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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von neuen l-Methyl-2- -(phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazolen der Formel I
EMI1.1
worin Rl, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder worin R1 und R2 als Alkylenkette zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom der Amidinogruppe Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin- oder Hexamethylenimin-Ringes sind, oder worin R2 und R3 als Alkylenkette zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidinogruppe Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Thiomorpholin-Ringes sein können, sowie von deren Salzen mit einer physiologisch verträglichen Säure, dadurch gekennzeichnet,
dass man 1 -Methyl-2-(4-aminophenyl-oxymehtyl)-5-nitro-imidazol der Formel II
EMI1.2
mit einem Carbonsäureamid, Carbonsäurethioamid, Lactam oder Thiolactam der Formel III
EMI1.3
worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Rl, R2 und Ro die angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt und die erhaltenen Salze gegebenenfalls mit einer Base in die freien Basen überführt.
2. Verfahren zur Herstellung von neuen l-Methyl-2- -(phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazolen der Formel I
EMI1.4
worin R', R2 und R ' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettigcs oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder worin Rl und R2 als Alkylenkette zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom der Amidinogruppe Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin- oder Hexamethylenimin-Ringes sind, oder worin R und R:
: als Alkylenkette zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidinogruppe Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Thiomorpholin-Ringes sein können, sowie von deren Salzen mit einer physiologisch verträglichen Säure, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Methyl -2-(4-aminophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol der Formel II
EMI1.5
mit einem Acetal eines Carbonsäureamids oder eines Lactams der Formel IV
EMI1.6
worin Rl, R2 und- R3 die angegebenen Bedeutungen haben und R4 Methyl oder Äthyl bedeutet, umsetzt und die erhaltene Base der Formel I gegebenenfalls mit einer physiologisch verträglichen Säure in das entsprechende Salz überführt.
1 -(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol (Metronidazol) ist in der FR-PS 1 212 028 beschrieben. Die Wirksamkeit dieser Verbindung zur Bekämpfung von Protozoenerkrankungen, wie Trichomoniasis und Amöbiasis wurde von C. Cosar, Arzneimittelforschung 16 (1966), Seite 23 angegeben.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1 -Methyl-2- (phenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazo- len der Formel I
EMI1.7
worin Rl, R2 und R : gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl bedeuten, oder worin R1 und R2 als Alkylenkette mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom der Amidinogruppe Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin- oder Hexamethylenimin-Ringes sind, oder worin R2 und R als Alkylenkette mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidinogruppe Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Thiomorpholin-Ringes sein können,
sowie von deren Salzen mit einer psysiologisch verträglichen Säure.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazolen der Formel 1, sowie von deren Salzen mit einer physiologisch ver täglichen Säure, ist dadurch gekcnnzeichnet, dass man
1-Methyl-2-(4-aminophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol der Formel II
EMI2.1
a) mit einem Carbonsäureamid, Carbonsäurethioamid, Lactam oder Thiolactam der Formel III
EMI2.2
worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R1, R2 und R3 die angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt oder b) mit einem Acetal eines Carbonsäureamids oder eines Lactams der Formel IV
EMI2.3
worin Rl, R- und R die angegebenen Bedeutungen haben und RA Methyl oder Äthyl bedeutet, umsetzt und die erhaltene Base der Formel I gegebenenfalls mit einem physiologisch verträglichen Siiure in das entsprechende Salz überführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können dargestellt werden durch Umsetzung von l-Methyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazolen der Formel V
EMI2.4
mit 4-Acylaminophenolen oder deren Alkalimetallsalzen und Verseifung des entstandenen Kondensationsproduktes zum freien Amin.
Die Verbindungen der Formel V können durch Umsetzung von 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitro-imidazol mit den entsprechenden Säurechloriden dargestellt werden.
Als Ausgangsstoffe der Formel 111 (Carbonsiureamide und Thioamide) kommen beispielsweise in Frage Formamid.
Thioformamid. N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl-. N-lsopro- pyl-, N-Butyl-, N-lsobutyl-, N,N-Dimethyl-. N,N-Diäthyl-.
N,N-Dipropyl-, N.N-Diisopropyl-. N.N-Dibutyl-, N,N-Diisobutylformamid. -thioformamid. -acetamid. -thioacetamid.
-propionamid. -thiopl-opionamid, -butyramid. -thiobutyr'.imid.
-valeramid -thiovalcramid. ferner N-Formyl-, N-Acetyl-.
N-Propionyl-, N-Butyryl-, N-Valerylpyrrolidin, -piperidin, -morpholin, -thiomorpholin.
Als weitere Ausgangsstoffe der Formel III (Lactame und Thiolactame) kommen beispielsweise in Frage Butyrolactam (Pyrrolidon-2), Valerolactam (Piperidon-2), Caprolactam (2-Oxohexamethylenimin), Butyro-, Valero-, Caprothiolactam, N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl-, N-Butyl-butyro-, -valero-, -capro-lactam, -butyro-, -valero-, -capro-thiolactam.
Als Ausgangsstoffe der Formel IV kommen beispielsweise in Frage Formamid-, N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl-, N-lsopropyl-, N-Butyl-, N-lsobutyl-, N,N-Dimethyl-, N,N Diäthyl-, N,N-Dipropyl-, N,N-Diisopropyl-, N,N-Dibutyl-, N,N-Diisobutylformamid-, -acetamid-, -propionamid-, -butyramid-, -valeramid-, dimethyl-, diäthylacetal, ferner N-Formyl-, N-Acetyl-, N-Propionyl-, N-Butyryl-, N-Valeryl-pyrrolidin-, -piperidin-, -morpholin-, -thiomorpholin-, dimethyl-, diäthyl-acetal, Butyrolactam-, (Pyrrolidon-2), Valerolactam-, (Piperidon-2), Caprolactam-, (2-Oxohexamethylenimin), Butyro-, Valero-, Capro-thiolactam-, N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl-, N-Butyl-butyro-, -valero-, -capro-lactam-, -butyro-, -valero-, -capro-thiolactam-, dimethyl, -diäthyl-acetal.
Die erfindungsgemässen Umsetzungen werden zweckmässig in äquimolaren Mengen der jeweiligen Ausgangsstoffe durchgeführt. Bei flüchtigen Reaktionspartnern empfiehlt sich jedoch die Anwendung eines Überschusses. Die Umsetzungen werden vorteilhaft in einem Lösungs- oder Verteilungsmittel durchgeführt, jedoch sind bestimmte Reaktionen auch ohne Lösungs- oder Verteilungsmittel durchführbar, wie nachstehend ausgeführt wird.
Als Lösungs- oder Verteilungsmittel kommen beispielsweise in Frage:
Bei Verfahren a) aromatische. gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Trichlorbenzol, chlorierte, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, aliphatische Äther. wie Di-isopropyläther, Äthylenglycoldi methyläther, -diiithyliither. Di.ithylenglycol-dimethyläther, Tetrahydrofuran Dioxan.
Besonders vorteilhaft ist es die zur Umsetzung verwendeten Carbonsäureamide oder Lactame der Formel 111 im iibcrsrhuss zu verwenden. Der Überschuss kann gegebenenfalls bei der Aufarbeitung des Reaktionsansatzes wiedergewonnen werden.
Bei Verfahren b) Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol. Butanol, Methoxyäthanol, Äthoxyiithanol oder besonders vorteilhaft die zur Umsetzung verwendeten Acetale der Carbonsiiureamide oder der Lactame der Formel 1V im Überschuss.
Die Umsetzungen nach Verfahren a) werden vorteilhafterweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Als Kondensationsmittel kommen vorzugsweise anorganis he und organische Säurehalogenide in Frage, beispielsweise Thionylchlorid. Phosphortrichlorid, Phosphor pentachlorid, Phosphoroxychlorid, Chlorsulfonsäure, Phosgen, Oxalylchlorid, Chlorameisensiiurealkylester, Benzoylchlorid, Benzolsulfosäurechlorid. 4-Toluolsulfosäurechlorid.
Werden bei der Umsetzung nach Verfahren a) Carbon s:iurethioamide bzw. Thiolactame eingesetzt, empfiehlt sich die Mitverwendung eines schwefelbindenden Mittels. Als schwefelbindende Mittel kommen beispielsweise Schwerme talloxide. wie Quecksilberoxid und Bleioxid in Frage.
Die Reaktionskomponenten nach Verfahren a) werden zweckmiissig in iiquimolaren Mengen zur Umsetzung ge bracht. Die drei letztgenannten Komponenten ,insbesonde- re die Carbons':iureamide und Thioamide, Lactame und Thiolactame können mit Vorteil auch im Überschuss angewendet werden.
Die Reaktionstemperaturen liegen bei beiden Verfahrensvarianten im allgemeinen zwischen 0 und l()0 C, vorzugsweise zwischen 25 und 80"C.
Die Reaktionszeiten betragen je nach Verfahrensvariante und je nach Temperaturbereich wenige Minuten bis zu einigen Stunden.
Die Reaktionsprodukte nach Verfahren a) fallen in Form ihrer Salze an. Sie können als solche isoliert werden, oder gegebenenfalls durch Alkalischstellen der wässrigen Lösungen in die freien Basen übergeführt werden.
Zum Alkalischstellen benutzt man üblicherweise starke Basen, wie Ammoniak, Soda, Pottasche, Ätznatron, Ätzkali oder ihre wässrigen Lösungen. Die freigesetzten Basen können wiederum mit physiologisch verträglichen Säuren in Salze überführt werden.
Als physiologisch verträgliche Säuren kommen beispielsweise in Frage Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure, ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure.
Erforderlichenfalls kann eine Reinigung der Verfahrenserzeugnisse durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch erfolgen.
Die neuen Verbindungen der Formel I sind gut verträglich und eignen sich zur Bekämpfung von Protozoenerkrankungen beim Mensch und Tier, wie sie z.B. durch Infektionen mit Trichomonas vaginalis und Entamoeba histolytica hervorgerufen werden. Die neuen Verbindungen der Formel I wirken hier bereits in geringeren Dosen als Metronidazol. Ausserdem wirken sie gegen Ilelminthen und gegen Ektoparasiten wie Zecken.
Die neuen Verbindungen können oral oder lokal angewendet werden. Die orale Anwendung kann in pharmazeutisch üblichen Zubereitungen, z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln. die pro Tagesdosis etwa 10 bis 750 mg des Wirkstoffes in Mischung mit einem gebräuchlichen Trägerstoff und/oder Konstituens enthalten, erfolgen. Für die lokale Anwendung können z.B. Gelees, Crems, Salben oder Suppositorien verwendet werden.
Herstelliiiigsheispiele:
Verf allrel1 a)
Beispiel I 1.1) l-Methyl-2-(4-dimethylamino-methylenimino-phenyl- -oxymethyl)-5-nitro-imidazol
248 g (1 Mol) l-Methyl-2-(4-aminophenyl-oxymethyl)-5- -nitro-imidazol werden in 1250 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Mischung werden unter Rühren bei 30-40"C 154 g (1 Mol) Phosphoroxichlorid zugetropft. Danach wird noch 2 Stunden bei 25"C weiter gerührt. Das Endprodukt wird als Salz durch Zugabe von 2,5 1 Methylenchlorid unter Rühren ausgefällt, abgesaugt, mit Methylenchlorid gewaschen, trockengesaugt. in Wasser gelöst, mit wässrigen, konz.
Ammoniak alkalisch gemacht und die freie Base mit Methylenchlorid mehrfach ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Alkohol unter Kohlenzusatz umkristallisiert. Man erhiilt so 252 g (83 ^'s der Theorie) l-Me thyl-2-(4-dimethylamino-methylenimino-phenyl.oxymethyl) -5-nitro-imidazol in Form von gelben Kristallen mit einem Fp. 1450C.
Aus der freien Base kann auf übliche Weise mit molaren Mengen alkoholischer Salzsiiure das Hydrochlorid mit Fp. 187"C in Form von schwach gclblichen Kristallen dargestellt werden.
Das als Ausgangsstoff verwendete l-Mcthyl-2-(4-amino- phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol (orangerote Kristalle, Fp. 152"C) kann durch Verseifung von l-Methyl-2-(4-acet- aminophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol mittels 40% der Schwefelsäure (2 Stunden, 80-90"C) in 85% Ausbeute dargestellt werden.
Das zur Darstellung des Ausgangsstoffes verwendete 1 -Methyl-2-(4-acetaminophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol (blassgelbe Kristalle, Fp. 163"C) kann durch Umsetzung von molaren Mengen 4-Acetaminophenol mit 1-Methyl-2 -chlormethyl-5-nitro-imidazol in Dimethylformamid (1 Stunde 30-40"C) in Gegenwart von Kaliumcarbonat in 95 % Ausbeute dargestellt werden.
Die Darstellung von 1-Methyl-2-chlormethyl-5-nitro- -imidazol ist in DOS 1 595 929 beschrieben; sie erfolgt durch Umsetzen der l-Methyl-2-hydroxymethylverbindung mit Thionylchlorid. An Stelle von l-Methyl-2-chlormethyl-5- -nitro-imidazol kann auch l-Methyl-2-benzoyloxymethyl-5- -nitro-imidazol oder l-Methyl-2-(4-nitrobenzoyloxymethyl)-5- -nitro-imidazol verwendet werden, die aus der l-Methyl-2- -hydroxymethylverbindung mit Benzoylchlorid bzw. 4-Nitrobenzoylchlorid erhalten werden.
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden erhalten: 1.2) Aus 1-Methyl-2-(4-aminophenyl-oxymethyl)-5-nitro -imidazol (APNI) und Formamid das l-Methyl-2-(4-amino -methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol 1.3) Aus APNI und N-Methylformamid das 1-Methyl-2-(4 -methylamino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol 1.4) Aus APNI und N-Äthylformamid das l-Methyl-2-(4- -äthylamino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imid- azol 1.5) Aus APNI und N-n-Propylformamid das l-Methyl-2- -(4-n-propylamino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro- -imidazol 1.6) Aus APNI und N-lsopropylformamid das l-Methyl-2- -(4-isopropylamino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-ni- tro-imidazol 1.7) Aus APNI und N-n-Butylformamid das
1-Methyl-2-(4 -n-butylamino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol 1.8) Aus APNI und N-Isobutylformamid das l-Methyl-2-(4 -isobutylamino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro- -imidazol 1.9) Aus APNI und N-Diäthylformamid das 1-Methyl-2 -(4-diäthylamino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro- -imidazol vom Fp. 120 C (Hydrochlorid Fp. 164 C).
1.10) Aus APNI und N-Di-n-propylformamid das 1-Methyl- -2-(4-di-n-propylamino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5- -nitro-imidazol 1.11) Aus APNI und N-Diisopropylformamid das 1-Methyl -2-(4-diisopropylamino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5 -nitro-imidazol 1.12) Aus APNI und N-Di-n-butylformamid das l-Methyl -2-(4-di-n-butylamino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5- -nitro-imidazol 1.13) Aus APNI und N-Diisobutylformamid das 1-Methyl -2-(4.diisobutylamino-mcthylenimino-phenyloxymethyl)-5- -nitro-imidazol 1.14) Aus APNI und N-Formylpyrrolidin das l-Methyl-2-(4- -pyrrolidino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imid- azol vom Fp. 1350C.
1.15) Aus APNI und N-Formylpiperidin das l-Methyl-2-(4 -piperidino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imid- azol vom Fp. 104"C.
1.16) Aus APNI und N-Formylmorpholin das l-Methyl-2-(4- -morpholino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imid- azol vom Fp. 1450C.
1.17) Aus APNI und N-Formylthiomorpholin das 1-Methyl- -2-(4-thiomorpholino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5 -nitro-imidazol 1.18) Aus 1-Methyl-2-(4-aminophenyl-oxymethyl)-5-n -imidazol (APNI) und Acetamid das l-Methyl-2-(4-amino- - 1 -phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol 1.19) Aus APNI und N-Methylacetamid das l-Methyl-2-(4- -methylamino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-i azol 1.20) Aus APNI und N-Athylacetamid das 1-Methyl-2-(4 -äthylamino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol 1.21) Aus APNI und N-n-Propylacetamid das 1-Methyl-2- -(4-n-propylamino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol
1.22) Aus APNI und N-lsopropylacetamid das l-Methyl-2-
-(4-isopropylamino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol 1.23) Aus APNI und N-n-Butylacetamid das 1-l\Iethyl-2-(4- -n-butylamino-1-äthylenimino-phenyloxyme -imidazol 1.24) Aus APNI und N-lsobutylacetamid das l-Methyl-2-(4- -isobutylamino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol 1.25) Aus APNI und N-Dimethylacetamid das l-Methyl-2- -(4-dimethylamino- 1 -äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol vom Fp. 137 C.
1.26) Aus APNI und N-Diäthylacetamid das l-Methyl-2- -(4-diäthylamino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol vom Fp. 92 C.
1.27) Aus APNI und N-Di-n-propylacetamid das l-Methyl- -2-(4-di-n-propylamino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazol
1.28) Aus APNI und N-Diisopropylacetamid das l-Methyl- -2-(4-diisopropylamino- 1 -äthylenimino-phenyloxymethyl)-5 -nitro-imidazol 1.29) Aus APNI und N-Di-n-butylacetamid das 1-Methyl-2- -(4-di-n-butylamino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol
1.30) Aus APNI und N-Diisobutylacetamid das l-Methyl-2- -(4-diisobutylamino- 1 -äthylenimino-phenoxymethyl)-5-nitro -imidazol I .31) Aus APNI und N-Acetylpyrrolidin das l-Methyl-2-
-(4-pyrolidino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol
1.32) Aus APNI und N-Acetilpiperidin das l-Methyl-2-(4-pi- peridino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro
1.33) Aus APNI und N-Acetylmorpholin das l-Methyl-2- -(4-morpholino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol
1.34) Aus APNI und N-Acetylthiomorpholin das l-Methyl -2-(4-thiomorpholino- 1 -äthylenimino-phenyloxymethyl)-5 -nitro-imidazol
1.35) Aus 1-Methyl-2-(4-aminophenyl-oxymethyl)-5-n -imidazol (APNI) und Propionamid das l-Methyl-2-(4-ami- no-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro1.36) Aus APNI und N-Methylpropionamid das l-Methyl-
-2-(4-methylamino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5 -nitro-imidazol
1.37) Aus APNI und N-Athylpropionamid das l-Methyl-2- -(4-äthylamino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol
1.38) Aus APNI und und N-n-Propylpropionamid das l-Methyl -2-(4-n-propylamino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5 -nitro-imidazol
1.39) Aus APNI und N-Isopropylpropionamid das i-Methyl -2-(4-isopropylamino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5 -nitro-imidazol 1.40) Aus APNI und N-n-Butylpropionamid das 1-Methyl- -2-(4-n-butylamino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5 -nitro-imidazol 1.41) Aus APNI und N-lsobutylpropionamid das 1-Methyl- -2-(4-isobutylamino- 1 -propylenimino-phenyloxymethyl)-5 -nitro-imidazol 1.42) Aus APNI
und N-Dimethylpropionamid das 1-Methyl -2-(4-dimethylamino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5 -nitro-imidazol vom Fp. 115 C.
1.43) Aus APNI und N-Diäthylpropionamid das 1-Methyl -2-(4-diäthylamino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5 -nitro-imidazol 1.44) Aus APNI und N-Di-n-propylpropionamid das 1-Methyl-2-(4-di-n-propylamino-1-propylenimino-phenyloxyme thyl)-5-nitro-imidazol 1.45) Aus APNI und N-Diisopropylpropionamid das 1-Methyl-2-(4-diisopropylamino-1-propylenimino-phenyloxyme thyl)-5-nitro-imidazol 1.46) Aus APNI und N-Di-n-butylpropionamid das 1-Methyl-2-(4-di-n-butylamino-1-propylenimino-phenyloxyme thyl)-5-nitro-imidazol 1.47) Aus APNI und N-Diisobutylpropionamid das 1-Methyl-2-(4-diisobutylamino-1-propylenimino-phenyloxyme thyl)-5-nitro-imidazol 1.48) Aus APNI und N-Propionylpyrrolidin das 1-Methyl- -2-(4-pyrrolidino- 1
-propylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol 1.49) Aus APNI und N-Propionylpiperidin das l-Methyl-2- -(4-piperidino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol 1.50) Aus APNI und N-Propionylmorpholin das 1-Methyl- -2-(4-morpholino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol 1.51) Aus APNI und N-Propionylthiomorpholin das 1-Methyl)-2-(4-thiomorpholino-1-propylenimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazol 1.52) Aus APNI und Pyrrolidon-2 (Butyrolactam) das 1-Me- thyl)-2-[4-(pyrrolidon-2-imino)-phenyloxymethyl]-5-nitro -imidazol 1.53) Aus APNI und l-Methylpyrrolidon-2 das 1-Methyl-2- -[4-(1-methylpyrrolidon-2-imino)-phenyloxymeth -imidazol vom Fp. 130 C.
1.54) Aus APNI und l-Athylpyrrolidon-2 das 1-Methyl-2- -[4-(1-äthylpyrrolidon-2-imino)-phenyloxymethyl]-5-nitro -imidazol 1.55) Aus APNI und l-Propylpyrrolidon-2 das 1-Methyl-2- -[4-(1-propylpyrrolidon-2-imino)-phenyloxymethyl)]-5-nitro -imidazol 1.56) Aus APNI und l-Butylpyrrolidon-2 das 1-Methyl-2- -[4-(1-butylpyrrolidon-2-imino)-phenyloxymethyl]-5-nitro -imidazol 1.57) Aus APNI und Piperidon-2 (Valerolactam) das l-Me- thyl-2-[4-(piperidon-2-imino)-phenyloxy -imidazol vom Fp. 141 C.
1.58) Aus APNI und l-Methylpiperidon-2 das 1-Methyl-2- -[4-(1-methylpiperidon-2-imino)-phenyloxymethyl]-5-nitro -imidazol 1.59) Aus APNI und l-Athylpiperidon-2 das 1-Methyl-2- -[4-(1-äthylpiperidon-2-imino)-phenyloxymethyl]-5-nitro -imidazol 1.6()) Aus APNI und l-Propylpiperidon-2 das 1-Methyl-2- -[4-(1-propylpiperidon-2-imino)-phenyloxymethyl]-5-nitro -imidazol 1.61) Aus APNI und I -Butylpiperidon-2 das 1-Methyl-2-l4- -(1-butylpiperidon-2-imino)-phenyloxymethyl]-5-nitro-imidazol 1.62) Aus APNI und 2-Oxohexamethylenimin(Caprolac tam) das 1-Methyl-2-[4-(2-oxohexamethylenimino-2-imino) -phenyloxymethylj-5-nitro-imidazol 1.63) Aus APNI und <RTI
ID=5.1> l-Mehtyl-2-oxohexamethylenimin das 1 -Methyl-2- [4-(methyl-2-oxohexamethylenimino-2-imino)- -phenyloxymethylj-5-nitro-imidazol 1.64) Aus APNI und l-Äthyl-2-oxohexamethylenimin das 1 -M ethyl-2- [4-( 1 -äthyl-2-oxohexamethylenimino-2-imino) -phenyloxymethyl] -5-nitro-imidazol 1.65) Aus APNI und 1 -Propyl-2-oxohexamethylenimin das 1 -M ethyl-2- l4-( 1 -propyl-2-oxohexamethylenimino-2-imino)- -phenoyloxymethyl] -5-nitro-imidazol 1.66) Aus APNI und l-Butyl-2-oxohexamethylenimin das 1 -Methyl-2- [4-( 1 -butyl-2-oxohexamethylenimino-2-imino)- -phenyloxymethyl ] -5-nitro-imidazol.
Beispiel jiir Verfahrensvariante b): 2. 1) 1 -Methyl-2-(4-dimethylamino-methylenimino-phenyl- -oxomethyl)-5-nitro-imidazol
24,8 g (0,1 Mol) 1-Methyl-2-(4-aminophenyl-oxymethyl) -5-nitro-imidazol werden in 250 ml Pyridin suspendiert, 25 g (Überschuss) Dimethylformamid-diäthylacetal zugesetzt und die Reaktionsmischung 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsmedium Pyridin wird anschliessend unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand aus Alkohol unter Kohlezusatz umkristallisiert. Man erhält so 24,0 g (79 % der Theorie) 1-Methyl-2-(4-dimethylamino -methyleniminophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol vom Fp. 145 C.