CH629496A5 - Procedimento per la preparazione di composti di rifamicina. - Google Patents

Description

La presente invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione di composti di rifamicina aventi formula:

HO

OH

YO

CH.

OH

NH

CH.

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-NH-Z

CH.

in cui: Z è un alchile con da 1 a 4 atomi di C; cicloalchile con da 3 a 6 atomi di C; fenile; fenile sostituito con almeno un radicale scelto dal gruppo costituito da alogeno, metile e idrossile; Y = -COCHs; caratterizzato dal fatto che un composto di formula:

CH.

HO

OH

YO \

CH.

OH

NH

CH.

ch3Q

NH-Z

CH.

in cui Y e Z sono quali sopra definiti per il composto di formula (II), discìolto in un solvente scelto dal gruppo costituito da tetraidrofurano e 1,4-diossano, viene fatto reagire con ammoniaca gassosa ad una temperatura compresa tra — 10°C e +35QC e per un tempo compreso tra 1 ora e 40 ore. I composti di formula II ottenuti a mezzo di questo procedimento, sono di colore rosso viola e mostrano elevata attività antibatterica.

Le cromatografie su strato sottile sono eseguite su lastra Merck F254 5 X 10 cm usando come eluente la miscela cloroformio: etile acetato:metanolo (10:2:0,5).

Esempio 1

Si sciolgono 13,3 g di 3-ciclopropilamino-rifamicina S in 130 mi di tetraidrofurano; la soluzione viene raffreddata a + 10°C e si insuffla ammoniaca anidra per 4 ore. Si allontana l'eccesso di ammoniaca sotto vuoto a + 10°C, e la miscela di reazione si diluisce con 300 mi di cloroformio, si versa in acqua mantenendo il pH a 7 con acido citrico; si decanta, la fase organica si secca su sodio solfato e si concentra a pressione ridotta a piccolo volume: cristallizza così la 3-ciclopropilamino-4-desosso-4-imino-rifamicina S in cristalli rossi; resa 7,1 g.

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3

629496

Rf = 0,47.

I. R. 3450, 3275-3175, 1740, 1705, 1640, 1610, 1590 (Sp), 1560, 1520, 1420, 1320, 1295, 1250, 1210, 1175, 1140, 1120, 1080, 965, 945, 895, 835 e 810 cm-1.

P. F. 140-145°C (dee.).

^max (metanolo) 490 nm (E = 29,6), 320 nm (E }?m = 159), 264 nm (E \*m = 382).

I3C NMR in C6D6 mostra un picco a 158,1 p.p.m. (usando TMS come riferimento interno attribuito a C-4).

Analisi elementare per C40H51N3On: calcolato % C 64,07, H 6,86, N 5,60; trovato % C 64,42, H 6,57 N 5,55.

Esempio 2

5 g di 3-ortoluidino-rifamicina S vengono sciolti in 50 mi di tetraidrofurano; la soluzione viene raffreddata a 0°C e si insuffla ammoniaca gassosa per 10'; si lascia la miscela di reazione a riposo a 0°C per 2 ore, si allontana l'eccesso di ammoniaca sotto vuoto e si concentra a piccolo volume, per aggiunta di cicloesano precipita il prodotto grezzo che viene purificato cromatografandolo su colonna riempita con 250 g di gel di silice ed eluendo con benzene e un gradente di metanolo da 0,5 % a 2,5 % ; l'eluato contenente il prodotto puro si concentra a secco a pressione ridotta e si cristallizza da benzene. Si ottengono 1,75 g di 3-ortoluidino-4-desosso-4--imino-rifamicina S in cristalli rossi.

Rf = 0,55.

I. R. 3350 (L), 1720, 1655, 1610,1580 (Sp), 1525, 1310, 1265, 1220, 1170, 1130, 1080, 980, 950 e 820 cm-1.

Analisi elementare: per calc. % C 66,07, H 6,68,

N 5,25; trov. % C 66,59, H 6,58, N 5,08.

C (CHC13) 524 nm (E }*, = 65,8), 327 nm (E = 387), 244 nm (E \%m = 313).

Esempio 3

5 g di 3-p cloro anilino-rifamicina S vengono sciolti in 50 mi di tetraidrofurano, si raffredda la soluzione a +3°C e si insuffla ammoniaca anidra per 5', si lascia risalire a temperatura ambiente e dopo 12 ore si insuffla ammoniaca anidra per 2'; si lascia 2 ore a riposo e si allontana l'eccesso di ammoniaca sotto vuoto, si diluisce con 200 mi di diclorometano e si lava ripetutamente con una soluzione acquosa al 5% di acido citrico. Dopo essiccamento e svaporamento a secco a pressione ridotta, il residuo grezzo si purifica per cromatografia su colonna come descritto nell'esempio 2 ottenendo 1,8 g di 3-p cloro anilino-4-desosso-4-imino-rifami-cina S in cristalli rossi.

Rf = 0,68.

5 Esempio 4

6 g di 3-propilamino-rifamicina S vengono sciolti in 60 mi di tetraidrofurano e si raffreddano a 0°C; si insuffla quindi ammoniaca anidra per 8 ore. Dopo una notte a riposo a +5°C si allontana l'eccesso di ammoniaca sotto vuoto, si di-io luisce con 200 mi di diclorometano e si lava la soluzione con soluzione acquosa al 5% di acido citrico; la fase organica decantata e separata si secca su sodio solfato e si evapora a secchezza a pressione ridotta. Il residuo si cromato-grafa su colonna come descritto nell'esempio 2; si ottengono is così 1,5 g di 3-propilamino-4-desosso-4-imino rifamicina S in cristalli rossi.

Rf = 0,48.

Esempio 5

Una soluzione di 3 g di 3-dicloesilamino-rifamicina S sciolti in 50 mi di tetraidrofurano viene sottoposta ad un flusso lento ma continuo di ammoniaca gassosa a + 5°C per

4 giorni. Si elimina l'eccesso di ammoniaca sotto vuoto, si evapora a secco il solvente a pressione ridotta: si ottiene un residuo che cromatografato su colonna come descritto nell'esempio 2 dà 0,8 g di 3-ciclo esilamino-4-desosso-4-imi-no-rifamicina S in cristalli rossi.

Rf = 0,50.

Esempio 6

Una soluzione di 5 g di 3-anilino-rifamicina S sciolti in 50 mi di tetraidrofurano viene sottoposta ad una corrente di ammoniaca anidra a 0°C per 10'. Si lascia la miscela di reazione a riposo a temperatura ambiente per 2 ore. Si allontana l'eccesso di ammoniaca sotto vuoto, si diluisce con 200 mi di cloroformio e si lava con soluzione acquosa al

5 % di acido citrico; la fase organica, seccata su sodio solfato, si evapora a secco a pressione ridotta. Il prodotto grezzo così ottenuto si purifica cromatografandolo su colonna come descritto dall'esempio 2. Si ottengono così 1,3 g di 3-anilino-4-desosso-4-imino-rifamicina S in cristalli rossi. Rf = 0,65.

I. R. 3370, 3120, 1720, 1650 (L), 1615, 1525, 1410, 1305, 1260, 1215, 1182, 1170, 1145, 1130, 1080, 980, 950, 928, 870 e 825 cm-1.

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V

Claims (4)

1. 629496

   2

   RIVENDICAZIONE Procedimento per la preparazione di composti di rifami-cina aventi formula:

   HO

   OH

   YO

   CH

   NH

   OH,

   NH-Z

   NH

   0
2. CH.

   in cui: Z è un alchile con da 1 a 4 atomi di C; cicloalchile con da 3 a 6 atomi di C; fenile; fenile sostituito con almeno un radicale scelto dal gruppo costituito da alogeno, metile e idrossile; Y = -COCH3; caratterizzato dal fatto che un composto di formula:

   CH
3. CH.

   HO

   OH

   OH

   NH

   NH-Z
4. CH.

   0

   in cui Y e Z sono quali sopra definiti, disciolto in un solvente scelto dal gruppo costituito da tetraidrofurano e 1,4--diossano, viene fatto reagire con ammoniaca gassosa ad una temperatura compresa tra — 10°C e +35°C e per un tempo compreso tra 1 ora e 40 ore.