DE2521358A1 - 1-methyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5- nitro-imidazole und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

1-methyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5- nitro-imidazole und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2521358A1
DE2521358A1 DE19752521358 DE2521358A DE2521358A1 DE 2521358 A1 DE2521358 A1 DE 2521358A1 DE 19752521358 DE19752521358 DE 19752521358 DE 2521358 A DE2521358 A DE 2521358A DE 2521358 A1 DE2521358 A1 DE 2521358A1
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Wolfgang Dr Raether
Erhardt Dr Winkelmann
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Hoechst AG
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members

Description

  • 1-Methyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazole und Verfahren zu ihrer Herstellung 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitro-imidazol (Metronidazol) wird zur Bekämpfung von Protozonerkrankungen, wie Trichomoniasis und Amöbiasis angewendet.
  • Gegenstand der Erfindung sind 1-Methyl-2-(phenyl-oxymethyl)- worin Rr, R2, R3 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl bedeuten, oder worin R1 und R2 als Alkylenkette mit drei bis funf Kohlenstoffatomen zusammen mit dem Stickstoff-und Kohlenstoffatom der Amidinogruppe Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin- oder Hexamethylenimin-Ringes sind, oder worin R2 und R3 als Alkylenkette mit vier oder fünf Kohlenstoffatomen zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidinogruppe Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, oder Thiomorpholin-Ringes sein können, und bedeuten kann, sowie die Salze dieser Verbindungen (I) mit einer physiologisch verträglichen Säure.
  • Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-2^(phenyl-oxynethyl)-5-nitro imidazolen der Formel I, sowie von deren Salzen mit einer physiologisch verträglichen Säure, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man A) 1-Methyl-2-(4-aminophenyl oxymethyl)-5-nitro-imidasol der Formel II a) mit einem Carbonsäureamid, Carbonsäurethioamid, Lactam oder Thiolactam der Formel III worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R1, R2 und R3 die angegebenen Bedeutungen haben, i Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt oder b) mit einem Acetal eines Carbonsäureamids oder eines Lactams worin R1, R2, R3 die angegebenen Bedeutungen haben und R4 Methyl oder Äthyl bedeutet, umsetzt, oder B) ein 1-Methyl-2-halogenmethyl-5-nitro-imidazol der Formel V worin X ein Halogenatom, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod, oder eine Acyloxygruppe, wie Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-, Nitrobenzoyl-, Toloyloxy, oder eine Arylsulfonyloxygruppe, wie Benzoylsulfonyl-, Toluolsulfonyl-, Nitrobenzolsulfonyloxy, bedeutet, mit einem 4-Amidinophenol oder mit seinem Alkalimetall- oder Ammoniumsalz der Formel VI worin Y Wasserstoff, ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder galium, oder Ammonium bedeutet, umsetzt.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel II können dargestellt werden durch Umsetzung von 1 -Methyl-2-chlormethyl-5-nitro-imidazolen der Formel V mit 4-Acylaminophenolen oder deren Alkalimetallsalzen und Verseifung des entstandenen Kondensationsproduktes zum freien Amin.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel V können durch Umsetzung von 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitro-imidazol mit den entsprechenden Säurechloriden dargestellt werden.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formel VI können dargestellt werden durch Umsetzung von 4-Aminophenol mit Carbonsäureamiden der Formel III.
  • Als Ausgangsstoffe der Formel III (Carbonsäureamide und Thioamide) kommen beispielsweise in Frage Formamid, Thioformamid, N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl , N-Isopropyl-, N-Butyl-, N-Isobutyl-, X,N-Dimethyl-, N,-Diäthyl-, N,-Dipropyl-, N,N-Diisopropyl -, N,N-Dibutyl-, N ,N-Diisobutylformamid, -thioformamid, -acetamid, -thioacetamid, -propionamid, -thiopropionamid, -butyramid, -thiobutyramid, -valeramid, -thiovaleramid, ferner N-Formyl-, R-Acetyl-, N-Propionyl-, N-Butyryl-, N-Valerylpyrrolidin, -piperidin, -morpholin, -thiomorpholin.
  • Als weitere Ausgangsstoffe der Formel III (Lactame und Thiolactame) kommen beispielsweise in Frage Butyrolactam (Pyrrolidon-2), Valerolactam (Piperidon-2), Caprolactam (2-Ozohexamethylenimin), Butyro-, Valero-, Caprothiolactam, N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl-, N-Butyl-butyro-, -valero-, -capro-lactam, -butyro-, -valero-, -capro-thiolactam.
  • Als Ausgangsstoffe der Formel IV kommen beispielsweise in Frage Formamid, N-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl-s N-Isopropyl-, N-Butyl-, N-Isobutyl-, N,N-Dimethyl-, N,N-Diäthyl-, N,N-Dipropyl-, N,N-Diisopropyl-, N,N-Dibutyl-, N,N-iiisobutylformamid-, -acetamid-, -propionamid-, -butyramid-, -valeramid-, dimethyl-, diäthylacetal, ferner N-Formyl-, N-Acetyl-, N-Propionyl-, N-Butyryl-, N-Valeryl-pyrrolidin-, -piperidin-, -morpholin-, -thiomorpholindimethyl-, diäthyl-acetal, Butyrolactam-, (Pyrrolidon-2), Valerolactam-, (Piperidon-2), Caprolactam-, (2-Oxohexamethylenimin), Butyro-, Valero-, Capro-thiolactam-, R-Methyl-, N-Äthyl-, N-Propyl-, N-Butyl-butyro-, -valero-, -capro-lactam-, -butyro-, -valero-, -capro-thiolactam-, dimethyl-, -diäthyl-acetal.
  • Als Ausgangsstoffe der Formel V kommen beispielsweise in Frage 1-Methyl-2-chlor-, -2-brom-, -2-jod-methyl-5-nitro-imidazol, 1-Methyl-2-acteyloxy-, -2-benzoyloxy-, -2-(4-nitrobenzoyloxy)-, 2-toluolsulfonyloxy-methyl-5-nitro-imidazol.
  • Als Ausgangsstoffe der Formel VI kommen beispielsweise in Frage 4-amino- -methylamino-, -äthylamino-, -propylamino-, -isopropylamino-, -butylamino-, -is obutylamino-, -dimethylamino-, -diäthylamino-, -di-n-propylamino-, -diisopropylamino-, -di-n-butylamino-, -diisobutylamino-, -pyrrolidino-, -piperidino-, -morpholino-, -thiomorpholino-methylenimino-, -1-äthylenimino-, -1-propylenimino-phenol, sowie 4-(pyrroliden-2-imino)-, -(piperidon-2-imino )-, -(2oxohexamethylenimino-2-imino)-, -( 1-methyl-, 1-äthyl-, 1-propyl-, 1-butyl-pyrrolidon-, -piperidon-, -2-oxohexamethylenimino-2-imino)-phenol.
  • Die Umsetzungen nach den Varianten A) und B) des Herstellungsverfahrens werden zweckmäßig in äquimolaren Mengen der jeweiligen Ausgangsstoffe durchgeführt. Bei flüchtigen Reaktionspartnern empfiehlt sich jedoch die Anwendung eines Uberechusses. Die Umsetzungen werden vorteilhaft in einem Lösungs- oder Verteilungemittel durchgeführt, jedoch sind bestimmte Reaktionen auch ohne Lösungsw oder Verteilungsmittel durchführbar, wie nachstehend ausgeführt wird.
  • Als Lösungs- oder Verteilungsmittel kommen beispielsweise in Frage: Bei Verfahren Aa) aromatische, gegebenonfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Trichlorbenzol, chlorierte5 aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, aliphatische Äther, wie Di-isopropyläther, Äthylenglycoldimethyläther, -diäthyläther, Diäthylenglycol-dimethyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan.
  • Besonders vorteilhaft ist es die zur Umsetzung verwendeten Oarbonsäureamide oder Lactame der Formel III im Überschuß zu verwenden. Der Überschuß kann gegebenenfalls bei der Aufarbei tung des Reaktionsansatzes wiedergewonnen werden.
  • Bei Verfahren Ab) Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Methoxyäthanol, Äthoxyäthanol oder besonders vorteilhaft die zur Umsetzung verwendeten Acetale der Carbonsäureamide oder der Lactame der Formel IV im Überschuß.
  • Bei Verfähren B) Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Methoxyäthanol, Äthoxyäthanol; Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Methylbutylketon; Amide wie Dimethylformamid, Diäthylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorw säuretriamid; weiterhin Dimethylsulfoxid.
  • Die Umsetzungen nach Verfahren Aa) werden vorteilhafterweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Als Kondensationsmittel kommen vorzugsweise anorganische und organische Säurehalogenide in Frage, beispielsweise Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Chlorsulfonsäure, Phosgen, Oxalylchlorid, Chlorameisensäurealkyl ester, Benzoylchlorid, Benzolsulfosäurechlorid, 4-Toluolsulfosäurechlorid.
  • Werden bei der Umsetzung nach Verfahren Aa) Carbonsäurethioamide bzw. Thiolactame eingesetzt, empfiehlt sich die Mitverwendung eines schwefelbindenden Mittels. Als schwefelbindende Mittel kommen beispielsweise Schwermetalloxide, wie Quecksilberoxid und Bleioxid in Frage.
  • Die Reaktionskomponenten nach Verfahren Aa) werden zweckmäßig in äquimolaren Mengen zur Umsetzung gebracht. Die drei letztgenannten Komponenten, insbesondere die Carbonsäu.reamide und Thioamide, Lactame und Thiolactame können mit Vorteil auch im Überschuß angewendet werden.
  • In der Verfahrensvariante B) empfiehlt sich bei Verwendung der freien Phenole der Formel VI de e Anwendung eines säurebindenden Mittels. Als säurebindende Mittel kommen Basen wie Triäthylamin oder Pyridin, sowie Alkali- und Erdalkalicarbonate und -bicarbonate, hydroxide und -alkoxide, wie z.B. -methoxide, ithoxide, -butoxide in Frage.
  • Die Reaktionstemperaturen liegen bei beiden Stufen der Verfahrensvariante A) und bei Verfahrenevariante B) zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise zwischen 25 und 8O0C.
  • Die Reaktionszeiten betragen Je nach Verfahrensvariante und je nach Temperaturbereich wenige Minuten bis zu einigen Stunden.
  • Die Reaktionsprodukte nach Verfahren Aa) fallen in Form ihrer Salze an. Sie können als solche isoliert werden, oder gegebenenfalls durch Alkalischstellen der wässrigen Lösungen in die freien Basen ubergeführt werden.
  • Zum Alkalischstellen benutzt man üblicherweise starke Basen, wie Ammoniak, Soda, Pottasche, Ätznatron, Ätzkali oder ihre wässrigen Lösungen. Die freigesetzten Basen können wiederum mit physiologisch verträglichen Säuren in Salze überführt werden.
  • Als physiologisch verträgliche Säuren kommen beispielsweise in Frage Ralogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure, ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure.
  • Erforderlichenfalls kann eine Reinigung der Verfahrenserzeugnisse durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch erfolgen.
  • Die neuen Verbindungen der Formel 1 sind gut verträglich und eignen sich zur Bekämpfung von Protzoenerkrankungen beim Mensch und Tier, wie sie z.B. durch Infektionen mit Trichomonas vaginalis und Entamoeba histolytica hervorgerufen werden. Außerdem wirken sie gegen Helminthen und gegen Ektoparasiten wie Zecken.
  • Die neuen Verbindungen können oral oder lokal angewendet werden.
  • Die orale Anwendung erfolgt in pharmazeutisch üblichen Zubereitungen, s.B. in Form von Tabletten oder Kapseln, die pro Tagesdosis etwa 10 bis 750 mg des Wirkstoffes in Mischung mit einem gebräuchlichen Trägerstoff und/oder Konstituens enthalten.
  • Für die lokale Anwendung können z.B. Gelees, Crems, Salben oder Suppositorien verwendet werden.
  • Herstellungsbeispiele Beispiel 1: 1.1) 1-Methyl-2-(4-dimethylamino-methylenimino-phenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol 248 g (1 Mol) l-ethyl-2-(4-aminophenyl-oxymethyl)-5-nitro-inidazol werden in 1250 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Mischung werden unter Rühren bei 30-40°C 154 g ( 1 Mol) Phosphoroxichlorid zugetropft. Danach wird noch 2 Stunden bei 250C weiter gerührt. Das Endprodukte wird als Salz durch Zugabe von 2,5 1 Methylenchlorid unter Rühren ausgefällt, abgesaugt, mit Methylenchlorid gewaschen, trockengesaugt, in Wasser gelöst, mit wässrigen, konz. Ammoniak alkalisch gemacht und die freie Base mit Methylenchlorid mehrfach ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte werden mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Alkohol unter Kohlezusatz umkristallisiert.
  • Man erhält so 252 g (83 % der Theorie) 1-Methyl-2-(4-dimethylamino-methylenimino-phenyl-oxymXethyl)"5-nitro-imidazol in Form von gelben Kristallen mit einem Fp. 145°C.
  • Aus der freien Base kann auf übliche Weise mit molaren Mengen alkoholischer Salzsäure das Hydrochlorid mit Fp. 18700 in Form von schwach gelblichen Kristallen dargestellt werden.
  • Das als Ausgangsstoff verwendete 1Methyl-2-(4-aminophenyl oxymethyl)-5-nitro-imidazol (orangerote Kristalle, Fp. 152°C) kann durch Verseifung von 1-Methyl-2-(4-acetaminophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol mittels 40%iger Schwefelsäure (2 Stunden, 80 - 900C) in 85 % Ausbeute dargestellt werden.
  • Das zur Darstellung des Ausgangsstoffes verwendete 1-Methyl-2-(4-acetaminophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol (blaßgelbe Kristalle, Fp. 163°C) kann durch Umsetzung von molaren Mengen 4-Acetaminophenol mit 1-Methyl-2-chlormethyl-5-nitro-imidazol in Dimethylformamid (1 Stunde 30 - 40°C) in Gegenwart von Kaliumcarbonat in 95 % Ausbeute dargestellt werden.
  • Die Darstellung von 1-Methyl-2-chlormethyl-5-nitro-imidazol ist in DOS 1.595.929 beschrieben; sie erfolgt durch Umsetzen der 1 -Methyl-2-hydroxymethylverbindung mit Thionylchlorid.
  • An Stelle von 1-Methyl-2-chlormethyl-5-nitro-imidazol kann auch 1-Methyl-2-benzoyloxymethyl-5-imidazol oder 1-Methyl-2-(4-nitrobenzoyloxymethyl)-5-nitro-imidazol verwendet werden, die aus der 1-Methyl-2-hydroxymethylverbindung mit Benzoylchlorid bzw. 4-Nitrobenzoylchlorid erhalten werden.
  • Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden erhalten: 1.2) Aus 1-Methyl-2-(4-aminophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol (APNT) und Formamid das 1-Methyl-2-(4-amino-methylenimino-phenyl) oxymethyl ) -5-nitro-imidazol 1.3) Aus APNI und N-Methylenformamid das 1-Methyl-2-(4-methylamino-methylenimino-phenyloxymethyl ) -5-nitro-imidazol 1 4) Aus APNI und N-Äthylformamid das 1-Methyl-2-(4-äthylaminomethylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol 1.5) Aus APNI und N-n-Propylformamid das 1-Methyl-2-(4-n-propyl amino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol 1.6) Aus APNI und N-Isopropylformamid das 1-Methyl-2-(4-isopro pylamino-methylenimino-phenyloxymethyl) 5-nltro-imidazol 1.7) Aus APNI und N-n-Butylformamid das 1-Methyl-2-(4-n-butylaminos-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol 1.8) Aus APNI und N-Isobutylformamid das 1-Methyl-2-(4-isobutyl amino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol 1.9) Aus APNI und N-Diäthylformamid das 1-Methyl-2-(4-diäthylamino-methylenleino-phenylox.ymethyl)-5-nitro-imidasol vom Fp. 120°C (Hydrochlorid Fp. 164°C).
  • 1.10) Aus APNI und N-Di-n-propylformamid das 1-Methyl-2-(4-di-npropylamino-methylenimino-phenyloxymethyl) 5-nitro-imidazol 1.11) Aus APNI und N-Diisopropylformamid das 1-Methyl-2-(4-diisopropylamino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol 1.12) Aus APNI und N-Di-n-butylformamid das 1-Methyl-2-(4-di-nbut.ylamino-methyleniminoephenyloxymethyl)-5 nitroimidazol 1.13) Aus APNI und N-Diisobutylformainid das 1-Methyl-2-(4-diisobutylæmino-methylenimino-phenyloxymethy 5-nitro° imidazol 1.14) Aus APNI und N~Formylpyrrolidin das 1-Methyl-2-(4-pyrroli dino-methylenimino-phenyloxymethyl ) -5-nitro-imidazol vom Fp. 135°C.
  • 1.15) Aus APNI und N-Formylpiperidin das 1-Methyl-2-(4-piperidino-methylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol vom Fp. 104°C.
  • 1.16) Aus APNI und N-Formylmorpholin das 1-Methyl-2-(4-morpholino-methylenimino-phenoxymethyl)-5-nitro-imidazol vom Fp. 145°C.
  • 1.17) Aus APNI und N-Formylmorpholin das 1-Methyl-2-(4-thiomorpholino-methylanimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol 1.18) Aus 1-Methyl-2-(4-aminophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol (APNI) und Acetamid das 1-Methyl-2-(4-amino-1-äthyleniminophenoxymethyl)-5-nitro-imidazol 1.19) Aus APNI und N-Methylacetamid das 1-Methyl-2-(4-methylamino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol 1.20) Aus APNI und N-Äthylacetamid das 1-Methyl-2-(4-äthylamino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol 1.21) Aus APNI und N-n-Propylacetamid das 1-Methyl-2-(4-n-propylamino-1 äthylenimino-phenyloxyr'ethyl ) -5-nitro-imidazol 1.22) Aus APNI und N-Isopropylacetamid das 1-Methyl-2-(4-isopropylamino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol 1.23) Aus APNI und N-n-Butylacetamid das 1-Methyl-2-(4-n-butylamino-1 -äthylenimino-phenyloxymethyl )-5-nitro-imidazoi 1.24) Aus APNI und N-Isobutylacetamid das 1-Methyl-2-(4-isobutylamino-1 -äthylenimino-phenyloxymetbyl )-5-nitro-imidazol 1.25) Aus APNI und N-Dimethylacetamid das 1-Methyl-2-(4-dimethyl amino-1 -äthylenimino-phenyloxymethyl )-5-nitro-imidazol vom Fp. 137°C.
  • 1.26) Aus APNI und N-Diäthylacetamid das 1-Methyl-2-(4-diäthylamino-1 -äthylenimino-phenyloxymethyl )-5--nitro-imidazol vom Fp. 9200.
  • 1.27) Aus APNI und N-Di-n-propylacetamid das 1-Methyl-2-(4-di-npropylamino-1-äthyleniminophenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol 1.28) Aus APNI und N-Diisopropylacetamid das 1-Methyl-2-(4-diisopropylamino-1-äthyenimino-phenyloxymethyl )-5-nitro-imidazol 1.29) Aus APNI und N-Di-n-butylacetamid das 1-Methyl-2-(4-di-nbutylamino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-5-nitro-imidazol 1.30) Aus APNI und N-Diisobutylacetamid das 1-Methyl-2-(4-diisobutylamino-1 -äthylenimino-phenyloxymethyl ) -5-nitro-imidazol 1.31) Aus APNI und N-Acetylpyrrolidin das 1-Methyl-2-(4-pyrrolino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol 1.32) Aus APNI und N-Acetylpiperidin das 1-Methyl-2-(4-piperidino-1-äthylenimino-phen.yloxymethyl)-5-nitro-imidazol 1.33)Aus APNI und N-Acetylmorpholin das 1-Methyl-2-(4-morpholino-1-äthylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol 1.34) Aus APNI und N-Acetylthiomorpholin das 1-Methyl-2-(4-thiomori3holino-1 -äthylenimino-phenyloxymethyl )-5-nitro-imidazol 1.35) Aus 1-Methyl-2-(4-aminophenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazol (APNI) und Propionamid das 1-Methyl-2-(4-amino-1-propylenimino-phenyl oxymethyl ) -5-nitro-imidazol 1.36) Aus APNI und N-Methylpropionamid das 1-Methyl-2-(4-methylamino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitrosimidazol 1.37) Aus APNI und N-Äthylpropionamid das 1-Methyl-2-(4-äthylatni no-1 -propylenimino-phenyloxymethyl )-5-nitro-imidazol 1.38) Aus APNI und N-n-P.ropylpropionamid das 1-Methyl-2.-(4-npropylamino-1 -propylenimino-phenyloxymethyl )-5-nitro-imidazol 1.39) Aus APNI und N-Isopropylpropionamid das 1-Methyl-2-(4-iso propylamino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol 1.40) Aus APNI und N-n-Butylpropionamid das 1-Methyl-2-(4.-nbutylamino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imiaazol 1.41) Aus APNI und N-Isobutylpropionamid das 1-Methyl-2-(4-iso butylamino-1-propylenimino-phe.lyloxymethy 5-nitro-imidazol 1.42) Aus APNI und N-Dimethylpropionamid das 1-Methyl-2-(4-dimethylamino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol vom Fp. 1150C.
  • 1.43) Aus APNI und N-Diäthylpropionamid das 1-Methyl-2-(4-diäthylamino-1 -propylenimino-phenyloxymethyl ) -5-nitroimidazol 1.44) Aus APNI und N-Di-n-propylpropionamid das 1-Methyl-2-(4 di-n-propylamino-1 -propylenimino-phenyloxymethyl ) -5-nitroimidazol 1.45) Aus APNI und N-Diisopropylpropionamid das 1-Methyl-2-(4-diisopropylamino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitroimidazol 1.46) Aus APNI und N-Di-n-butylproi;ionamid das 1-Methyl-2-(4-di-n-butylamino-1 -propylenimino-phenyloxymethyl ) -5-nitroimidazol 1.47) Aus APNI und N-Diisobutylpropionamid das 1-Methyl-2-(4-diisobutylamino-1 propylenimino-phenyloxyaethyl )-5-nitroimidazol 1.48) Aus APNI und N-Propionylpyrrolidin das 1-Methyl-2-(4-pyrrolidino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol 1.49) Aus APNI und N-Propionylpiperidin das 1-Methyl-2-(4 piperidino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitro-imidazol 1.50) Aus APNI und N-Propionylmorpholin das 1-Methyl-2-(4-morpholino-1 -propylenimino-phenyloxymethyl )-5-nitro-imidazol 1.51) Aus APNI und N-Propionylthiomorpholin das 1-Methyl 2-(4-thiomorpholino-1-propylenimino-phenyloxymethyl)-5-nitroimidazol 1.52) Aus APNI und Pyrrolidon-2 (Butyrolactam) das 1-Methyl-2-[4-(pyrrolidon-2-imino)-phenyloxymethyl]-5-nitro-imidazol 1.53) Aus APNI und 1-Methylpyrrolidon-2 das 1-Methyl-2-[4-(1-methylpyrrolidon-2-imino)-phenyloxymethyl]-5-nitro-imidazol vom Fp. 130°C.
  • 1.54) Aus APNI und 1-Äthylpyrrolidon-2 das 1-Methyl-2-[4-(1-äthylpyrrolidon-2-imino)-phenylox.ymethyl7-5 nitro-imidazol 1.55) Aus APNI und 1-Propylpyrrolidon-2 das 1-Methyl-2-[4-(1-propylpyrrolidon-2-imino)-phenyloxymethyl]-5-nitro-imidazol 1.56) Aus APNI und 1-Butylpyrrolidon-2 das 1-Methyl-2-[4-(1-butylpyrrolidon-2-imino ) phenyloxymethyJl-5-nitro-imidazol 1.57) Aus APNI und Piperidon-2 (Yalerolactam) das 1-Methyl-2-[4-(piperidon-2-imino)-phenyloxymethyl]-5-nitro-imidazol vom Fp. 141°C 1.58) Aus APNI und 1-Methylpiperidon-2 das 1-Methyl-2-f4-(1 methylpiperidon-2-imino)-phenyloxymethyl]-5-nitro-imidazol 1.59) Aus APNI und 1-Xthylpiperidon-2 das 1-Methyl-2-[4-(1-äthylpiperidon-2-imino)-phenyloxymethyl]-5-nitro-imidazol 1.60) Aus APNI und 1-Propylpiperidon-2 das 1-Methyl-2-[4-(1-propylpiperidon-2-imino)-phenyloxymethyl]-5-nitro-imidazol 1.61) Aus APNI und 1-Butylpiperidon-2 das 1-Methyl-2-t4-(1 butylpiperidon-2-imino)-phenyloxymethyl]-5-nitro-imidazol 1.62) Aus APNI und 2-Oxohexamethylenimln (Caprolactam) das 1-Methyl-2-[4-(2-oxohexamethylenimino-2-imino)-phenyloxymethyl] -5-nitro-imidazol 1.63) Aus APNI und 1-Methyl-2-oxohexamethylenimin das 1-ethyl-2-[4-(1-methyl-2-oxohexamethylenimino-2-imino)-phenyloxymethyl] -5-nitro-imidazol 1.64) Aus APNI und 1-Äthyl-2-oxohexamethy).enimin das 1-Methyl-2-[4-(1-äthyl-2-oxohexamethylenimino-2-imino)-phenyloxymethyl] -5-nitro-imidazol 1.65) Aus APNI und 1-Propyl-2 oxohexamethylenimin das 1-Methyl-2-[4-(1-propyl-2-oxohexamethylenimino-2-imino)-phenyloxymethyl] -5-nitro-imidazol 1.66) Aus APNI und 1-Butyl-2-oxohexamethylenimin das 1-Methyl-2-[4-(1-butyl-2-oxohexamethylenimino-2-imino)-phenyloxymethyl]-5-nitro-imidazol

Claims (4)

  1. Patentansprüche : 1) 1-Methyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazole der Formel I worin R11 R2, R3 gleich oder verschieden sein können und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder worin R1 und R2 als Alkylenkette zusammen mit dem Stickstoff- und Kohlenstoffatom der Amidinogruppe Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin-oder Hexamethylenimin-Ringes sind, oder worin R2 und R3 als Alkylenkette zusammen mit dem Stickstoffatom der Amidinogruppe Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin-, oder Thiomorpholin-Ringes sein können, sowie die Salze dieser Verbindungen (I) mit einer physiologisch verträglichen Säure.
  2. 2) Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-2-(phenyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazolen der Formel 1, sowie von deren Salzen mit einer physiologisch verträglichen Säure, dadurch gekennzeichnet, daß man A) 1 -Methyl-2- ( 4-aminophenyl-oxymethyl )-5-nitro-imidazol der Formel II a) mit einem Carbonsäureamid, Carbonsäurethioamid, Lactam oder Thiolactam der Formel III worin Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R1, R2 und R) die angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Kondensationsmittels umsetzt, oder b) mit einem Acetal eines Carbonsäureamids oder eines worin R1, R2, R3 die angegebenen Bedeutungen haben und R4 Methyl oder Äthyl bedeutet, umsetzt, oder B) ein 1-Methyl-2-halogenmethyl-5-nitro-imidazol der Formel V worin X ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, mit einem 4-Amidinophenol oder mit seinem Alkalimetall- oder Ammoniumsalz der worin Y Wasserstoff, ein Alkalimetall, insbesondere Natrium oder Kalium, oder Ammonium bedeutet, umsetzt.
  3. 3) Pharmezeutisches Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1, in Mischung mit einem pharmazeutisch üblichen Trägerstoff.
  4. 4) Verwendung einer Verbindung der Formel I in Anspruch 1 zur Bekämpfung von Protozoen, Helminthen und Ektoparasiten bei Menschen und Tieren.
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JP2009507814A (ja) * 2005-09-13 2009-02-26 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト 殺有害生物剤チアゾリルオキシ置換フェニルアミジン誘導体
WO2016043260A1 (ja) * 2014-09-19 2016-03-24 塩野義製薬株式会社 環状グアニジンまたはアミジン化合物

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