CH622511A5 - Process for the preparation of 1-methyl-2-(phenyloxymethyl)-5-nitroimidazoles - Google Patents

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CH622511A5
CH622511A5 CH1302576A CH1302576A CH622511A5 CH 622511 A5 CH622511 A5 CH 622511A5 CH 1302576 A CH1302576 A CH 1302576A CH 1302576 A CH1302576 A CH 1302576A CH 622511 A5 CH622511 A5 CH 622511A5
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methyl
nitro
imidazole
phenyloxymethyl
formula
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CH1302576A
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Erhardt Dr Winkelmann
Wolfgang Dr Raether
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Hoechst Ag
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91Nitro radicals
    • C07D233/92Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members

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Abstract

Novel 1-methyl-2-(phenyloxymethyl)-5-nitroimidazoles of the formula I are prepared by reaction of 1-methyl-2-(aminophenyloxymethyl)- 5-nitroimidazole with an appropriate carboxylic acid amide, carboxylic acid thioamide, lactam, thiolactam, acetal of a carboxylic acid amide or a lactam. The symbols in formula I have the meaning given in Claim 1. The compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts are suitable for the control of protozoal disorders. They are also active against helminths and ectoparasites. <IMAGE>

Description

       

  
 

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   PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von neuen   l-Methyl-2-      -(phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazolen    der Formel I
EMI1.1     
 worin   Rl,    R2 und   R3    gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder worin R1 und R2 als Alkylenkette zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom der Amidinogruppe Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin- oder Hexamethylenimin-Ringes sind, oder worin R2 und   R3    als Alkylenkette zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidinogruppe Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Thiomorpholin-Ringes sein können, sowie von deren Salzen mit einer physiologisch verträglichen Säure, dadurch gekennzeichnet,

   dass man   1 -Methyl-2-(4-aminophenyl-oxymehtyl)-5-nitro-imidazol    der Formel II
EMI1.2     
 mit einem Carbonsäureamid, Carbonsäurethioamid, Lactam oder Thiolactam der Formel III
EMI1.3     
 worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und   Rl,    R2 und   Ro    die angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt und die erhaltenen Salze gegebenenfalls mit einer Base in die freien Basen überführt.



   2. Verfahren zur Herstellung von neuen   l-Methyl-2-    -(phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazolen der Formel I
EMI1.4     
   worin    R', R2 und   R    ' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettigcs oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder worin   Rl    und R2 als Alkylenkette zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom der Amidinogruppe Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin- oder Hexamethylenimin-Ringes sind, oder worin R und   R:

  :    als Alkylenkette zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidinogruppe Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Thiomorpholin-Ringes sein können, sowie von deren Salzen mit einer physiologisch verträglichen Säure, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Methyl -2-(4-aminophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol der Formel II
EMI1.5     
 mit einem Acetal eines Carbonsäureamids oder eines Lactams der Formel IV
EMI1.6     
 worin   Rl,    R2 und- R3 die angegebenen Bedeutungen haben und R4 Methyl oder Äthyl bedeutet, umsetzt und die erhaltene Base der Formel I gegebenenfalls mit einer physiologisch verträglichen Säure in das entsprechende Salz überführt.



     1 -(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol    (Metronidazol) ist in der FR-PS 1 212 028 beschrieben. Die Wirksamkeit dieser Verbindung zur Bekämpfung von Protozoenerkrankungen, wie Trichomoniasis und Amöbiasis wurde von C. Cosar, Arzneimittelforschung 16 (1966), Seite 23 angegeben.



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von   1 -Methyl-2- (phenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazo-    len der Formel I
EMI1.7     
 worin   Rl,    R2 und   R    : gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl bedeuten, oder worin   R1    und R2 als Alkylenkette mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom der Amidinogruppe Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin- oder Hexamethylenimin-Ringes sind, oder worin R2 und R  als Alkylenkette mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidinogruppe Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Thiomorpholin-Ringes sein können,

   sowie von deren Salzen mit einer psysiologisch verträglichen Säure.



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazolen der Formel 1, sowie von deren Salzen mit einer physiologisch ver   täglichen    Säure, ist dadurch gekcnnzeichnet, dass man  



     1-Methyl-2-(4-aminophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol    der Formel II
EMI2.1     
 a) mit einem Carbonsäureamid, Carbonsäurethioamid, Lactam oder Thiolactam der Formel III
EMI2.2     
 worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und   R1,    R2 und   R3    die angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt oder b) mit einem Acetal eines Carbonsäureamids oder eines Lactams der Formel IV
EMI2.3     
 worin   Rl,      R-    und   R    die angegebenen Bedeutungen haben und   RA    Methyl oder Äthyl bedeutet, umsetzt und die erhaltene Base der Formel I gegebenenfalls mit einem physiologisch verträglichen   Siiure    in das entsprechende Salz überführt.



   Die Ausgangsverbindungen der Formel II können dargestellt werden durch Umsetzung von l-Methyl-2-chlormethyl-5-nitroimidazolen der Formel V
EMI2.4     
 mit 4-Acylaminophenolen oder deren Alkalimetallsalzen und Verseifung des entstandenen Kondensationsproduktes zum freien Amin.



   Die Verbindungen der Formel V können durch Umsetzung von 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitro-imidazol mit den entsprechenden   Säurechloriden    dargestellt werden.



   Als Ausgangsstoffe der Formel 111   (Carbonsiureamide    und Thioamide) kommen beispielsweise in Frage Formamid.



  Thioformamid. N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl-.   N-lsopro-    pyl-, N-Butyl-, N-lsobutyl-, N,N-Dimethyl-.   N,N-Diäthyl-.   



  N,N-Dipropyl-,   N.N-Diisopropyl-.    N.N-Dibutyl-, N,N-Diisobutylformamid. -thioformamid. -acetamid.   -thioacetamid.   



  -propionamid.   -thiopl-opionamid,    -butyramid.   -thiobutyr'.imid.   



     -valeramid      -thiovalcramid.      ferner      N-Formyl-,    N-Acetyl-.



  N-Propionyl-, N-Butyryl-, N-Valerylpyrrolidin, -piperidin, -morpholin, -thiomorpholin.



   Als weitere Ausgangsstoffe der Formel III (Lactame und Thiolactame) kommen beispielsweise in Frage Butyrolactam (Pyrrolidon-2), Valerolactam (Piperidon-2), Caprolactam (2-Oxohexamethylenimin), Butyro-, Valero-, Caprothiolactam, N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl-, N-Butyl-butyro-, -valero-, -capro-lactam, -butyro-, -valero-, -capro-thiolactam.



   Als Ausgangsstoffe der Formel IV kommen beispielsweise in Frage Formamid-, N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl-, N-lsopropyl-, N-Butyl-, N-lsobutyl-, N,N-Dimethyl-, N,N Diäthyl-, N,N-Dipropyl-, N,N-Diisopropyl-, N,N-Dibutyl-, N,N-Diisobutylformamid-, -acetamid-, -propionamid-, -butyramid-, -valeramid-, dimethyl-, diäthylacetal, ferner N-Formyl-, N-Acetyl-, N-Propionyl-, N-Butyryl-, N-Valeryl-pyrrolidin-, -piperidin-, -morpholin-, -thiomorpholin-, dimethyl-, diäthyl-acetal, Butyrolactam-, (Pyrrolidon-2), Valerolactam-, (Piperidon-2), Caprolactam-, (2-Oxohexamethylenimin), Butyro-, Valero-, Capro-thiolactam-, N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl-, N-Butyl-butyro-, -valero-, -capro-lactam-, -butyro-, -valero-, -capro-thiolactam-, dimethyl, -diäthyl-acetal.



   Die erfindungsgemässen Umsetzungen werden zweckmässig in äquimolaren Mengen der jeweiligen Ausgangsstoffe durchgeführt. Bei flüchtigen Reaktionspartnern empfiehlt sich jedoch die Anwendung eines Überschusses. Die Umsetzungen werden vorteilhaft in einem Lösungs- oder Verteilungsmittel durchgeführt, jedoch sind bestimmte Reaktionen auch ohne Lösungs- oder Verteilungsmittel durchführbar, wie nachstehend ausgeführt wird.



   Als Lösungs- oder Verteilungsmittel kommen beispielsweise in Frage:
Bei Verfahren a) aromatische. gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Trichlorbenzol, chlorierte, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, aliphatische Äther. wie Di-isopropyläther, Äthylenglycoldi    methyläther, -diiithyliither. Di.ithylenglycol-dimethyläther,    Tetrahydrofuran Dioxan.



   Besonders vorteilhaft ist es die zur Umsetzung verwendeten   Carbonsäureamide    oder Lactame der Formel 111 im   iibcrsrhuss    zu verwenden. Der Überschuss kann gegebenenfalls bei der Aufarbeitung des Reaktionsansatzes wiedergewonnen werden.



   Bei Verfahren b) Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol. Butanol,   Methoxyäthanol,    Äthoxyiithanol oder besonders vorteilhaft die zur Umsetzung verwendeten Acetale der   Carbonsiiureamide    oder der Lactame der Formel   1V    im Überschuss.



   Die Umsetzungen nach Verfahren a) werden vorteilhafterweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Als Kondensationsmittel kommen vorzugsweise   anorganis he    und organische   Säurehalogenide    in Frage, beispielsweise Thionylchlorid. Phosphortrichlorid, Phosphor   pentachlorid,      Phosphoroxychlorid,    Chlorsulfonsäure, Phosgen, Oxalylchlorid,   Chlorameisensiiurealkylester,    Benzoylchlorid, Benzolsulfosäurechlorid.   4-Toluolsulfosäurechlorid.   

 

   Werden bei der Umsetzung nach Verfahren a) Carbon   s:iurethioamide    bzw. Thiolactame eingesetzt, empfiehlt sich die Mitverwendung eines schwefelbindenden Mittels. Als schwefelbindende Mittel kommen beispielsweise Schwerme talloxide. wie   Quecksilberoxid    und Bleioxid in Frage.



   Die Reaktionskomponenten nach Verfahren a) werden   zweckmiissig    in   iiquimolaren    Mengen zur Umsetzung ge bracht. Die drei letztgenannten Komponenten   ,insbesonde-    re die   Carbons':iureamide    und Thioamide, Lactame und Thiolactame   können    mit Vorteil auch im Überschuss angewendet   werden.     



   Die   Reaktionstemperaturen    liegen bei beiden Verfahrensvarianten im allgemeinen zwischen 0 und   l()0 C,    vorzugsweise zwischen 25 und   80"C.   



   Die Reaktionszeiten betragen je nach Verfahrensvariante und je nach Temperaturbereich wenige Minuten bis zu einigen Stunden.



   Die Reaktionsprodukte nach Verfahren a) fallen in Form ihrer Salze an. Sie können als solche isoliert werden, oder gegebenenfalls durch Alkalischstellen der wässrigen Lösungen in die freien Basen übergeführt werden.



   Zum Alkalischstellen benutzt man üblicherweise starke Basen, wie Ammoniak, Soda, Pottasche, Ätznatron, Ätzkali oder ihre wässrigen Lösungen. Die freigesetzten Basen können wiederum mit physiologisch verträglichen Säuren in Salze überführt werden.



   Als physiologisch verträgliche Säuren kommen beispielsweise in Frage Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure, ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure,   Propionsäure,    Milchsäure, Weinsäure.



   Erforderlichenfalls kann eine Reinigung der Verfahrenserzeugnisse durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch erfolgen.



   Die neuen Verbindungen der Formel I sind gut verträglich und eignen sich zur Bekämpfung von Protozoenerkrankungen beim Mensch und Tier, wie sie z.B. durch Infektionen mit Trichomonas vaginalis und Entamoeba histolytica hervorgerufen werden. Die neuen Verbindungen der Formel I wirken hier bereits in geringeren Dosen als Metronidazol. Ausserdem wirken sie gegen   Ilelminthen    und gegen Ektoparasiten wie Zecken.



   Die neuen Verbindungen können oral oder lokal angewendet werden. Die orale Anwendung kann in pharmazeutisch üblichen Zubereitungen, z.B. in Form von Tabletten oder Kapseln. die pro Tagesdosis etwa 10 bis 750 mg des Wirkstoffes in Mischung mit einem gebräuchlichen Trägerstoff und/oder Konstituens enthalten, erfolgen. Für die lokale Anwendung können z.B. Gelees, Crems, Salben oder Suppositorien verwendet werden.



     
Herstelliiiigsheispiele:
Verf allrel1 a)   
Beispiel I 1.1)   l-Methyl-2-(4-dimethylamino-methylenimino-phenyl-    -oxymethyl)-5-nitro-imidazol
248   g (1    Mol)   l-Methyl-2-(4-aminophenyl-oxymethyl)-5-    -nitro-imidazol werden in 1250 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Mischung werden unter Rühren bei   30-40"C    154   g (1    Mol) Phosphoroxichlorid zugetropft. Danach wird noch 2 Stunden bei   25"C    weiter gerührt. Das Endprodukt wird als Salz durch Zugabe von 2,5 1 Methylenchlorid unter Rühren ausgefällt, abgesaugt, mit Methylenchlorid gewaschen, trockengesaugt. in Wasser gelöst, mit wässrigen, konz.



  Ammoniak alkalisch gemacht und die freie Base mit Methylenchlorid mehrfach ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Alkohol unter Kohlenzusatz umkristallisiert. Man erhiilt so 252 g (83   ^'s    der Theorie) l-Me    thyl-2-(4-dimethylamino-methylenimino-phenyl.oxymethyl)    -5-nitro-imidazol in Form von gelben Kristallen mit einem Fp.   1450C.   



   Aus der freien Base kann auf übliche Weise mit molaren Mengen alkoholischer   Salzsiiure    das Hydrochlorid mit Fp.   187"C    in Form von schwach   gclblichen    Kristallen dargestellt werden.



   Das als Ausgangsstoff verwendete   l-Mcthyl-2-(4-amino-      phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol    (orangerote Kristalle, Fp.   152"C)    kann durch Verseifung von   l-Methyl-2-(4-acet-    aminophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol mittels   40% der    Schwefelsäure (2 Stunden,   80-90"C)    in   85%    Ausbeute dargestellt werden.



   Das zur Darstellung des Ausgangsstoffes verwendete 1   -Methyl-2-(4-acetaminophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol    (blassgelbe Kristalle, Fp.   163"C)    kann durch Umsetzung von molaren Mengen 4-Acetaminophenol mit 1-Methyl-2 -chlormethyl-5-nitro-imidazol in Dimethylformamid (1 Stunde   30-40"C)    in Gegenwart von Kaliumcarbonat in 95 % Ausbeute dargestellt werden.



   Die Darstellung von   1-Methyl-2-chlormethyl-5-nitro-    -imidazol ist in DOS 1 595 929 beschrieben; sie erfolgt durch Umsetzen der   l-Methyl-2-hydroxymethylverbindung    mit Thionylchlorid. An Stelle von   l-Methyl-2-chlormethyl-5-    -nitro-imidazol kann auch   l-Methyl-2-benzoyloxymethyl-5-    -nitro-imidazol oder   l-Methyl-2-(4-nitrobenzoyloxymethyl)-5-    -nitro-imidazol verwendet werden, die aus der   l-Methyl-2-    -hydroxymethylverbindung mit Benzoylchlorid bzw. 4-Nitrobenzoylchlorid erhalten werden.



   Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden erhalten: 1.2) Aus 1-Methyl-2-(4-aminophenyl-oxymethyl)-5-nitro -imidazol (APNI) und Formamid das l-Methyl-2-(4-amino -methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol 1.3) Aus APNI und N-Methylformamid das 1-Methyl-2-(4 -methylamino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol 1.4) Aus APNI und N-Äthylformamid das   l-Methyl-2-(4-       -äthylamino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imid-    azol 1.5) Aus APNI und N-n-Propylformamid das   l-Methyl-2-       -(4-n-propylamino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-    -imidazol 1.6) Aus APNI und N-lsopropylformamid das   l-Methyl-2-       -(4-isopropylamino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-ni-    tro-imidazol 1.7) Aus APNI und N-n-Butylformamid das 

   1-Methyl-2-(4 -n-butylamino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol 1.8) Aus APNI und N-Isobutylformamid das l-Methyl-2-(4    -isobutylamino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-    -imidazol 1.9) Aus APNI und N-Diäthylformamid das 1-Methyl-2    -(4-diäthylamino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-    -imidazol vom Fp.   120 C    (Hydrochlorid Fp.   164 C).   



  1.10) Aus APNI und N-Di-n-propylformamid das 1-Methyl-    -2-(4-di-n-propylamino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-    -nitro-imidazol 1.11) Aus APNI und N-Diisopropylformamid das 1-Methyl -2-(4-diisopropylamino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5 -nitro-imidazol 1.12) Aus APNI und N-Di-n-butylformamid das l-Methyl    -2-(4-di-n-butylamino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-    -nitro-imidazol 1.13) Aus APNI und N-Diisobutylformamid das 1-Methyl    -2-(4.diisobutylamino-mcthylenimino-phenyloxymethyl)-5-    -nitro-imidazol 1.14) Aus APNI und N-Formylpyrrolidin das   l-Methyl-2-(4-       -pyrrolidino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imid-    azol vom Fp. 1350C.

 

  1.15) Aus APNI und N-Formylpiperidin das l-Methyl-2-(4    -piperidino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imid-    azol vom Fp.   104"C.   



   1.16) Aus APNI und N-Formylmorpholin das   l-Methyl-2-(4-       -morpholino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imid-    azol vom Fp. 1450C.  



  1.17) Aus APNI und   N-Formylthiomorpholin    das 1-Methyl- -2-(4-thiomorpholino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5 -nitro-imidazol 1.18) Aus 1-Methyl-2-(4-aminophenyl-oxymethyl)-5-n -imidazol (APNI) und Acetamid das   l-Methyl-2-(4-amino-      - 1 -phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol    1.19) Aus APNI und N-Methylacetamid das   l-Methyl-2-(4-    -methylamino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-i azol 1.20) Aus APNI und   N-Athylacetamid    das 1-Methyl-2-(4 -äthylamino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol 1.21) Aus APNI und N-n-Propylacetamid das 1-Methyl-2- -(4-n-propylamino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol
1.22) Aus APNI und   N-lsopropylacetamid    das   l-Methyl-2-   

    -(4-isopropylamino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol 1.23) Aus APNI und N-n-Butylacetamid das   1-l\Iethyl-2-(4-    -n-butylamino-1-äthylenimino-phenyloxyme -imidazol 1.24) Aus APNI und   N-lsobutylacetamid    das   l-Methyl-2-(4-    -isobutylamino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol 1.25) Aus APNI und N-Dimethylacetamid das   l-Methyl-2-      -(4-dimethylamino- 1    -äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol vom Fp.   137 C.   



     1.26)    Aus APNI und N-Diäthylacetamid das   l-Methyl-2-    -(4-diäthylamino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol vom Fp.   92 C.   



     1.27)    Aus APNI und   N-Di-n-propylacetamid    das   l-Methyl-    -2-(4-di-n-propylamino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazol
1.28) Aus APNI und   N-Diisopropylacetamid    das   l-Methyl-      -2-(4-diisopropylamino-    1 -äthylenimino-phenyloxymethyl)-5 -nitro-imidazol 1.29) Aus APNI und   N-Di-n-butylacetamid    das 1-Methyl-2- -(4-di-n-butylamino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol
1.30) Aus APNI und   N-Diisobutylacetamid    das   l-Methyl-2-      -(4-diisobutylamino-    1 -äthylenimino-phenoxymethyl)-5-nitro -imidazol    I .31)    Aus APNI und N-Acetylpyrrolidin das   l-Methyl-2-   

    -(4-pyrolidino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol
1.32) Aus APNI und N-Acetilpiperidin das   l-Methyl-2-(4-pi-    peridino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro
1.33) Aus APNI und   N-Acetylmorpholin    das   l-Methyl-2-    -(4-morpholino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol
1.34) Aus APNI und   N-Acetylthiomorpholin    das l-Methyl   -2-(4-thiomorpholino-    1 -äthylenimino-phenyloxymethyl)-5 -nitro-imidazol
1.35) Aus 1-Methyl-2-(4-aminophenyl-oxymethyl)-5-n   -imidazol (APNI)    und Propionamid das   l-Methyl-2-(4-ami-    no-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro1.36) Aus APNI und   N-Methylpropionamid    das   l-Methyl-   

    -2-(4-methylamino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5 -nitro-imidazol
1.37) Aus APNI und   N-Athylpropionamid    das   l-Methyl-2-    -(4-äthylamino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol
1.38) Aus APNI und und   N-n-Propylpropionamid    das l-Methyl -2-(4-n-propylamino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5 -nitro-imidazol
1.39) Aus APNI und N-Isopropylpropionamid das i-Methyl -2-(4-isopropylamino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5   -nitro-imidazol    1.40) Aus APNI und   N-n-Butylpropionamid    das 1-Methyl- -2-(4-n-butylamino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5 -nitro-imidazol 1.41) Aus APNI und   N-lsobutylpropionamid    das 1-Methyl-   -2-(4-isobutylamino-    1 -propylenimino-phenyloxymethyl)-5 -nitro-imidazol 1.42) Aus APNI 

   und   N-Dimethylpropionamid    das   1-Methyl    -2-(4-dimethylamino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5 -nitro-imidazol vom Fp.   115 C.   



     1.43)    Aus APNI und N-Diäthylpropionamid das 1-Methyl -2-(4-diäthylamino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5 -nitro-imidazol 1.44) Aus APNI und N-Di-n-propylpropionamid das 1-Methyl-2-(4-di-n-propylamino-1-propylenimino-phenyloxyme   thyl)-5-nitro-imidazol    1.45) Aus APNI und N-Diisopropylpropionamid das 1-Methyl-2-(4-diisopropylamino-1-propylenimino-phenyloxyme   thyl)-5-nitro-imidazol    1.46) Aus APNI und N-Di-n-butylpropionamid das 1-Methyl-2-(4-di-n-butylamino-1-propylenimino-phenyloxyme   thyl)-5-nitro-imidazol    1.47) Aus APNI und N-Diisobutylpropionamid das 1-Methyl-2-(4-diisobutylamino-1-propylenimino-phenyloxyme   thyl)-5-nitro-imidazol    1.48) Aus APNI und   N-Propionylpyrrolidin    das 1-Methyl-   -2-(4-pyrrolidino- 1    

   -propylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol 1.49) Aus APNI und   N-Propionylpiperidin    das   l-Methyl-2-    -(4-piperidino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol 1.50) Aus APNI und   N-Propionylmorpholin    das 1-Methyl- -2-(4-morpholino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro -imidazol 1.51) Aus APNI und N-Propionylthiomorpholin das 1-Methyl)-2-(4-thiomorpholino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)   -5-nitro-imidazol    1.52) Aus APNI und Pyrrolidon-2 (Butyrolactam) das 1-Me- thyl)-2-[4-(pyrrolidon-2-imino)-phenyloxymethyl]-5-nitro -imidazol 1.53) Aus APNI und   l-Methylpyrrolidon-2    das 1-Methyl-2- -[4-(1-methylpyrrolidon-2-imino)-phenyloxymeth -imidazol vom Fp.   130 C.   



     1.54)    Aus APNI und   l-Athylpyrrolidon-2    das 1-Methyl-2- -[4-(1-äthylpyrrolidon-2-imino)-phenyloxymethyl]-5-nitro -imidazol 1.55) Aus APNI und   l-Propylpyrrolidon-2    das 1-Methyl-2- -[4-(1-propylpyrrolidon-2-imino)-phenyloxymethyl)]-5-nitro -imidazol   1.56)    Aus APNI und   l-Butylpyrrolidon-2    das 1-Methyl-2- -[4-(1-butylpyrrolidon-2-imino)-phenyloxymethyl]-5-nitro -imidazol 1.57) Aus APNI und Piperidon-2 (Valerolactam) das   l-Me-    thyl-2-[4-(piperidon-2-imino)-phenyloxy -imidazol vom Fp.   141  C.   

 

     1.58)    Aus APNI und   l-Methylpiperidon-2    das   1-Methyl-2-    -[4-(1-methylpiperidon-2-imino)-phenyloxymethyl]-5-nitro -imidazol 1.59) Aus APNI und   l-Athylpiperidon-2    das 1-Methyl-2- -[4-(1-äthylpiperidon-2-imino)-phenyloxymethyl]-5-nitro -imidazol   1.6())    Aus APNI und   l-Propylpiperidon-2    das   1-Methyl-2-    -[4-(1-propylpiperidon-2-imino)-phenyloxymethyl]-5-nitro -imidazol 1.61) Aus APNI und   I -Butylpiperidon-2    das   1-Methyl-2-l4-    -(1-butylpiperidon-2-imino)-phenyloxymethyl]-5-nitro-imidazol 1.62) Aus APNI und 2-Oxohexamethylenimin(Caprolac  tam) das 1-Methyl-2-[4-(2-oxohexamethylenimino-2-imino) -phenyloxymethylj-5-nitro-imidazol 1.63) Aus APNI und  <RTI  

    ID=5.1> l-Mehtyl-2-oxohexamethylenimin    das   1 -Methyl-2- [4-(methyl-2-oxohexamethylenimino-2-imino)- -phenyloxymethylj-5-nitro-imidazol    1.64) Aus APNI und l-Äthyl-2-oxohexamethylenimin das 1 -M ethyl-2- [4-( 1 -äthyl-2-oxohexamethylenimino-2-imino) -phenyloxymethyl] -5-nitro-imidazol 1.65) Aus APNI und   1 -Propyl-2-oxohexamethylenimin    das   1 -M ethyl-2- l4-( 1 -propyl-2-oxohexamethylenimino-2-imino)-    -phenoyloxymethyl] -5-nitro-imidazol 1.66) Aus APNI und   l-Butyl-2-oxohexamethylenimin    das   1 -Methyl-2- [4-( 1 -butyl-2-oxohexamethylenimino-2-imino)-    -phenyloxymethyl ] -5-nitro-imidazol.

 

   Beispiel   jiir    Verfahrensvariante b): 2. 1)   1 -Methyl-2-(4-dimethylamino-methylenimino-phenyl-    -oxomethyl)-5-nitro-imidazol
24,8 g (0,1 Mol) 1-Methyl-2-(4-aminophenyl-oxymethyl) -5-nitro-imidazol werden in 250 ml Pyridin suspendiert, 25 g (Überschuss) Dimethylformamid-diäthylacetal zugesetzt und die Reaktionsmischung 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsmedium Pyridin wird anschliessend unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand aus Alkohol unter Kohlezusatz umkristallisiert. Man erhält so 24,0 g   (79 %    der Theorie) 1-Methyl-2-(4-dimethylamino -methyleniminophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol vom Fp. 145 C. 



  
 

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   PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of new l-methyl-2- - (phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazoles of the formula I.
EMI1.1
 in which R 1, R 2 and R 3 can be identical or different and denote hydrogen straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, or in which R 1 and R 2 as an alkylene chain together with the nitrogen and carbon atom of the amidino group form part of a pyrrolidine, piperidine or hexamethyleneimine Are ring, or in which R2 and R3 as alkylene chain together with the nitrogen atom of the amidino group can be part of a pyrrolidine, piperidine, morpholine or thiomorpholine ring, and of their salts with a physiologically tolerated acid, characterized in that

   that 1-methyl-2- (4-aminophenyl-oxymethyl) -5-nitro-imidazole of the formula II
EMI1.2
 with a carboxylic acid amide, carboxylic acid thioamide, lactam or thiolactam of the formula III
EMI1.3
 wherein Z is oxygen or sulfur and Rl, R2 and Ro have the meanings given, reacted in the presence of a condensing agent and the salts obtained are converted, if appropriate with a base, into the free bases.



   2. Process for the preparation of new l-methyl-2- - (phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazoles of the formula I.
EMI1.4
   in which R ', R2 and R' can be identical or different and denote hydrogen, straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, or in which Rl and R2 as an alkylene chain together with the nitrogen and carbon atom of the amidino group form part of a pyrrolidine, piperidine or hexamethyleneimine ring, or wherein R and R:

  : As an alkylene chain together with the nitrogen atom of the amidino group can be part of a pyrrolidine, piperidine, morpholine or thiomorpholine ring, and of their salts with a physiologically tolerated acid, characterized in that 1-methyl -2- (4- aminophenyl-oxymethyl) -5-nitro-imidazole of the formula II
EMI1.5
 with an acetal of a carboxamide or a lactam of the formula IV
EMI1.6
 in which R 1, R 2 and R 3 have the meanings indicated and R 4 is methyl or ethyl, and the base of formula I obtained is optionally converted into the corresponding salt with a physiologically tolerated acid.



     1 - (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5-nitro-imidazole (metronidazole) is described in French Patent 1,212,028. The effectiveness of this compound in combating protozoan diseases, such as trichomoniasis and amebiasis, has been stated by C. Cosar, Arzneimittelforschung 16 (1966), page 23.



   The invention relates to a process for the preparation of 1-methyl-2- (phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazoles of the formula I.
EMI1.7
 wherein R1, R2 and R: may be the same or different and denote hydrogen, straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and isobutyl, or in which R1 and R2 are an alkylene chain having 3 to 5 Carbon atoms together with the nitrogen and carbon atom of the amidino group are part of a pyrrolidine, piperidine or hexamethyleneimine ring, or wherein R2 and R as an alkylene chain with 4 or 5 carbon atoms together with the nitrogen atom of the amidino group are part of a pyrrolidine, piperidine, morpholine - or thiomorpholine ring,

   and their salts with a psychologically acceptable acid.



   The process according to the invention for the preparation of 1-methyl-2- (phenyl-oxymethyl) -5-nitro-imidazoles of the formula 1, and of their salts with a physiologically acceptable daily acid, is characterized in that



     1-methyl-2- (4-aminophenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole of the formula II
EMI2.1
 a) with a carboxylic acid amide, carboxylic acid thioamide, lactam or thiolactam of the formula III
EMI2.2
 wherein Z is oxygen or sulfur and R1, R2 and R3 have the meanings given, in the presence of a condensing agent or b) with an acetal of a carboxamide or a lactam of the formula IV
EMI2.3
 wherein Rl, R- and R have the meanings given and RA means methyl or ethyl, and the base of formula I obtained is converted into the corresponding salt, if appropriate with a physiologically tolerated acid.



   The starting compounds of the formula II can be prepared by reacting l-methyl-2-chloromethyl-5-nitroimidazoles of the formula V.
EMI2.4
 with 4-acylaminophenols or their alkali metal salts and saponification of the resulting condensation product to give the free amine.



   The compounds of formula V can be prepared by reacting 1-methyl-2-hydroxymethyl-5-nitro-imidazole with the corresponding acid chlorides.



   The starting materials of formula 111 (carboxamides and thioamides) are, for example, formamide.



  Thioformamide. N-methyl, N-ethyl, N-propyl. N-isopropyl, N-butyl, N-isobutyl, N, N-dimethyl. N, N-diethyl.



  N, N-dipropyl, N.N-diisopropyl. N.N-dibutyl, N, N-diisobutylformamide. -thioformamide. -acetamide. -thioacetamide.



  -propionamide. -thiopl-opionamide, -butyramide. -thiobutyr'.imid.



     -valeramide -thiovalcramide. furthermore N-formyl, N-acetyl.



  N-propionyl, N-butyryl, N-valeryl pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine.



   Other starting materials of formula III (lactams and thiolactams) include, for example, butyrolactam (pyrrolidone-2), valerolactam (piperidone-2), caprolactam (2-oxohexamethyleneimine), butyro-, valero-, caprothiolactam, N-methyl-, N -Ethyl-, N-propyl, N-butyl-butyro-, -valero-, -capro-lactam, -butyro-, -valero-, -capro-thiolactam.



   Suitable starting materials of the formula IV are, for example, formamide, N-methyl, N-ethyl, N-propyl, N-isopropyl, N-butyl, N-isobutyl, N, N-dimethyl, N , N diethyl, N, N-dipropyl, N, N-diisopropyl, N, N-dibutyl, N, N-diisobutylformamide, -acetamide, -propionamide-, -butyramide-, -valeramide-, dimethyl -, Diethyl acetal, also N-formyl, N-acetyl, N-propionyl, N-butyryl, N-valeryl-pyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, dimethyl, diethyl acetal , Butyrolactam, (pyrrolidone-2), valerolactam, (piperidone-2), caprolactam, (2-oxohexamethyleneimine), butyro, valero, capro thiolactam, N-methyl, N-ethyl, N -Propyl-, N-butyl-butyro-, -valero-, -capro-lactam-, -butyro-, -valero-, -capro-thiolactam-, dimethyl, -diethyl-acetal.



   The reactions according to the invention are expediently carried out in equimolar amounts of the respective starting materials. However, the use of an excess is recommended for volatile reactants. The reactions are advantageously carried out in a solvent or distribution medium, but certain reactions can also be carried out without a solvent or distribution medium, as will be explained below.



   Examples of possible solvents or distributing agents are:
In process a) aromatic. optionally halogenated hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, chlorobenzene, dichlorobenzene, trichlorobenzene, chlorinated, aliphatic hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform, aliphatic ether. such as di-isopropyl ether, Äthylenglycoldi methyläther, -diiithyliither. Di.ithylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran dioxane.



   It is particularly advantageous to use the carboxamides or lactams of the formula 111 used for the reaction in the base. The excess can optionally be recovered when working up the reaction mixture.



   In process b) alcohols, such as methanol, ethanol, propanol. Butanol, methoxyethanol, ethoxyithanol or particularly advantageously the acetals of the carboxylic acid amides used for the reaction or the lactams of the formula 1V in excess.



   The reactions according to process a) are advantageously carried out in the presence of a condensing agent. Inorganic and organic acid halides, for example thionyl chloride, are preferred as condensing agents. Phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxychloride, chlorosulfonic acid, phosgene, oxalyl chloride, alkyl chloroformate, benzoyl chloride, benzenesulfonic acid chloride. 4-toluenesulfonyl chloride.

 

   If carbon s: iurethioamides or thiolactams are used in the reaction according to process a), the use of a sulfur-binding agent is recommended. As sulfur binding agents come for example heavy metal talloxides. like mercury oxide and lead oxide in question.



   The reaction components according to process a) are expediently brought to implementation in iiquimolar amounts. The last three components mentioned, in particular the carbons: iureamides and thioamides, lactams and thiolactams can advantageously also be used in excess.



   The reaction temperatures in both process variants are generally between 0 and 1 () 0 C, preferably between 25 and 80 "C.



   Depending on the process variant and the temperature range, the reaction times range from a few minutes to a few hours.



   The reaction products according to process a) are obtained in the form of their salts. They can be isolated as such or, if appropriate, converted into the free bases by alkalizing the aqueous solutions.



   Strong bases, such as ammonia, soda, potash, caustic soda, caustic potash or their aqueous solutions, are usually used to make the alkali. The bases released can in turn be converted into salts with physiologically acceptable acids.



   Examples of suitable physiologically acceptable acids are hydrohalic acids, in particular hydrochloric acid, and also sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid.



   If necessary, the process products can be purified by recrystallization from a suitable solvent or solvent mixture.



   The new compounds of the formula I are well tolerated and are suitable for combating protozoan diseases in humans and animals, such as those e.g. caused by infections with Trichomonas vaginalis and Entamoeba histolytica. The new compounds of formula I act here in lower doses than metronidazole. In addition, they act against ilelmintes and ectoparasites such as ticks.



   The new compounds can be used orally or locally. Oral use can be in conventional pharmaceutical preparations, e.g. in the form of tablets or capsules. which contain about 10 to 750 mg of the active ingredient per day in a mixture with a customary carrier and / or constituent. For local application e.g. Jellies, creams, ointments or suppositories can be used.



     
Manufacturing examples:
Procedure allrel1 a)
Example I 1.1) 1-methyl-2- (4-dimethylamino-methylenimino-phenyl-oxymethyl) -5-nitro-imidazole
248 g (1 mol) of l-methyl-2- (4-aminophenyloxymethyl) -5- -nitro-imidazole are dissolved in 1250 ml of dimethylformamide. 154 g (1 mol) of phosphorus oxychloride are added dropwise to this mixture while stirring at 30-40 "C. Then the mixture is stirred for a further 2 hours at 25" C. The end product is precipitated as a salt by adding 2.5 l of methylene chloride with stirring, filtered off with suction, washed with methylene chloride and sucked dry. dissolved in water, with aqueous, conc.



  Ammonia made alkaline and the free base shaken out several times with methylene chloride. The combined extracts are dried with sodium sulfate, evaporated and the residue is recrystallized from alcohol with the addition of coal. 252 g (83% of theory) of 1-methyl-2- (4-dimethylamino-methylenimino-phenyl.oxymethyl) -5-nitro-imidazole are thus obtained in the form of yellow crystals with a melting point of 1450 ° C.



   The free base can be prepared in the usual way with molar amounts of alcoholic hydrochloric acid, the hydrochloride with mp. 187 "C in the form of weakly common crystals.



   The l-methyl-2- (4-aminophenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole (orange-red crystals, mp. 152 ° C.) used as starting material can be saponified by l-methyl-2- (4-acetaminophenyl- oxymethyl) -5-nitro-imidazole using 40% sulfuric acid (2 hours, 80-90 "C) in 85% yield.



   The 1-methyl-2- (4-acetaminophenyl-oxymethyl) -5-nitro-imidazole (pale yellow crystals, mp. 163 "C) used to prepare the starting material can be obtained by reacting molar amounts of 4-acetaminophenol with 1-methyl-2 -chloromethyl-5-nitro-imidazole in dimethylformamide (1 hour 30-40 "C) in the presence of potassium carbonate in 95% yield.



   The preparation of 1-methyl-2-chloromethyl-5-nitro-imidazole is described in DOS 1 595 929; it is carried out by reacting the l-methyl-2-hydroxymethyl compound with thionyl chloride. Instead of 1-methyl-2-chloromethyl-5-nitro-imidazole, 1-methyl-2-benzoyloxymethyl-5-nitro-imidazole or 1-methyl-2- (4-nitrobenzoyloxymethyl) -5- -nitro can also be used -imidazole are used, which are obtained from the l-methyl-2- hydroxymethyl compound with benzoyl chloride or 4-nitrobenzoyl chloride.



   The process described in Example 1 gives: 1.2) From 1-methyl-2- (4-aminophenyloxymethyl) -5-nitroimidazole (APNI) and formamide, the l-methyl-2- (4-amino-methylenimino -phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole 1.3) From APNI and N-methylformamide the 1-methyl-2- (4 -methylamino-methylenimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole 1.4) From APNI and N-ethylformamide the l- Methyl-2- (4- -ethylamino-methylenimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazol 1.5) From APNI and Nn-propylformamide the l-methyl-2- - (4-n-propylamino-methylenimino-phenyloxymethyl) - 5-nitro- imidazole 1.6) From APNI and N-isopropylformamide the l-methyl-2- - (4-isopropylamino-methylenimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole 1.7) From APNI and Nn-butylformamide

   1-methyl-2- (4-n-butylamino-methylenimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole 1.8) From APNI and N-isobutylformamide the l-methyl-2- (4-isobutylamino-methylenimino-phenyloxymethyl) -5- nitro- -imidazole 1.9) From APNI and N-diethylformamide the 1-methyl-2 - (4-diethylamino-methylenimino-phenyloxymethyl) -5-nitro- -imidazole of mp 120 C (hydrochloride mp 164 C).



  1.10) From APNI and N-di-n-propylformamide the 1-methyl- -2- (4-di-n-propylamino-methylenimino-phenyloxymethyl) -5- -nitro-imidazole 1.11) From APNI and N-diisopropylformamide the 1 -Methyl -2- (4-diisopropylamino-methylenimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole 1.12) From APNI and N-di-n-butylformamide the l-methyl -2- (4-di-n-butylamino-methylenimino- phenyloxymethyl) -5- -nitro-imidazole 1.13) From APNI and N-diisobutylformamide the 1-methyl -2- (4.diisobutylamino-methylenimino-phenyloxymethyl) -5- -nitro-imidazole 1.14) From APNI and N-formylpyrrolidine the l -Methyl-2- (4- -pyrrolidino-methylenimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole, mp. 1350C.

 

  1.15) From APNI and N-formylpiperidine, the l-methyl-2- (4-piperidino-methylenimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole, mp 104 ° C.



   1.16) From APNI and N-formylmorpholine the l-methyl-2- (4- -morpholino-methylenimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole of mp 1450C.



  1.17) From APNI and N-formylthiomorpholine the 1-methyl- -2- (4-thiomorpholino-methylenimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole 1.18) From 1-methyl-2- (4-aminophenyl-oxymethyl) -5- n -imidazole (APNI) and acetamide the l-methyl-2- (4-amino- - 1 -phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole 1.19) From APNI and N-methylacetamide the l-methyl-2- (4- - methylamino-1-ethylenimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-i azole 1.20) From APNI and N-atylacetamide the 1-methyl-2- (4-ethylamino-1-ethylenimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole 1.21) from APNI and Nn-propylacetamide the 1-methyl-2- - (4-n-propylamino-1-ethylenimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole
1.22) From APNI and N-isopropylacetamide the l-methyl-2-

    - (4-isopropylamino-1-ethylenimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole 1.23) From APNI and Nn-butylacetamide the 1-l \ ethyl-2- (4- -n-butylamino-1-ethylenimino-phenyloxyme -imidazole 1.24) From APNI and N-isobutylacetamide the l-methyl-2- (4- -isobutylamino-1-ethyleniminophenyloxymethyl) -5-nitroimidazole 1.25) From APNI and N-dimethylacetamide the l-methyl-2- - ( 4-dimethylamino-1-ethylenimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole, mp 137 C.



     1.26) From APNI and N-diethylacetamide, the l-methyl-2- - (4-diethylamino-1-ethylenimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole, mp 92 ° C.



     1.27) From APNI and N-di-n-propylacetamide the l-methyl- -2- (4-di-n-propylamino-1-ethylenimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole
1.28) From APNI and N-diisopropylacetamide the l-methyl- -2- (4-diisopropylamino-1-ethyleneimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole 1.29) From APNI and N-di-n-butylacetamide the 1-methyl 2- - (4-di-n-butylamino-1-ethyleneimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole
1.30) From APNI and N-diisobutylacetamide the l-methyl-2- - (4-diisobutylamino-1-ethylenimino-phenoxymethyl) -5-nitro-imidazole I .31) From APNI and N-acetylpyrrolidine the l-methyl-2-

    - (4-pyrolidino-1-ethylenimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole
1.32) From APNI and N-acetilpiperidine the l-methyl-2- (4-piperidino-1-ethylenimino-phenyloxymethyl) -5-nitro
1.33) From APNI and N-acetylmorpholine the l-methyl-2- - (4-morpholino-1-ethylenimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole
1.34) From APNI and N-acetylthiomorpholine the l-methyl -2- (4-thiomorpholino-1-ethyleneimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole
1.35) From 1-methyl-2- (4-aminophenyloxymethyl) -5-n -imidazole (APNI) and propionamide the l-methyl-2- (4-amino-1-propyleneimino-phenyloxymethyl) -5- nitro1.36) From APNI and N-methylpropionamide the l-methyl

    -2- (4-methylamino-1-propyleneimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole
1.37) From APNI and N-ethylpropionamide the l-methyl-2- - (4-ethylamino-1-propyleneimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole
1.38) From APNI and N-n-propylpropionamide the l-methyl -2- (4-n-propylamino-1-propyleneimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole
1.39) From APNI and N-isopropylpropionamide the i-methyl -2- (4-isopropylamino-1-propyleneimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole 1.40) From APNI and Nn-butylpropionamide the 1-methyl- -2- (4th -n-butylamino-1-propyleneimino-phenyloxymethyl) -5 -nitro-imidazole 1.41) From APNI and N-isobutylpropionamide the 1-methyl- -2- (4-isobutylamino-1-propyleneimino-phenyloxymethyl) -5 -nitro-imidazole 1.42) From APNI

   and N-dimethylpropionamide the 1-methyl -2- (4-dimethylamino-1-propyleneimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole, mp 115 C.



     1.43) From APNI and N-diethylpropionamide the 1-methyl -2- (4-diethylamino-1-propyleneimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole 1.44) From APNI and N-di-n-propylpropionamide the 1-methyl-2 - (4-di-n-propylamino-1-propyleneimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole 1.45) From APNI and N-diisopropylpropionamide the 1-methyl-2- (4-diisopropylamino-1-propyleneimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole 1.46) From APNI and N-di-n-butylpropionamide the 1-methyl-2- (4-di-n-butylamino-1-propyleneimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole 1.47) From APNI and N-diisobutylpropionamide the 1-methyl-2- (4-diisobutylamino-1-propyleneimino-phenyloxyme thyl) -5-nitro-imidazole 1.48) From APNI and N-propionylpyrrolidine the 1-methyl- -2- (4-pyrrolidino - 1

   -propylenimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole 1.49) From APNI and N-propionylpiperidine the l-methyl-2- - (4-piperidino-1-propyleneimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole 1.50) from APNI and N -Propionylmorpholine the 1-methyl- -2- (4-morpholino-1-propyleneimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole 1.51) from APNI and N-propionylthiomorpholine the 1-methyl) -2- (4-thiomorpholino-1- propyleneimino-phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole 1.52) From APNI and pyrrolidone-2 (butyrolactam) the 1-methyl) -2- [4- (pyrrolidon-2-imino) -phenyloxymethyl] -5-nitro-imidazole 1.53) From APNI and l-methylpyrrolidone-2 the 1-methyl-2- - [4- (1-methylpyrrolidon-2-imino) -phenyloxymethimidazole of mp 130 C.



     1.54) From APNI and l-ethylpyrrolidone-2 the 1-methyl-2- - [4- (1-ethylpyrrolidon-2-imino) phenyloxymethyl] -5-nitro-imidazole 1.55) From APNI and l-propylpyrrolidone-2 that 1-methyl-2- - [4- (1-propylpyrrolidone-2-imino) -phenyloxymethyl)] - 5-nitro-imidazole 1.56) From APNI and l-butylpyrrolidone-2 the 1-methyl-2- - [4- (1-butylpyrrolidone-2-imino) -phenyloxymethyl] -5-nitro-imidazole 1.57) From APNI and piperidone-2 (valerolactam) the l-methyl-2- [4- (piperidon-2-imino) -phenyloxy -imidazole of mp 141 C.

 

     1.58) From APNI and l-methylpiperidone-2 the 1-methyl-2- - [4- (1-methylpiperidon-2-imino) -phenyloxymethyl] -5-nitro-imidazole 1.59) From APNI and l-ethylpiperidone-2 that 1-Methyl-2- - [4- (1-ethylpiperidone-2-imino) -phenyloxymethyl] -5-nitro-imidazole 1.6 ()) From APNI and l-propylpiperidone-2 the 1-methyl-2- - [4 - (1-propylpiperidone-2-imino) -phenyloxymethyl] -5-nitro-imidazole 1.61) From APNI and I-butylpiperidone-2 the 1-methyl-2-l4- - (1-butylpiperidone-2-imino) -phenyloxymethyl ] -5-nitro-imidazole 1.62) From APNI and 2-oxohexamethyleneimine (Caprolac tam) the 1-methyl-2- [4- (2-oxohexamethyleneimino-2-imino) -phenyloxymethylj-5-nitro-imidazole 1.63) From APNI and <RTI

    ID = 5.1> l-methyl-2-oxohexamethyleneimine the 1-methyl-2- [4- (methyl-2-oxohexamethyleneimino-2-imino) - -phenyloxymethylj-5-nitro-imidazole 1.64) from APNI and l-ethyl- 2-oxohexamethyleneimine the 1-methyl-2- [4- (1-ethyl-2-oxohexamethyleneimino-2-imino) -phenyloxymethyl] -5-nitro-imidazole 1.65) from APNI and 1-propyl-2-oxohexamethyleneimine the 1st -M ethyl-2- 14- (1-propyl-2-oxohexamethyleneimino-2-imino) - -phenoyloxymethyl] -5-nitro-imidazole 1.66) From APNI and l-butyl-2-oxohexamethyleneimine the 1-methyl-2- [4- (1-butyl-2-oxohexamethyleneimino-2-imino) --phenyloxymethyl] -5-nitro-imidazole.

 

   Example of process variant b): 2. 1) 1-methyl-2- (4-dimethylamino-methylenimino-phenyl-oxomethyl) -5-nitro-imidazole
24.8 g (0.1 mol) of 1-methyl-2- (4-aminophenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole are suspended in 250 ml of pyridine, 25 g (excess) of dimethylformamide diethyl acetal are added and the reaction mixture is 3 hours heated under reflux. The reaction medium pyridine is then distilled off under reduced pressure, the residue is recrystallized from alcohol with the addition of coal. This gives 24.0 g (79% of theory) of 1-methyl-2- (4-dimethylamino-methyleniminophenyloxymethyl) -5-nitro-imidazole, mp 145 C.


    

Claims (2)

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen l-Methyl-2- -(phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazolen der Formel I EMI1.1 worin Rl, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder worin R1 und R2 als Alkylenkette zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom der Amidinogruppe Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin- oder Hexamethylenimin-Ringes sind, oder worin R2 und R3 als Alkylenkette zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidinogruppe Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Thiomorpholin-Ringes sein können, sowie von deren Salzen mit einer physiologisch verträglichen Säure, dadurch gekennzeichnet,  PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new l-methyl-2- - (phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazoles of the formula I. EMI1.1  in which R 1, R 2 and R 3 can be the same or different and denote hydrogen straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, or in which R 1 and R 2 as an alkylene chain together with the nitrogen and carbon atom of the amidino group form part of a pyrrolidine, piperidine or hexamethyleneimine Are ring, or in which R2 and R3 as alkylene chain together with the nitrogen atom of the amidino group can be part of a pyrrolidine, piperidine, morpholine or thiomorpholine ring, and of their salts with a physiologically tolerated acid, characterized in that dass man 1 -Methyl-2-(4-aminophenyl-oxymehtyl)-5-nitro-imidazol der Formel II EMI1.2 mit einem Carbonsäureamid, Carbonsäurethioamid, Lactam oder Thiolactam der Formel III EMI1.3 worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Rl, R2 und Ro die angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt und die erhaltenen Salze gegebenenfalls mit einer Base in die freien Basen überführt.  that 1-methyl-2- (4-aminophenyl-oxymethyl) -5-nitro-imidazole of the formula II EMI1.2  with a carboxylic acid amide, carboxylic acid thioamide, lactam or thiolactam of the formula III EMI1.3  wherein Z is oxygen or sulfur and Rl, R2 and Ro have the meanings given, reacted in the presence of a condensing agent and the salts obtained are converted, if appropriate with a base, into the free bases. 2. Verfahren zur Herstellung von neuen l-Methyl-2- -(phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazolen der Formel I EMI1.4 worin R', R2 und R ' gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettigcs oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder worin Rl und R2 als Alkylenkette zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom der Amidinogruppe Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin- oder Hexamethylenimin-Ringes sind, oder worin R und R:  2. Process for the preparation of new l-methyl-2- - (phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazoles of the formula I. EMI1.4    in which R ', R2 and R' may be the same or different and denote hydrogen, straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, or in which R 1 and R 2 as alkylene chain together with the nitrogen and carbon atom of the amidino group form part of a pyrrolidine, piperidine or hexamethyleneimine ring, or wherein R and R: : als Alkylenkette zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidinogruppe Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Thiomorpholin-Ringes sein können, sowie von deren Salzen mit einer physiologisch verträglichen Säure, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Methyl -2-(4-aminophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol der Formel II EMI1.5 mit einem Acetal eines Carbonsäureamids oder eines Lactams der Formel IV EMI1.6 worin Rl, R2 und- R3 die angegebenen Bedeutungen haben und R4 Methyl oder Äthyl bedeutet, umsetzt und die erhaltene Base der Formel I gegebenenfalls mit einer physiologisch verträglichen Säure in das entsprechende Salz überführt. : as an alkylene chain together with the nitrogen atom of the amidino group can be part of a pyrrolidine, piperidine, morpholine or thiomorpholine ring, and of their salts with a physiologically tolerable acid, characterized in that 1-methyl -2- (4- aminophenyl-oxymethyl) -5-nitro-imidazole of the formula II EMI1.5  with an acetal of a carboxamide or a lactam of the formula IV EMI1.6  in which R 1, R 2 and R 3 have the meanings indicated and R 4 is methyl or ethyl, and the base of the formula I obtained is optionally converted into the corresponding salt with a physiologically tolerated acid. 1 -(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol (Metronidazol) ist in der FR-PS 1 212 028 beschrieben. Die Wirksamkeit dieser Verbindung zur Bekämpfung von Protozoenerkrankungen, wie Trichomoniasis und Amöbiasis wurde von C. Cosar, Arzneimittelforschung 16 (1966), Seite 23 angegeben.    1 - (2-hydroxyethyl) -2-methyl-5-nitro-imidazole (metronidazole) is described in French Patent 1,212,028. The effectiveness of this compound in combating protozoan diseases, such as trichomoniasis and amebiasis, has been stated by C. Cosar, Arzneimittelforschung 16 (1966), page 23. Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1 -Methyl-2- (phenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazo- len der Formel I EMI1.7 worin Rl, R2 und R : gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl bedeuten, oder worin R1 und R2 als Alkylenkette mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom der Amidinogruppe Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin- oder Hexamethylenimin-Ringes sind, oder worin R2 und R als Alkylenkette mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidinogruppe Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Thiomorpholin-Ringes sein können,  The invention relates to a process for the preparation of 1-methyl-2- (phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazoles of the formula I. EMI1.7  in which R 1, R 2 and R: can be the same or different and denote hydrogen, straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and isobutyl, or in which R 1 and R 2 as alkylene chain having 3 to 5 Carbon atoms together with the nitrogen and carbon atom of the amidino group are part of a pyrrolidine, piperidine or hexamethyleneimine ring, or wherein R2 and R as an alkylene chain with 4 or 5 carbon atoms together with the nitrogen atom of the amidino group are part of a pyrrolidine, piperidine, morpholine - or thiomorpholine ring, sowie von deren Salzen mit einer psysiologisch verträglichen Säure.  and their salts with a psychologically acceptable acid. Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazolen der Formel 1, sowie von deren Salzen mit einer physiologisch ver täglichen Säure, ist dadurch gekcnnzeichnet, dass man **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.  The process according to the invention for the preparation of 1-methyl-2- (phenyloxymethyl) -5-nitro-imidazoles of the formula 1, and of their salts with a physiologically acceptable daily acid, is characterized in that ** WARNING ** End of CLMS field could overlap beginning of DESC **.
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