｅ Ｔｏｕｃｈ Ｇｌｕｃｏｍｅｔｅｒを用いて測定した。
耐糖能は、ＫＤＴ５０１処理マウスでは有意に改善されたが、ＰＩＯ処理では有意には改善されなかったことを示す。各群についてＡＵＣをプロットした。
インシュリン負荷試験（ＩＴＴ）を用いた全身インシュリン感受性の評価を示す。ＫＤＴ５０１処理マウス及びＰＩＯ処理マウスはいずれも、ＶＥＨ対照群よりも空腹時（７時間絶食）血糖値が低かった。インシュリンのＩＰ注射（０．３単位／ｋｇ体重）後の様々な時点におけるグルコースレベルをプロットする。
図６Ａで分析した各マウスの曲線下面積（ＡＵＣ）を示す。その結果、ＶＥＨ対照と比較すると、ＰＩＯ処理肥満雌マウス及びＫＤＴ５０１処理肥満雌マウスのインシュリン感受性はともに改善された。
ＫＤＴ５０１処理マウスの肝臓の脂質蓄積を示すＨ＆Ｅ染色を表す画像である。
ＶＥＨ処理マウスの肝臓の脂質蓄積を示すＨ＆Ｅ染色を表す画像である。
ＰＩＯ処理マウスの肝臓の脂質蓄積を示すＨ＆Ｅ染色を表す画像である。
ＰＩＯ処理マウスの肝臓の脂質蓄積を示すＨ＆Ｅ染色を表す画像である。ＰＩＯ処理雌マウス由来の肝臓の組織学的外観が多様であったため、ＰＩＯ処理雌マウス由来の肝臓切片をさらにＨ＆Ｅ染色した。
高脂肪食によるＶＥＨ処理肥満マウス、ＫＤＴ５０１処理肥満マウス、及びＰＩＯ処理肥満マウスの脂質蓄積を定量する。ＩｍａｇｅＪソフトウェアを用いて、肝臓切片の脂肪含有量を定量した。面積白色度（ａｒｅａ ｗｈｉｔｅｎｅｓｓ）で評価した脂肪の無作為単位をプロットする。ＰＩＯ処理雌マウス及びＫＤＴ５０１処理雌マウスの肝臓では、ＶＥＨ処理雌マウスに比べて脂肪が有意に減少した。さらに、ＫＤＴ５０１処理雌マウスの肝臓の脂肪は、ＰＩＯ処理雌マウスの肝脂肪よりも有意に少なかった。
血清ホルモンレベルの分析結果を示す。その日の朝に絶食した雌から血液を採取し、多重リガンドＬｕｍｉｎｅｘアッセイで測定した。ＶＥＨ処理肥満雌マウス、ＫＤＴ５０１処理肥満雌マウス又はＰＩＯ処理肥満雌マウスの間で、血清インシュリンレベル（図８Ａ）、レプチンレベル（図８Ｂ）又はＩＬ−６レベル（図８Ｃ）に有意差はみられなかった。
以下の説明は、単に本発明の様々な実施形態を例示することを意図したものである。すなわち、特定の変形が記載されているとしても、それにより本発明の範囲が制限されるものとして解釈されるべきではない。当業者であれば、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な均等、変更、及び変形を行いうることが明らかであり、このような均等の実施形態が本明細書に含まれることが理解される。
本明細書で開示されているように、ＰＣＯＳの治療のための、ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩、例えばＫＤＴ５０１の新規な用途が見いだされた。本明細書のある実施形態では、ＰＣＯＳの治療のためのＴＨＩＡＡ誘導体、及びその塩並びに当該塩の結晶を含むその結晶の使用がもたらされる。
定義
用語「約」が、範囲を含む温度、時間、量、濃度等の数値指定の前に用いられる場合、（＋）又は（−）２０％、１０％、５％又は１％の幅があってもよい近似値を示す。
本明細書の用語「及び／又は」は、１又はそれ以上の関連する列挙された項目のありとあらゆる組合せ、並びに選択肢（「又は」）で解釈される場合は組み合わせの欠如を包含する。
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ又はｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、ＴＨＩＡＡ等の組成物、及び方法が、記載された要素を含み、他の要素も排除しないことを意味することを意図する。用語「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」が組成物及び方法の特定に用いられる場合、記載された目的のための組合せにとって本質的に重要な他の要素を排除することを意味する。すなわち、本明細書で本質的に特定される要素からなる組成物は、クレームされた発明の基本的及び新規な特徴に本質的に影響を及ぼさない他の材料又は工程を除外しない。「からなる」とは、他の成分及び本質的な方法の工程の微細な要素を除外することをいう。これらの移行部の各用語で特定される実施形態は、本発明の範囲内である。
「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ又はａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」等の用語は、薬剤（例えば、ＴＨＩＡＡ）を哺乳動物に導入することをいう。典型的には、医薬的有効量が投与され、その量は、治療にあたる医師等により決定されうる。局所、皮下、腹膜、静脈内、動脈内、吸入、膣、直腸、鼻、経口、頬、又は体の部分への点滴等のいかなる投与経路を用いうる。用語及び語句「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」及び「の投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ）」が化合物又は医薬組成物（及び文法上の同等物）に関連して用いられる場合、医療専門家による患者への投与又は患者の自己投与であってよい直接投与、及び／又は薬物を処方する行為であってよい間接投与の両方をいう。例えば、薬剤（例えば、ＴＨＩＡＡ）を自己投与するように患者に指示し、及び／又は薬剤の処方箋を患者に提供する医師は、薬剤を患者に投与する。「定期的投与（Periodic administration又はperiodically administering）」とは、日ごと、週ごと又は月ごとに行われる複数回の治療をいう。また、定期的投与とはまた、薬剤を１日に１回、２回、３回、又はそれ以上の回にわたって投与することであってよい。
本明細書で用いる用語「塩」は、例えば、カリウム、アルミニウム、カルシウム、銅、グアニジニウム、鉄、リチウム、マグネシウム、ナトリウム、及び亜鉛塩等の無機塩基塩、及びシンコニジン、シンコニン、及びジエタノールアミン塩等の有機塩基塩を含む、いかなる医薬的に許容される塩であってよい。本発明による医薬的に許容される塩及び製剤のさらなる例は、例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ６６：１（１９７７）に見出しうる。
本明細書では「被験体」、「個体」又は「患者」は、互換的に用いられ、脊椎動物、例えば霊長類、哺乳動物、又は好ましくはヒトをいう。哺乳動物としては、ウマ、イヌ、ウシ、ヒツジ、ネズミ、ラット、サル、ヒト、家畜、スポーツ動物及びペットがあげられるが、これらに限定されない。
疾患（例えば、ＰＣＯＳ）に関して本明細書で用いられる用語「治療する（ｔｒｅａｔ若しくはｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、当該疾患の予防、当該疾患の除去、当該疾患の発症又は進行速度の遅延、当該疾患の発症リスクを低下させること、当該疾患に関連する１又はそれ以上の症状の発症の予防又は遅延、当該疾患に関連する１又はそれ以上の症状の軽減又は除去、又はそれらのいずれかの組み合わせをいう。
本明細書で用いられるＴＨＩＡＡ誘導体、その塩、及び／又は医薬組成物の「医薬的有効量」は、対象に所望の治療効果をもたらす組成物の量である。正確な治療有効量は、所定の被験体での治療効果に関して最も効果的な結果をもたらす化合物又は組成物の量である。この量は、治療化合物の特徴（例えば、活性、薬物動態、薬力学、及び生物学的利用能があげられる）、対象の生理学的状態（例えば、年齢、性別、疾患の種類とステージ、一般的な身体状態、所定の投与量に対する反応性、及び薬物の種類があげられる）、組成物中の医薬的に許容される担体の性質、及び投与経路があげられるが、これらに限定されない様々な因子に応じて多様化する。臨床分野及び薬理学分野の当業者であれば、日常的な実験、すなわち、化合物の投与に対する被験体の反応をモニターし、それに応じて投与量を調節することで、治療有効量を決定しうるであろう。その他のガイダンスについては、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 21st Edition, Univ.
of Sciences in Philadelphia (USIP), Lippincott Williams & Wilkins,
Philadelphia, PA, 2005に開示されており、その全開示は参照により本明細書に援用される。
本明細書のある実施形態では、本明細書でもたらされる１又はそれ以上のＴＨＩＡＡ誘導体を含む組成物が提供される。これらの実施形態のいくつかでは、当該組成物は本質的に鏡像異性的に純粋である。本明細書で用いられる用語「本質的に鏡像異性的に純粋」は、当該組成物中の特定の化合物の９０％以上が第１鏡像異性体であり、１０％以下が第２鏡像異性体である組成物をいう。ある実施形態では、化合物の「第１鏡像異性体」は、その鏡像異性体の塩及び結晶を含む。ある実施形態では、本質的に鏡像異性的な組成物は、化合物の第１鏡像異性体の９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、９９．９５％又は９９．９９％以上を含んでよい。
ホップ誘導体
ホップ（Ｈｕｍｕｌｕｓ ｌｕｐｕｌｕｓ Ｌ．）は何世紀にもわたり医薬目的に用いられてきた植物であり、現在では醸造産業で用いられている。ホップはアルファ酸（フムロン）とベータ酸（ルプロン）をともに含む。アルファ酸／フムロンには以下の：
Figure 2020516696
一般的な構造がある。
アルファ酸の３つの主要なタイプは、フムロン（Ｒ＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、コフムロン（Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ３）２）、及びアドフムロン（Ｒ＝ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）である。また、ホップには比較的まれなα酸であるプレフムロンとポストフムロンの２種類がある。アルファ酸は、アルファ酸の熱誘導異性化によりシス又はトランスのイソアルファ酸／イソフムロンに変換され、これらのイソアルファ酸は水素化によりシス又はトランスの還元型イソアルファ酸に変換される。還元型イソアルファ酸の３つの主要なタイプは、ジヒドロイソアルファ酸（ロイソアルファ酸としても知られる）、テトラヒドロイソアルファ酸、ヘキサヒドロイソアルファ酸（各々ＲＩＡＡ、ＴＨＩＡＡ、ＨＩＡＡ）である。
ホップ由来のいくつかの化合物には抗炎症活性があることが見いだされている（Ｈａｌｌ ２００８； Ｄｅｓａｉ ２００９； Ｔｒｉｐｐ ２００９； Ｋｏｎｄａ ２０１０）。ＴＨＩＡＡ抽出物は、炎症を抑制し（Ｄｅｓａｉ ２００９）、コラーゲン誘発性関節炎のマウスモデルにおける関節炎の症状を軽減し（Ｋｏｎｄａ ２０１０）、高脂肪食誘発性代謝性エンドトキシン血症モデルにおけるグルコースホメオスタシスを改善する（Ｅｖｅｒａｒｄ ２０１２）ことが示されている。これらの各例では、ＴＨＩＡＡ化合物が置換１，３‐シクロペンタジオンモチーフを共有していた。
ＴＨＩＡＡ ｃｉｓ ３，４−ジヒドロキシ−２−（３−メチルブタノイル）−５−（３−メチルブチル）−４−（４−メチルペンタノイル）シクロペンタ−２−エン−１−オン（ＫＤＴ５００、システトラヒドロイソフムロンとしても知られる）には、２つの鏡像異性体：（＋）−（４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（３−メチルブタノイル）−５−（３−メチルブチル）−４−（４−メチルペンタノイル）シクロペンタ−２−エン−１−オン（（＋）−ＫＤＴ５００）及び（−）−（４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−２−（３−メチルブタノイル）−５−（３−メチルブチル）−４−（４−メチルペンタノイル）シクロペンタ−２−エン−１−オン（（−）−ＫＤＴ５００）がある。ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩の誘導体の非限定的な例である（＋）−ＫＤＴ５００及び（−）−ＫＤＴ５００の構造は、各々、式ＩＩ及びＩＩＩに記載される。
Figure 2020516696
その開示の全体が参照により本明細書に援用される米国特許第８，４１０，１７８号、第８，４１０，１７９号及び第８，８２９，０５６号は、ＫＤＴ５００及びそのカリウム塩ＫＤＴ５０１、ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩の精製及び特徴付けを記載する。ホップ処理中、主にシス型ジアステレオマーを含む濃縮ＴＨＩＡＡ抽出物を獲得し、向流クロマトグラフィー（ＣＣＣ）を用いて精製し、単離した（＋）‐ＫＤＴ５００を１当量のカリウム塩（例えばＫＯＨ）と反応させて（＋）‐ＫＤＴ５０１に変換した。
Figure 2020516696
その開示の全体が参照により本明細書に援用される米国特許第９，３４０，４７９号は、ＫＤＴ５０１を含む特定のＫＤＴ５００誘導体、及びその鏡像異性的に純粋な組成物を製造する他の方法を記載する。
（＋）−ＫＤＴ５０１は、抗炎症作用と抗糖尿病作用を示すことが以前より示されている。
本明細書で提供される方法、組成物及びキットのいくつかの実施形態では、ＴＨＩＡＡは、ＫＤＴ５００、ＫＤＴ５０１、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、当該ＫＤＴ５０１は、（＋）ＫＤＴ５０１の鏡像異性的に純粋な組成物である。
Figure 2020516696
組成物
ある実施形態では、本開示は、本明細書で供される１又はそれ以上のＴＨＩＡＡ誘導体の及び１又はそれ以上の医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物を含む組成物をもたらす。ある実施形態では、組成物は、本質的に鏡像異性的に純粋である。ある実施形態では、本質的に鏡像異性体組成物は、化合物（すなわち、ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩）の第１鏡像体を、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、９９．９５％又は９９．９９％以上含みうる。
本明細書で提供される組成物中の本質的に鏡像異性的に純粋なＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩（すなわち、ＫＤＴ５０１）の濃度は多様であってよい。濃度は、選択された特定の投与方法及び生物学的システムの必要性に従い、流体量、粘度、体重等に基づいて選択しうる。ある実施形態では、本明細書で提供される組成物中の本質的に鏡像異性的に純粋なＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩の濃度は、約０．０００１％〜１００％、約０．００１％〜約５０％、約０．０１％〜約３０％、約０．１％〜約２０％、又は約１％〜約１０％ ｗｔ／ｖｏｌであってよい。
ある実施形態では、本明細書で提供されるＴＨＩＡＡ誘導体の医薬組成物は、医薬上許容される担体を含む。本明細書で用いられる「医薬的に許容される担体」とは、対象化合物を身体の１の組織、臓器、又は部分から別の組織、臓器、又は部分へ運搬又は移送することに関与する医薬的に許容される材料、組成物、又はビヒクルをいう。当該担体は、例えば、液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、カプセル化材料、安定化剤、又はそれらの組合せを含んでよい。当該担体の各成分は、当該組成物の他の成分と適合しなければならず、かつ接触しうる身体のあらゆる組織、器官又は部分との接触に適さなければならず、すなわち、毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、又はその医薬的利益を過度に上回る他の合併症のリスクがあってはならない点で、「医薬的に許容される」ものでなければならない。
本明細書で提供される組成物に用いる医薬的に許容される担体の例としては、（１）ラクトース、グルコース、スクロース、又はマンニトール等の糖；（２）コーンスターチ及びジャガイモデンプン等のデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びセルロースアセテート等のセルロース及びその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバター及び坐剤ワックス等の賦形剤；（９）落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油等の油；（１０）プロピレングリコール等のグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール等のポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル；（１３）寒天又は炭酸カルシウム等の崩壊剤；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェン非含有水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール及びプロパンアルコール等のアルコール；（２０）リン酸塩緩衝液；（２１）パラフィン；（２２）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、又はラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤；（２３）着色剤；（２４）コロイド状二酸化ケイ素、タルク、及びデンプン−又はトリ−塩基性リン酸カルシウム等の流動促進剤；及び（２４）アセトン等の医薬組成物に用いられる他の非毒性適合性物質があげられるが、これらに限定されない。一実施形態では、本明細書で用いられる医薬的に許容される担体は、緩衝化生理食塩水等の水性担体である。他の実施形態では、医薬的に許容される担体は、アセトン及びアルコール等の極性溶媒である。
本明細書で提供される医薬組成物は、生理学的条件に近似するために必要とされる１又はそれ以上の医薬的に許容される補助物質をさらに含んでよい。例えば、組成物は、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等を含む、１又はそれ以上のｐＨ調節剤、緩衝剤、又は毒性調節剤を含んでよい。
本明細書で提供される医薬組成物は、例えば、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、（香味ベース、通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカントゴムを用いる）ロゼンジ、粉剤、顆粒剤、水性若しくは非水性液体中の溶液又は懸濁液、水中油又は油中水の乳化液、エリキシル又はシロップ、又は（ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴム等の不活性塩基を用いる）トローチ、及び／又は口腔洗浄剤等の適当な剤形に処方されてよく、各々、活性成分として所定量のＴＨＩＡＡ誘導体を含有する。ある実施形態では、組成物は、例えば、時間放出カプセル等の、時間放出性送達ビヒクルとして処方されてよい。本明細書で用いられる「時間放出ビヒクル」は、投与直後ではなく、一定期間にわたり活性剤を放出するいかなる送達ビヒクルをもいう。他の実施形態では、組成物は、即時放出送達ビヒクルとして処方されてよい。
錠剤は、場合により１又はそれ以上の補助成分と共に圧縮又は成形により作製されてよい。圧縮型錠剤は、バインダ（例えばゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えばナトリウム澱粉グリコレート又は架橋型カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤又は分散剤を用いて作製されてよい。成形型錠剤は、粉末ＴＨＩＡＡ誘導体の本質的に鏡像異性的に純粋な混合物を適当な機械で成形するか、又は不活性液体希釈剤でさらに湿らせて作製できる。錠剤、並びに糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒等の他の固体投与形態は、場合によっては、腸溶コーティング、及び医薬製剤業界で周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルでスコア化又は調製されてよい。それらは、例えば、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／又はミクロスフェアを提供するために、様々な比率でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、ＴＨＩＡＡ誘導体の徐放性又は制御放出をもたらすように製剤化されてよい。それらは、例えば、細菌を遮断するフィルターを通してろ過することにより、又は滅菌水又はその他の無菌注射可能媒体中に使用直前に溶解させうる無菌固体組成物型の滅菌剤を組み込むことにより、滅菌されてよい。これらの組成物はまた、場合によっては緩和剤を含んでよく、かつＴＨＩＡＡ誘導体のみを放出する組成物であってもよく、又は好ましくは、胃腸管の特定の部分で優先的に、場合によっては遅延させる方法で、放出する組成物であってよい。用いられうる包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスがあげられる。また、ＴＨＩＡＡ誘導体は、適当であれば、１又はそれ以上の上記賦形剤があるマイクロカプセル形態であってよい。
組成物は、埋め込み可能なデバイスに含まれうる。本発明が意図する適当な埋め込み可能なデバイスとしては、血管内ステント（例えば、自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステント、及びステントグラフト）、足場、グラフト等があげられる。そのような埋め込み可能デバイスは、本開示の組成物を用いて、少なくとも１の表面上にコーティングされうるか、又は含浸されうる。
組成物は、ナノサイズ系を含む、当業者に公知のいかなる薬物送達系に組み込まれうる。ナノサイズシステムの非限定的な例としては、ナノ粒子、ミセル、リポソーム及び薬物結合体、ミクロスフェア、インプラント、及び注射可能なデポがあげられる。
本明細書で提供される組成物中のＴＨＩＡＡ誘導体の濃度は多様であってよい。濃度は、選択された特定の投与方法及び生物学的システムの必要性に従い、流体量、粘度、体重等に基づいて選択されてよい。ある実施形態では、本明細書で提供される組成物中のＴＨＩＡＡ誘導体の濃度は、約０．０００１％〜１００％、約０．００１％〜約５０％、約０．０１％〜約３０％、約０．１％〜約２０％、又は約１％〜約１０％ｗｔ／ｖｏｌであってよい。
ある実施形態では、組成物に含まれるＴＨＩＡＡ誘導体の鏡像異性体は単一である。他の実施形態では、組成物は、ＴＨＩＡＡ誘導体の鏡像異性体の混合物を含む。
治療の方法
本開示は、それが必要な被験体（例えば、哺乳動物）の多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）及び／又はＰＣＯＳに関連する症状を治療する方法をもたらし、その方法は、ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩の量を哺乳動物に投与することを含む。
本明細書で提供される当該方法のある実施形態では、被験体は哺乳動物であり、これらの実施形態のいくつかでは、哺乳動物はヒトである。「それが必要な被験体」とは、ＰＣＯＳ又はＰＣＯＳに関連する症状と診断された被験体、ＰＣＯＳの１又はＰＣＯＳに関連する症状を呈するか又は呈した被験体、又はＰＣＯＳ又はＰＣＯＳに関連する症状を発症するリスクがあるとみなされた被験体をいう。ＰＣＯＳに関連する症状の非限定的な例としては、インシュリンのレベル及び／又は感受性の上昇、血中グルコースレベル上昇、血清脂質レベル上昇（例えば、コレステロール及び／又はトリグリセリド）、テストステロンレベル上昇、生殖障害、無月経、希発月経、無排卵、肝脂肪含有量上昇、又はこれらのいかなる組み合わせがあげられる。
いくつかの実施形態では、ＰＣＯＳは、非インシュリン抵抗性ＰＣＯＳである。インシュリン抵抗性ＰＣＯＳはＩ型ＰＣＯＳといわれる場合がある。Ｉ型ＰＣＯＳの患者は、しばしば、体重増加、排卵の中断、顔面毛髪、脱毛、にきび、テストステロン上昇、及び糖尿病発症の可能性上昇等を含む、ＰＣＯＳの古典的症状を発症する。患者はまた、インシュリン及びレプチン抵抗性を経験する場合もありうる。非インシュリン抵抗性ＰＣＯＳ又はＩＩ型ＰＣＯＳは、ＰＣＯＳの診断基準を満たすがインシュリン抵抗性を示さない患者に生じる。Ｉ型及びＩＩ型ＰＣＯＳは最も一般的であるが、非伝統的ＰＣＯＳ Ｉ、非伝統的ＰＣＯＳ ＩＩ及び特発性多毛症は他の既知のバリエーションである。いくつかの実施形態では、ＰＣＯＳの１又はそれ以上のバリエーションは、本開示から明確に除外される。
ある実施形態では、本明細書で提供される化合物又は組成物は、１日に１回またはそれ以上投与されてよい。他の実施形態では、当該化合物又は組成物は、１日１回未満で送達されてよい。例えば、当該化合物又は組成物は、週に１回、月に１回、又は数ヶ月に１回投与されてよい。本明細書で提供される化合物又は組成物の投与は、あらかじめ決定された特定の治療期間にわたって実施されてよく、又は無期限に、又は特定の治療ベンチマークに達するまで実施されてよい。ある実施形態では、投与頻度は、治療の経過にわたり多様化してよい。例えば、被験体は、特定の治療ベンチマークが満たされた場合には、治療の経過にわたり投与頻度をより少なくしてよい。１の実施形態では、ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩は、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、又は少なくとも約８週間は対象に毎日投与される。
いくつかの実施形態では、ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩は、ＰＣＯＳ治療のために投与される唯一の薬剤である。ある実施形態では、ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩は、第２薬剤と組み合わせて投与される。適当な第２薬剤の非限定的な例としては、血糖値を低下させる薬剤、ホルモン療法（例えば、避妊用ピル、パッチ、又は膣リング）、天然代替物（例えば、Ｄ−Ｃｈｉｒｏ−イノシトール）、ヨウ素、ビタミンＤ、マグネシウム、亜鉛、天然プロゲステロン、テストステロンを低下させるハーブ製剤、アンドロゲン低下スピロノラクトン、メトホルミン、クロミフェン、又はそれらのいかなる組合せがあげられる。他の実施形態では、１又はそれ以上の第２薬剤、例えば、１又はそれ以上のカルコン（例えば、メチルヒドロキシカルコンポリマー（ＭＨＣＰ））又はそれらの誘導体及び／又はメトホルミン）が明確に除外される。ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩及び第二の薬剤は、連続して又は組み合わせて投与されうる。
ある実施形態では、本開示による治療に際して、例えば、一定期間にわたり、被験体又は被験体群は、以下の１又はそれ以上の結果を示す。
（ａ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％又は少なくとも約９５％の被験体により報告された１又は複数のＰＣＯＳの症状の改善。
（ｂ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％又は少なくとも約９５％の被験体が睡眠時無呼吸に起因して睡眠が妨げられたと報告した前週の日数の低下。
（ｃ）例えば、超音波検査又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により検出される黄体の数の、ベースライン、レファレンス、又はプラセボ対照と比較した、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％又は少なくとも約９５％の増加。
（ｄ）ベースライン、レファレンス、又はプラセボ対照と比較した周期数及び／又は周期の規則性により測定される月経周期の改善。
（ｅ）例えば、ベースライン、レファレンス、又はプラセボ対照と比較した、グルコース負荷試験（ＧＴＴ）中の血糖値により検出されるグルコース代謝の改善。
（ｆ）ベースライン、レファレンス、又はプラセボ対照と比較した、特に腹部領域における、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％又は少なくとも約９５％の体重減少の上昇。
（ｇ）例えば、ベースライン、レファレンス、又はプラセボ対照と比較した、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％又は少なくとも約９５％の空腹時血糖値を低下させて検出されたインシュリン耐性の改善。
（ｈ）ベースライン、レファレンス、又はプラセボ対照と比較した肝臓中の脂肪含有量の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％又は少なくとも約９５％の減少。
（ｉ）ベースライン、レファレンス、又はプラセボ対照と比較した血清脂質（例えば、コレステロール及び／又はトリグリセリド）レベルの少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％又は少なくとも約９５％の低下。
（ｊ）ベースライン、レファレンス、又はプラセボ対照と比較した、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％又は少なくとも約９５％の炎症の少なくとも１のマーカー（例えば、ＴＮＦ−α、アディポネクチン）の発現の低下。
（ｋ）ベースライン、レファレンス、又はプラセボ対照と比較した、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％又は少なくとも約９５％の、例えば脂肪生検により検出される褐色脂肪の増強の上昇。
（ｋ）ベースライン、レファレンス、又はプラセボ対照と比較した、少なくとも約１％、少なくとも約２％、少なくとも約３％、少なくとも約４％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％又は少なくとも約９５％の血清中で検出された高分子量（ＨＭＷ）アディポネクチンのレベルの上昇。及び／又は
（ｌ）ベースライン、レファレンス、又はプラセボ対照と比較した、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、２年、３年、４年、又は５年以内に、測定可能な体重減少。
ある実施形態では、本開示の治療にあたり、例えば、一定期間にわたり、被験体又は被験体群の下垂体機能は、ベースライン、レファレンス、又はプラセボ対照と比較すると、全く又は本質的に全く変化を示さない。下垂体機能は、例えば、下垂体ゴナドトロピンレベル（例えば、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、及びそれらの比率）の測定を含む、当業者に公知のいかなる方法でも評価しうる。
ある実施形態では、本開示の治療にあたり、例えば、一定期間にわたって、被験体又は被験体群は、ベースライン、レファレンス、又はプラセボ対照と比較した、血清ホルモンレベルに全く又は本質的に全く変化を示さない。血清ホルモンレベル（例えば、血清インシュリン、レプチン、インターロイキン−６（ＩＬ−６））は、例えば、ビーズベースの多重アッセイを含む、当業者に公知の任意の方法により評価しうる。
本明細書で用いられる用語「ベースライン（ｂａｓｅｌｉｎｅ）」は、患者で検出された、又は現在の治療以前のある時点で患者から採取された生物学的試料で測定されたレベルをいう。用語「レファレンス（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）」は、ＰＣＯＳに罹患することが知られているか、又はＰＣＯＳに罹患しないことが知られている患者又は患者集団で検出されるレベルをいう。
ある実施形態では、ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩は、卵巣機能に対して直接作用する。いくつかの実施形態では、この直接作用は、上記の結果の１又はそれ以上、例えば、周期性の改善及び／又は黄体数の増加の原因であるか、又は部分的に原因であると考えられる。いくつかの実施形態では、当該直接作用は苦味受容体を介して達成されることが検討される。
キット
ある実施形態では、ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩、製剤処方、又は本明細書で提供される本質的に鏡像異性的に純粋な組成物の１又はそれ以上を含むキットが提供される。ある実施形態では、当該キットは、投与量又は投与説明書等の使用説明書を提供する。ある実施形態では、当該キットは、ＰＣＯＳに関連する症状を治療するために用いられうる。
以下の実施例は、請求項記載の発明をよりよく説明するために提供され、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。特定の材料が言及されている場合、それは単に例示の目的のためであり、本発明を限定することは意図されない。当業者は、本発明の範囲から逸脱することなく、本発明能力を行使することなく、同等の手段又は反応物を開発できる。本発明の範囲内において、本明細書に記載した手順に多くの変形を加えうることが理解されよう。本発明者らは、このような変形が本発明の範囲に含まれることを意図する。
実施例１：ＫＤＴ５０１は食餌誘発肥満（ＤＩＯ）雌マウスの代謝機能及び生殖機能を改善する
ＫＤＴ５０１は雌マウスのＨＦＤの体重増加を抑制した
ＤＩＯマウスを作製するために、混合系統バックグラウンド（１２９ＳｖＪ、Ｃ５７Ｂｌ６、ＣＤ１）の７週齢雌マウスを、試験前と試験期間の８週間、高脂肪食（ＨＦＤ）で飼育した。高脂肪食は、エネルギー密度が５．２４ｋｃａｌ／ｇｍの脂肪由来の６０％Ｋｃａｌで構成された（D12492, Research Diets, Inc., New Brunswick, NJ, USA）。
標準的なトウモロコシ穂軸床ではマウスが飼料を補うために当該床を食べるため、これらのケージでは、それを防ぐために木片床を維持した。毎週マウスの体重を測定した。通常の食餌飼料（Ｔｅｋｌａｎｄ Ｇｌｏｂａｌ １８％タンパク質飼料）は、タンパク質由来の２４％Ｋｃａｌ、炭水化物由来の５８％Ｋｃａｌ、及び脂肪由来の１８％Ｋｃａｌで、エネルギー密度は３．１ｋｃａｌ／ｇであった（Harlan Laboratories, Indianapolis, IN, USA）。すべての手順は、ジョンズ・ホプキンス動物管理使用委員会の承認を得て、標準的な明暗サイクル下で行われた。
高脂肪食の導入から８０日後、試験化合物をマウスに１日１回経口投与した。体重に基づいてマウスを無作為に３群（各群１０〜１４匹）に割り当てた。ＫＤＴ５０１（１００ｍｇ／ｋｇ）、ピオグリタゾン（ＰＩＯ； ３０ｍｇ／ｋｇ）及び溶媒（ＶＥＨ；０．５％メチルセルロース及び０．２％Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ））。
高脂肪食（脂肪由来の６０％カロリー）を投与された雌マウスの体重は、８週間の試験期間で約４グラム増加した（図１）。ＰＩＯ又は溶媒ＶＥＨを投与したマウス間で体重増加に差はなかった。ＫＤＴ５０１を投与したマウスの体重は、８週間の試験期間では増加せず、ＰＩＯ又はＶＥＨを投与したマウスと比較して、体重の変化は有意に抑制された。すべてのデータをＰｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ５ ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ （Ｌａ Ｊｏｌｌａ， ＣＡ）を用いて分析し、平均±ＳＥＭで表した。有意性は、適当なポストホック検定を用いて、片側又は双方向ＡＮＯＶＡ、非対称双方スチューデントｔ検定により判定した。Ｐ＞０．０５を統計的に有意とした。
下垂体ゴナドトロピン値はＫＤＴ５０１では変化しなかった。
ＬＨ、ＦＳＨ、インシュリン、及びレプチンの血清レベルを測定するために、マウスの下顎出血で血清サンプルを採取した。マウスを一晩絶食させ、マウスの体重に応じてインシュリン又は生理食塩水をＩＰ注射した（０．３単位／ｋｇ）。発情前期の夕方の午後遅くに生じる周期依存性のＬＨサージを避けるために、ベースラインのＬＨとＦＳＨのための試料は午前９：００〜１０：００の間に採取した。げっ歯類の早朝ＬＨ濃度は周期依存的に変化するとは考えられない（Ｈｅｌｅｎａ ｅｔ ａｌ．２００６）。インシュリンの空腹時測定のための試料は、９：００〜１０：００の間に採取した。インシュリン注射１０分後に組織を採取し、液体窒素中で瞬間凍結した。タンパク質を上記のように獲得し、測定した（Ｂｒｏｔｈｅｒｓ ｅｔ ａｌ．２０１０）。インシュリン又は生理食塩水の注射後の各個体の異なる組織に対するリン酸化ＡＫＴ（ｐＡＫＴ）及びＡＫＴのレベルをＢｉｏ−Ｐｌｅｘ ＰｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎＤｅｔｅｃｔｉｏｎＭｕｌｔｉｐｌｅｘアッセイ（-Rad Laboratories, Hercules, CA）を用いて定量した。各組織由来のタンパク質（１０ｍｇ）を９６穴マイクロプレートにロードした。Ｌｕｍｉｎｅｘ２００システムを用いてアッセイを行った。値はリン光特異的シグナルの平均蛍光強度として評価した。ＬｕｍｉｎｅｘＭａｐマウス下垂体パネル（ＬＨ／ＦＳＨ）及びＭｉｌｌｉｐｌｅｘマウス代謝パネル（インシュリン／レプチン；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ，ＵＳＡ）を用いて、Ｌｕｍｉｎｅｘ２００ＩＳプラットフォームで血清を分析した。ＬＨの検出限界は０．００１９ｎｇ／ｍＬ、ＦＳＨの検出限界は０．００９５ｎｇ／ｍＬ、インシュリンの検出限界は１３．０ｐｇ／ｍＬ、レプチンの検出限界は４．２ｐｇ／ｍＬであった。血清テストステロンは、バージニア大学リガンドアッセイコアのラジオイムノアッセイで測定した。
その結果、ＬＨ及びＦＳＨの朝のレベルは、ＶＥＨと比較すると、ＰＩＯ又はＫＤＴ５０１による処理で有意に変化しなかったことが示された（図２Ａ）。さらに、ＫＤＴ５０１処理マウスとＰＩＯ処理マウスの間でＬＨとＦＳＨレベルに有意差はなかった。ＬＨ／ＦＳＨ比は卵巣のステロイド産生に影響を及ぼす可能性があるため、この比を算出したが、群間に有意差は認められなかった（図２Ｂ）。ホルモンに変化がなく、又はその変化に有意差がないことから、他の化合物と比較してＫＤＴ５０１の臨床的有効性は改善されたと考えられる。特に、女性のホルモンの変化は、排卵遅延、子宮内膜肥厚の減少、卵胞の成熟阻害、及び月経周期の長期化に対応する。ＬＨ／ＦＳＨに対する影響が認められないことは、ＫＤＴ５０１活性が中枢神経系に一時的ではないことを意味し、したがって、関連する安全性のリスクを回避する。
ＫＤＴ５０１及びＰＩＯはＤＩＯ雌マウスの黄体数を増加させる
卵巣を切片化し、染色して（図３Ａ）その黄体数を評価した。卵巣を採取し、直ちに１０％ホルマリンに漬けた。５μｍの厚さで卵巣の切片を作製し、１０セクションごとに合計１０回採取し、ジョンズ・ホプキンス分子及び比較病理生物学フェノタイピングコアでＨ＆Ｅ染色した。各群のマウスの卵巣組織を、ジョンズ・ホプキンス大学病理コア施設でパラフィン切片とした。５μｍの切片を、ラット抗マウスＦ４／８０（１：１００；Cedarlane、Burlington、Ontario、CA）のマクロファージ浸潤バイオマーカーで染色した（Ｋｉｅｆｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１０）。二次抗体ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ５９４ヤギ抗ラットＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）（１：４００）を、ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎからＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ （Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， ＩＬ， ＵＳＡ）で得た。マウス１匹あたりの黄体数の合計を群間で比較した。黄体は排卵した卵胞から生成するため、マウスの最近の排卵歴が示される。本発明者らの以前の研究（Ｂｒｏｔｈｅｒｓ ｅｔ ａｌ．２０１０、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．２０１４）に基づいて予測されたように、ＶＥＨ投与マウスではＣＬはほとんど観察されなかった。ＫＤＴ５０１を投与したマウスの卵巣では、ＶＥＨマウスよりも有意に多くのＣＬが存在した（図３Ｂ）。
ＫＤＴ５０１投与及びＰＩＯ投与のＤＩＯ雌マウスの発情周期が改善された
雌マウスの食餌誘発性肥満は、その発情周期を損なうことが報告されている（Ｂｒｏｔｈｅｒｓ ｅｔ ａｌ、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．）。本試験では、高脂肪食への変更後８週間目からＤＩＯの雌にＫＤＴ５０１、ＰＩＯ又はＶＥＨを投与した。マウスの発情周期を薬物／ＶＥＨ投与後１０日目から連続１５日間評価した。膣細胞診は、薬物治療後１０日目から始まる連続１５日間、毎日午前９時から１０時の間に評価した。膣細胞を生理食塩水洗浄で採取し、次いで１００％エタノールで固定し、ＤＩＦＦ Ｑｕｉｃｋ Ｓｔａｉｎ Ｋｉｔ （(IMEB Inc., San Marcos, CA, USA）で染色し、膣細胞診（Ｎｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．１９８２）に基づいてステージを評価した。
角化上皮が優勢な場合は発情期を示し、有核細胞が優勢な場合は発情前期を示し、角化細胞と白血球は発情後期を示し、白血球が優勢な場合は発情間期を示した。各群の各周期ステージにおけるマウスの割合を算出した。
図４Ａは、１５日間で完全な発情周期を１、２又は３回完了したマウスの割合をプロットしたものである。ＶＥＨを投与したマウスの３７％で完全な発情周期を完了したものはなかった。ＰＩＯを投与した結果、マウスの２０％が不順であり、ＫＤＴ５０１を投与したＤＩＯ雌で不順であったのは７．１％のみであった。ＶＥＨを投与したＤＩＯ雌で完全発情周期を３回完了したものはなかったが、ＫＤＴ５０１の２０％（２／１０）及びＰＩＯを投与したマウスの２１％（３／１４）は完全発情周期を３回完了した。このデータは、ＶＥＨ投与対照と比較してＰＩＯ投与マウスの発情周期がわずかに改善されたことを示唆するが、ＶＥＨ対照と比較すると、発情周期がより劇的に改善されたのはＫＤＴ５０１投与の結果である。図４Ｂでは、１５日間の分析期間で完了した各マウスの周期数をプロットした。ＫＤＴ５０１を投与したＤＩＯ雌の完全な発情周期は、ＶＥＨを投与したマウスよりも有意に多かった。また、ＰＩＯ投与ＤＩＯ雌マウスの完全周期はＶＥＨ投与マウスよりもが多かったが、有意差はなかった。
ＤＩＯ雌マウスのグルコース及びインシュリン耐性
ＩＰ‐耐糖能試験（ＩＰ‐ＧＴＴ）を行い、雌ＤＩＯマウスのグルコース代謝に対する薬物治療の効果を評価した。薬物投与から１か月後、マウスの耐糖能をＩＰ‐ＧＴＴで試験した。マウスを一晩１６時間絶食させ、血液を尾静脈から吸引し、ＯｎｅＴｏｕｃｈ Ｕｌｔｒａグルコメーターを用いてベースライン血糖を測定した。２０％ブドウ糖をＩＰ（２ｇ／ｋｇ体重）で注射した。試料の血中グルコースは１５、３０、６０、９０及び１２０分毎に測定した。ＩＰ‐ＧＴＴから１週間後に、マウスの全身インシュリン感受性をインシュリン負荷試験（ＩＴＴ）で試験した。マウスを７時間絶食させ、血液を尾静脈から吸引し、ベースライン血糖を上記のように測定した。インシュリン０．３単位／ｋｇを腹腔内投与した。各マウスの血中グルコースを１５、３０、６０、９０及び１２０分毎に測定した。ＩＰ−ＧＴＴ及びＩＴＴの曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。
ＤＩＯ雌マウスのグルコース注射に反応した耐糖能は、食餌を投与された雌マウスと比較して損なわれる（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．２０１２）。ＫＤＴ５０１又はＰＩＯを投与すると、ＶＥＨを投与したマウスと比較して耐糖能が改善された（図５Ａ）。曲線下面積を算出すると、ＫＤＴ５０１投与マウスの耐糖能は有意に改善されたものの、ＰＩＯの投与では耐糖能は有意に改善されなかった（図５Ｂ）。
全身インシュリン感受性をインシュリン負荷試験（ＩＴＴ）で評価した。インシュリン注射後の血糖値を測定した（図６Ａ）。ＤＩＯ雌のインシュリン感受性は、食餌を投与された雌と比較すると、阻害される（Ｗｕ ｅｔ ａｌ． ２０１２）。各マウスの曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、図６Ｂに示した。ＰＩＯ及びＫＤＴ５０１投与ＤＩＯ雌マウスのインシュリン感受性は、ＶＥＨ投与ＤＩＯ雌マウスと比較して改善された。
ＫＤＴ５０１とＰＩＯによりＤＩＯ雌マウスの脂肪肝が減退する
肝組織を採取し、直ちに１０％ホルマリンに漬けた。５μｍの組織切片を、ジョンズ・ホプキンス分子及び比較病理生物学フェノタイピングコアでＨ＆Ｅ染色した。ＮＩＨ ｉｍａｇｅＪソフトウェアを用いて肝組織中の脂肪領域の定量化測定し、群間で比較した。
肝臓のＨ＆Ｅ染色により、ＶＥＨ投与ＤＩＯ雌マウスの脂質蓄積が明らかに示された（図７Ｂ）。ＫＤＴ５０１を投与したマウスは、ＰＩＯ又はＶＥＨを投与したマウスよりも脂質蓄積が有意に少なかった（図７Ａ及び図７Ｅで定量化）。ＰＩＯ投与マウスの脂質沈着量は、ＶＥＨ投与マウスよりも有意に低かった（図７Ｃ−７Ｅ）。
代謝ホルモンプロファイルはＰＩＯ又はＫＤＴ５０１の影響を受けない
空腹時血清インシュリン、レプチン及びＩＬ６の濃度をＬｕｍｉｎｅｘアッセイで測定したところ、ＰＩＯ、ＫＤＴ５０１又はＶＥＨで処理したＤＩＯ雌マウスで有意差は認められなかった（図８）。ＬＨ及びＦＳＨの濃度に変化が認められなかったことから（図２）、排卵機能の改善はＫＤＴ又はＰＩＯ処置による代謝機能の改善に起因する可能性が示唆される。
これらの試験をまとめて、ＫＤＴ５０１がＤＩＯ雌マウスの代謝状態の改善に寄与するとともに生殖機能障害を改善するか否かを検討した。この試験の対照マウスは体重が増加したが（図１）、以前に観察された程度には達しておらず（Ｂｒｏｔｈｅｒｓ ｅｔ ａｌ．２０１０、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．２０１２、Ｗｕ ｅｔ ａｌ．２０１４）、これは、薬物送達に用いた強制経口投与法が摂餌行動に影響を及ぼすことを示唆する。これは、胃を充填する薬物の容積（容積がわずか１５０μｌであったため、おそらくそうではないが）、又は、おそらく、ＤＩＯげっ歯類モデルの体重増加を減少させることが示されている慢性的に低レベルのストレス軸の活性化（Ｈａｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．１９９８）に起因すると考えられる。これは、雄で観察されたような体重増加を、ＰＩＯを投与されたＤＩＯ雌が示さなかった理由の説明でありえる（Ｋｏｎｄａ ｅｔ ａｌ．２０１４）。この差がストレスの影響に対する性特異的な差なのか、あるいは薬物の影響に対するより一般的な性差なのかは不明である。しかし、雌マウスにＫＤＴ５０１を投与すると、ＶＥＨを投与した対照群と比較して、ＨＦＤを投与した雌マウスの体重増加が有意に抑制された。雌の体重に対するＫＤＴ５０１の影響は、雄（Ｋｏｎｄａ ｅｔ ａｌ．２０１４）で観察された影響と近似しており、ＰＩＯの薬理学における性差を示唆する。
ＰＩＯの薬理学的影響における性特異的な差のさらなる証拠は、ＤＩＯ雄マウスとＤＩＯ雌マウスでの肝脂肪症の劇的な相違である。前者では、ＶＥＨ治療と比較してＰＩＯ治療に反応して肝臓の脂質含有量が有意に増加する。しかし、雌では、ＰＩＯではＶＥＨ処投与と比較して肝臓の脂質蓄積が有意に減少した（図７）。体重への影響については、ＫＤＴ５０１は雄（これは雄の論文からの参考文献である）と雌（図７）で同様の肝脂質低下作用を示した。
不妊症の女性のＤＩＯモデルの顕著な特徴の一つは、ＧｎＲＨニューロン及び下垂体レベルでのインシュリン作用により誘導されるＬＨ分泌が高いことであった（Ｂｒｏｔｈｅｒｓ ｅｔ ａｌ．２０１０、ＤｉＶａｌｌ ｅｔ ａｌ．２０１５）。ＬＨ及びＦＳＨ濃度に変化が認められなかったことから（図２）、排卵機能の改善は、ＫＤＴ又はＰＩＯ処置による代謝機能の改善に対する卵巣の直接的な反応に起因することが示唆される。同様に、ＫＤＴ投与ＤＩＯ雌の発情周期の改善（図４）は、卵巣の内分泌機能が改善されたことに起因する可能性がある。
これらの試験は、ＫＤＴ５０１投与後のＤＩＯ雌マウスの代謝機能が顕著に改善されたことを示す。ＰＩＯ処置も耐糖能及びインシュリン感受性を改善することが観察されたが、驚くべきことに、このモデルではＫＤＴ５０１ほど有効ではなく、さらに、肝臓の脂質蓄積の改善効果は極めて低かった。ＰＩＯ及もＫＤＴ５０１も、ＤＩＯ雌マウスの生殖周期及び排卵機能を改善することが示されたが、ＰＩＯでの結果にはそれほど一貫性が見られず、これらのいずれの終点も統計学的有意性に達しなかった。本試験は、ＫＤＴ５０１が、ＰＣＯＳに関連した代謝及び生殖機能障害に罹患した女性の新たな治療選択肢となり得ることを示唆する。本試験はさらに、ＰＣＯＳの治療におけるＫＤＴ５０１の効果が、メトホルミン、ＰＩＯ等のチアゾリデンジオン、ホルモン、及びＧｎＲＨ受容体拮抗薬を含む現在の治療法の効果とは異なることを示唆しており、これらのクラスの化合物と比較してＫＤＴ５０１の作用機序が異なることがさらに裏付けられる。ＫＤＴ５０１活性は、少なくとも部分的に、苦味受容体との相互作用が介在しうると考えられる。
上記のように、これまでの記載は、単に、本発明の様々な実施形態を例示することを意図したものである。上記で検討された具体的な変形は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。当業者であれば、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な同等物、変更、及び修正を行いうることが明らかであり、そのような同等な実施形態が本明細書に含まれることが理解される。本明細書に引用された全ての参考文献は、本明細書に完全に記載されているかのように、参照により援用される。
参考文献
Figure 2020516696

Claims (17)

  1. 医薬的有効量のテトラヒドロイソアルファ酸（ＴＨＩＡＡ）誘導体及び／又はその塩を哺乳動物に投与することを含む、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）の治療が必要な哺乳動物のＰＣＯＳを治療する方法。
  2. 前記ＰＣＯＳが非インシュリン抵抗性ＰＣＯＳである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記哺乳動物に、前記ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩並びにカルコンが投与される、請求項１に記載の方法。
  4. 前記哺乳動物に、前記ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩並びにメトホルミンが投与される、請求項１に記載の方法。
  5. 前記治療には、ＰＣＯＳに関連する１又はそれ以上の症状の発症の予防又は遅延が含まれる、請求項１に記載の方法。
  6. 前記治療には、ＰＣＯＳに関連する１又はそれ以上の症状を軽減又は除去が含まれる、請求項１に記載の方法。
  7. 前記１又はそれ以上の症状が、インシュリンレベル上昇、インシュリン感受性上昇、血中グルコース上昇、血清脂質レベル上昇、テストステロンレベル上昇、生殖障害、無月経、希発月経、及び無排卵からなる群より選択される、請求項５又は６に記載の方法。
  8. 前記血清脂質レベルがコレステロール及び／又はトリグリセリドである、請求項７記載の方法。
  9. 前記生殖障害が、少なくとも１の生殖マーカーの測定により検出される、請求項７に記載の方法。
  10. 前記少なくとも１の生殖マーカーが周期及び／又は排卵である、請求項９に記載の方法。
  11. 前記ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩が卵巣機能に直接作用する、請求項１記載の方法。
  12. 前記哺乳動物が肝脂肪量の低下を示す、請求項１に記載の方法。
  13. 前記ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩が、ＫＤＴ５００、ＫＤＴ５０１、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
  14. 前記ＫＤＴ５０１が、（＋）ＫＤＴ５０１の鏡像異性的に純粋な組成物として投与される、請求項１３記載の方法。
  15. 前記ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩が、前記哺乳動物に１日１回投与される、請求項１記載の方法。
  16. 前記ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩が、前記哺乳動物に１日に２回以上投与される、請求項１に記載の方法。
  17. ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩が、前記ＴＨＩＡＡ誘導体及び／又はその塩の合成誘導体である、請求項１に記載の方法。
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