CH622022A5

CH622022A5 -

Info

Publication number: CH622022A5
Application number: CH568376A
Authority: CH
Inventors: Leonardo Marsili; Vittorio Rossetti; Carmine Pasqualucci
Original assignee: Archifar Lab Chim Farm
Priority date: 1975-05-15
Filing date: 1976-05-06
Publication date: 1981-03-13
Also published as: JPS623154B2; IL49516A0; IT1048565B; US4017481A; IL49516A; SE7604755L; ES448421A1; DE2620782A1; AT343808B; AU1357476A; FR2311018A1; IE42980B1; HU171395B; PT65102A; BE841548A; ATA343276A; PT65102B; FI761176A; SU598565A3; CA1057749A

Description

La presente invenzione ha per oggetto un procedimento per preparare nuovi composti di Rifamicina aventi elevata attività antibiotica.

Nel brevetto tedesco n. 1 670 377 è descritta la 3-amino rifamicina S avente formula:

HO

.NH.

in cui R è -COCH3: tale composto ha caratteristiche antibiotiche.

Un procedimento per l'ottenimento del composto di formula II è stato realizzato dai presenti richiedenti ed è descritto nella domanda di brevetto tedesca DOS 2 548 148.

E' possibile ottenere i rispettivi 16, 17, 18, 19 tetraidro-derivati od i 16, 17,18,19, 28, 29 esaidroderivati aventi caratteristiche paragonabili a quelle dei composti da cui essi derivano: il metodo di ottenimento di tali derivati è ovvio per un tecnico del ramo ed è, ad esempio, descritto nel già citato brevetto tedesco 1 670 377 ed in Experientia 20, 336 (1964). '

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La presente invenzione ha per oggetto procedimento per preparare composti di rifamicina aventi formula

.NH

in cui Rè-Ho -COCH3, caratterizzato dal fatto che una 3-amino-rifamicina S di formula in cui Rè-Ho -COCH3 viene fatta reagire con ammoniaca gassosa in un solvente scelto dal gruppo costituito da eteri ed idrocarburi aromatici ad una temperatura compresa tra 0°C e + 30°C, si agita quindi detta miscela di reazione per almeno 3 ore e si isola infine il composto di rifamicina così ottenuto.

La presente invenzione ha anche per oggetto un procedimento per preparare composti di rifamicina ridotti di formula

■1—NH

caratterizzato dal fatto che si prepara il composto di formula I secondo il procedimento sopra specificato e che tale composto viene fatto reagire con agenti riducenti scelti dal gruppo costituito da zinco in acido acetico e ferro in acido acetico sostanzialmente a temperatura ambiente e che i prodotti così ottenuti vengono isolati dalla miscela di reazione.

I composti di rifamicina ottenuti col procedimento secondo la presente invenzione hanno potente attività antibatterica su germi Gram-positivi, Gram-negativi e particolarmente sul Mycobacterium Tubercolosis. Essi sono costituiti da polveri di colore rosato, insolubili in acqua, solubili nella maggior parte dei solventi organici, quali i solventi clorurati, alcoli, parzialmente solubili negli idrocarburi aromatici dai quali si possono cristallizzare.

Per rendere più chiara la comprensione delle caratteristiche della presente invenzione, verranno ora descritti a titolo puramente esemplificativo e non limitativo, alcuni esempi di attuazione del procedimento qui rivendicato.

Esempio 1

20 g di 3-aminorifamicina S vengono sciolti a 20°C in 100 mi di tetraidrofurano saturati con ammoniaca gassosa. La soluzione viene mantenuta in agitazione a temperatura ambiente per 15 ore senza ulteriore aggiunta di ammoniaca. Si aggiungono quindi alla soluzione di reazione 200 mi di diclorometano, si lava abbondantemente con acido acetico diluito, quindi con acqua. Si secca su sodio solfato la fase organica e si evapora il solvente sotto vuoto.

II residuo viene ricristallizato da 2-metossietanolo.

Resa: 17 g. Il prodotto così ottenuto ha le seguenti caratteristiche:

—■ formula bruta: C37H17N;l017 in accordo con i risultati dell'analisi elementare;

— lo spettro I.R. in olio di vaselina del prodotto ottenuto da diclorometano mostra massimi a 3400 (spalla), 3300, 1705, 1650, 1605, 1582, 1560 (spalla), 1512, 1425, 1355, 1290, 1265, 1240 (spalla), 1175, 1142, 1071, 1050, 1020 (spalla), 970, 952, 920, 890, 840, 815 e 772 cm"1;

■—■ lo spettro di assorbimento elettronico in soluzione metanolica mostra massimi a 475, 310, 270 e 235 nm;

— lo spettro NMR in CDCl:i-CD3SOCD;ì (1:1) usando tetrametilsilano come riferimento interno mostra i picchi più significativi a 5: —0,04(d); +0,66(d); +0,92(d); l,02(d); + l,81(s); +2,07(s); +2,31(s); +3,08(s); +5,09(dd);

+ 5,25(d); +5,8/6,7(m); +8,70(s); +14,13(s)e +15,13(s) p.p.m., caratteristica essendo la scomparsa degli ultimi tre picchi citati quando in presenza di acqua deuterata;

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— lo spettro 13C NMR in diossano -d8 usando tetra-metilsilano come riferimento interno mostra i picchi più significativi a 5 197,4; 184,7; 172,6; 172,4; 170,8 e 170,6 p.p.m. i quali confrontati con quelli degli analoghi spettri dei composti di formula II confermano che il prodotto ottenuto ha la formula I in cui R è — COCH3.

— la cromatografia su strato sottile su lastra al gel di silice con la fase mobile benzene-metalisobutilchetone-meta-nolo (5:5:1) dà un Rf = 0,74.

Esempio 2

28 g di 3-amino-rifamicina S vengono sciolti in 200 mi di diossano e sottoposti ad un lento ma continuo flusso di ammoniaca per 10 ore a 15°C. Si lascia sotto agitazione per ulteriori 10 ore a 15°C. Si filtra il precipitato ottenuto, si lava con poco diossano freddo, poi con xilene ed infine con etere di petrolio.

Resa: 20 g. Il prodotto ottenuto ha le medesime caratteristiche chimico-fisiche del prodotto ottenuto secondo l'esempio 1.

Esempio 3

21 g di 3-amino-rifamicina S vengono sciolti in 150 mi di diossano a 23°C e saturati con ammoniaca gassosa. Si lascia in agitazione per 15 ore a 23°C, si satura ancora con ammoniaca ed infine si lascia in agitazione per ulteriore 3 ore. Si aggiungono 200 mi di diclorometano, si lava con acido acetico diluito, poi con acqua. Dopo essiccamento su sodio solfato si evapora il solvente sotto vuoto e si ricristallizza da 2-metossietanolo. Resa: 16,8 g. Anche in questo caso il prodotto ottenuto è identico a quello dell'esempio 1.

Esempio 4

14 g di prodotto ottenuto come negli esempi 1,2, 3 vengono mescolati con 2 g di zinco ed agitati dopo aggiunta di 60 mi di acido acetico e di 50 mi di diossano. Dopo 15' si filtra lo zinco in eccesso e si precipita in 300 mi di acqua contenenti 5 g di EDTA e 30 g di sodio cloruro. Si rifiltra, si lava con acqua e si secca. Resa: 11 g. Il prodotto ottenuto è la forma ridotta del prodotto di partenza. Lo spettro di assorbimento elettronico in soluzione metanolica mostra massimi a 415 e 300 nm. Anziché impiegare zinco in acido acetico quale agente riducente, si può impiegare ferro in acido acetico dando, nelle stesse condizioni di reazione, il medesimo prodotto finale.

Esempio 5

5 10 g di 3-amino-25-desacetil-rifamicina S vengono sciolti in 150 mi di tetraidro furano e la soluzione viene mantenuta sotto corrente di ammoniaca gassosa a 7°C per 4 ore. Operando poi come nell'esempio 1 si ottengono 9 g di un prodotto che cromatografato su strato sottile su lastra al gel di 10 silice con il sistema eluente benzene-metilisobutilchetone--metanolo (5:5:1) ha un Rf = 0,58. Il composto ottenuto ha formula bruta C35H45N3O10.

Esempio 6

15 14 g di 3-amino-rifamicina S vengono sciolti in 70 mi di glicol etilenico dimetiletere a 27°C e sottoposti per 15' ad un lento ma continuo flusso di ammoniaca gassosa. Si lascia sotto agitazione per 3 ore. Quindi si satura la soluzione ammoniaca gassosa e si lascia reagire sempre a 27°C per altre 20 16 ore. Si diluisce la miscela di reazione con 200 mi di diclorometano, si lava con acido acetico diluito e successivamente ancora con acqua. Si secca su sodio solfato, si evapora il diclorometano ed il residuo viene ricristallizzato da benzene. Resa: 12,5 di prodotto identico a quello ottenuto 25 nell'esempio 1.

Esempio 7

7 g di 3-amino-rifamicina S vengono mescolati con 60 mi di benzene a 18°C. Si gorgoglia ammoniaca gassosa per 10' 30 ogni due ore fino alla decima ora. S diluisce la miscela di reazione con 200 mi di diclorometano, si lava con acido acetico diluito e poi con acqua. La soluzione viene essiccata su sodio solfato e quindi evaporata a secchezza.

Per ricristallizzazione da 2-metossietanolo si ottengono 33 5,5 g di prodotto identico a quello ottenuto nell'esempio 1. Procedendo in modo del tutto analogo a quello esposto negli esempi precedenti, ma utilizzando quali composti di partenza la 3-amino- 16, 17, 18, 19 tetraidrorifamicina S e rispettivamente la 3-amino- 16, 17, 18, 19, 28, 29 esaidrorifa-40 micina S si ottengono la corrispondente 3-amino-4-desosso--4-imino- 16, 17, 18, 19 tetraidrorifamicina S e rispettivamente la corrispondente 3-amino-4-desosso-4-imino-16, 17, 18, 19, 28, 29 esaidrorifamicina S. I composti così ottenuti possono essere trasformati nei corrispondenti prodotti ridotti 45 operando secondo le modalità dell'esempio 4.

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Claims

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2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto solvente è scelto dal gruppo costituito da glicoletilenico, dimetiletere, tetraidrofurano, diossano, benzene.

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RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per preparare composti di rifamicizia aventi formula

CH./J

.NH,

C

in cui Rè-Ho -COCH,, caratterizzato dal fatto che una 3-amino-rifamicina S di formula

0

CH

in cui Rè-Ho -COCH3 viene fatta reagire con ammoniaca gassosa in un solvente scelto dal gruppo costituito da eteri ed idrocarburi aromatici ad una temperatura compresa tra 0°C e +30°C, si agita quindi detta miscela di reazione per almeno 3 ore e si isola infine il composto di rifamicina così ottenuto.
3. Procedimento secondo le rivendicazioni 1 e 2 caratterizzato dal fatto che la temperatura di reazione è compresa tra + 15°C e +25°C e che detta reazione viene proseguita per un tempo compreso tra 15 e 20 ore.
4. Procedimento per la preparazione di composti di rifa-micina ridotti di formula

CH

NH

caratterizzato dal fatto che si prepara il composto di formula I secondo il procedimento della rivendicazione 1 e che tale composto viene fatto reagire con argenti riducenti scelti dal gruppo costituito da zinco in acido acetico e ferro in acido acetico sostanzialmente a temperatura ambiente e che i prodotti così ottenuti vengono isolati dalla miscela di reazione.