CH629498A5 - Procedimento per la preparazione di composti di rifamicina. - Google Patents
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Description
La presente invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione di composti di rifamicina aventi formula:
18
HO.
OH
YO
CH.
OH
CH.
CH.
0
3
in cui:
Z è un alchile con da 1 a 4 atomi di C; cicloalchile con da 3 a 6 atomi di C; fenile; fenile sostituito con almeno un radicale scelto dal gruppo costituito da alogeno, metile, idrossile; X è scelto dal gruppo costituito da idrogeno; alchile con da 1 a 5 atomi di C; carbossile; formile; fenile; arilalchenile idrocarburo con 8 atomi di C; cicloalchenile con 6 atomi di C; cicloalchile con 6 atomi di C; alchenile con 6 atomi di C; eterociclo a 5 membri con un eteroatomo scelto dal gruppo costituito da N, O ed S; eterociclo a 6 membri con un eteroatomo scelto dal gruppo costituito da N ed O; prodotti di sostituzione dei radicali sopra specificati con almeno un radicale da essi diverso e scelto dal gruppo costituito da alogeno, metile, metossile, N,N-dimetil amino, carbossile; Y = -COCH3; caratterizzato dal fatto che un composto di formula
CH.
CH.
HO,
OH
YO
CH.
25
OH
CH.
NH
CH.
in cui Y e Z sono quali sopra definiti, disciolto in un solvente aprotico, scelto dal gruppo costituito da tetraidrofurano, 1,4-diossano e dimetilsolfossido, viene fatto reagire, ad una temperatura compresa tra + 10°C e +60°C e per un tempo compreso tra 2 ore e 60 ore, con una aldeide di formula:
X—CHO
dove X è quale definito per il composto di formula (III), la reazione essendo effettuata in presenza di un metallo riducente scelto dal grappo costituito da Zn e Fe ed in presenza di un acido organico scelto dal gruppo costituito da acido formico ed acido acetico.
5
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
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Questi composti hanno elevata attività antibatterica su batteri Gram-positivi e Gram-negativi e particolarmente su Mycobacterium Tuberculosis.
Tali composti sono polveri di colore giallo-arancio, sono solubili nella maggior parte dei solventi organici, quali solventi clorurati, alcoli, esteri, eteri, parzialmente solubili in idrocarburi aromatici.
Negli esempi le cromatografie su strato sottile sono state eseguite su lastre al Silica gel Merck F254 5 X 10 cm, usando come eluente la miscela Benzene:etile acetato:metanolo (20:7:8).
Gli spettri I.R. sono stati eseguiti in sospensione di olio di vaselina Nujol.
Gli spettri di assorbimento elettronico sono stati eseguiti in soluzione di metanolo.
Esempio 1
In una soluzione di 5 g di 3-(m-toluidino)-rifamicina S in 50 mi di tetraidrofurano si gorgoglia ammoniaca gassosa a 5°C per 5', si lascia a riposo la miscela di reazione per 2 ore a temperatura ambiente; dopo avere eliminato sotto vuoto l'eccesso di ammoniaca, si aggiungono sotto agitazione 5 g di acido gliossilico, 2 g di zinco in polvere e si gocciolano 20 mi di acido acetico mantenendo la temperatura a +5°C. Si lascia in agitazione a temperatura ambiente per 2 ore, si filtra e si gocciola in 300 mi di acqua; si filtra di nuovo e si neutralizza con sodio bicarbonato, si aggiungono 100 mi di cloroformio e si agita 5': si separa un solido giallo che si filtra e si lava con cloroformio. Resa g 2, 1 di prodotto di formula (III) dove X è carbossile e Z è 3-tolile. I. R. 3450, 3370, 3210, 3080,1731, 1691, 1660, 1595 (L), 1400 (Sp), 1340, 1303, 1250 (L), 1158, 1126, 1109, 1068, 1023, 980, 950, 937, 920, 887, 845, 810, 795 e 764 cm"1. Rf = 0,52.
Araax = 412nm(E = 194,8).
Esempio 2
In una soluzione di 5 g di 3-anilino-rifamicina S in 50 mi di tetraidrofurano si gorgoglia ammoniaca gassosa a 0°C per 5', si lascia a riposo la miscela di reazione a temperatura ambiente per una notte; dopo avere eliminato l'ammoniaca in eccesso sotto vuoto, si aggiungono sotto agitazione 5 g di 4-dimetilamino benzaldeide, 2 g di zinco in polvere e si gocciolano 20 mi di acido acetico mantenendo la temperatura a +8°C. Si lascia in agitazione a temperatura ambiente per un'ora, si filtra lo zinco non reagito, si aggiungono 50 mi di cloroformio; si lava con acqua tre volte e la fase organica si separa e si secca su sodio solfato, si concentra sotto vuoto e si cromatografa su colonna riempita con 250 g di silica gel eluendo con benzene:acetone (75:25). Si ottengono g 0,8 di prodotto solido rosso di formula (III) dove X è 4-dimetilamino fenile e Z è fenile.
I. R. 3400 (L), 1710 (L), 1658 (Sp), 1608, 1573, 1535, 1345, 1320, 1285, 1261, 1238,1195, 1175,1066, 1020, 977, 948, 923, 896, 824, 806 e 754 cm"1.
Rf = 0,67.
Xmax = 432 nm (E î?m = 153).
Esempio 3
In una soluzione di 3 g di 3-propilamino-rifamicina S in 30 mi di tetraidrofurano si gorgoglia ammoniaca gassosa a 2°C per 5 giorni, si lascia a riposo la miscela di reazione a +5°C per una notte; dopo avere eliminato l'ammoniaca in eccesso sotto vuoto, si aggiungono sotto agitazione 3 g di benzaldeide, 2 g di zinco in polvere e si gocciolano 10 mi di acido acetico a + 10°C. Si lascia in agitazione per un'ora a temperatura ambiente, si filtra lo zinco non reagito, si aggiungono 50 mi di cloroformio e si lava con soluzione acquosa al 15% di sodio solfito, la fase organica si secca su sodio solfato e si evapora a pressione ridotta e si cromatografa su colonna riempita di gel di silice eluendo con benzene: acetone (80:20) si ottiene un residuo che cristallizzato da toluene 5 dà 0,5 g di prodotto cristallino giallo di formula (III) dove X è fenile e Z è propile.
I. R. 3400 (L), 1735, 1720, 1655, 1595, 1490, 1345, 1235, 1160, 1060, 1020, 970, 920, 940, 890, 880 e 805 cm"1. Rf = 0,55.
io Àmax = 257 nm (E {?m = 327), 306 nm (E 1 ?m = 337), 359 nm (E \%m = 94), 421 nm (E {= 154).
Esempio 4
In una soluzione di 5 g di 3-anilino-rifamicina S in 50 mi 15 di tetraidrofurano si gorgoglia ammoniaca gassosa a 3°C per 8', si lascia a riposo a 6°C per una notte; dopo avere eliminato l'ammoniaca in eccesso sotto vuoto si aggiungono sotto agitazione 5 g di cinnamaldeide, 2 g di zinco in polvere e si gocciolano 20 mi di acido acetico a 9°C. Si agita a tempe-20 ratura ambiente per 30', si filtra lo zinco non reagito, si diluisce con 50 mi di cloroformio e si lava per tre volte con soluzione acquosa al 15% di sodio solfito; la fase organica, seccata su sodio solfato, si concentra a piccolo volume a pressione ridotta e si cromatografa su colonna riempita con 25 silica gel eluendo con benzene-acetone (75:25); si ottiene, dopo svaporamento delle opportune frazioni di eluato, un solido che si sbriciola in etere isopropilico; si ottengono così 1,6 g di prodotto rosso di formula (III) dove X è stirile e Z è fenile.
30 I. R. 3400, 1720 (L), 1655, 1630, 1595, 1495, 1345, 1241, 1165, 1091, 1065, 1023, 970, 945 (Sp), 897, 855, 809, 760 e 705 cm-1.
Rf = 0,67.
35 Esempio 5
In una soluzione di 5 g di 3-(orto-toluidino)-rifamicina S in 50 mi di tetraidrofurano si gorgoglia ammoniaca gassosa per 5 minuti a 0°C; si lascia a riposo a 10°C per 4 ore; dopo avere eliminato l'eccesso di ammoniaca sotto vuoto si 40 aggiungono sotto agitazione 5 g di benzaldeide, 2 g di polvere di zinco e si gocciolano 20 mi di acido acetico a 7°C. Si agita a temperatura ambiente per 1 ora, si filtra lo zinco non reagito, si versa in 30 mi di acqua contenenti 5 g di sodio solfito, si diluisce quindi con 50 mi di cloroformio e 45 si lava con acqua. La fase organica si secca su sodio solfato e si svapora a secchezza a pressione ridotta; si cristallizza da tetraidrofurano ottenendo un prodotto cristallino giallo di formula (III) dove X è fenile e Z è 2-tolile.
I. R. 3490, 3420, 3380, 1720, 1660, 1640, 1593, 1560, 1425, 50 1345, 1315, 1260, 1243, 1215 (Sp), 1172,1125, 1095, 1071, 1025, 986, 974, 950, 925, 900, 860, 815, 777, 735 e 706 cm-1.
Rf = 0,60.
Kmx = 421 nm (E }?m = 148,9).
55
Esempio 6
In una soluzione di 5 g di 3-(m-cloroanilino)-rifamicina S in 50 mi di tetraidrofurano si gorgoglia ammoniaca gassosa a 3°C per 5', si lascia a riposo a temperatura ambiente per 60 3,5 ore; dopo avere eliminato l'ammoniaca in eccesso sotto vuoto, si aggiungono sotto agitazione 5 g di crotonaldeide, 2 g di zinco in polvere e si gocciolano 20 mi di acido acetico a 8°C. Si agita la miscela di reazione per 30' a 15°C e si filtra lo zinco non reagito, si aggiungono 30 mi di acqua 65 contenenti 5 g di sodio solfito, si diluisce con 50 mi di cloroformio e si lava con acqua ripetutamente. La fase organica, seccata su sodio solfato, si concentra a piccolo volume a pressione ridotta e si cromatografa su colonna riempita con
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4
250 g di silica gel, eluendo con benzene:acetone (8:2). Si ottengono 0,8 g di prodotto giallo cristallino di formula (III) dove X è 2-propen-3-il e Z è 3-cloro-fenile.
I. R. 3400 (L), 1740-1715, 1660 (L), 1596, 1350, 1310, 1250, 1169, 1068, 1025, 980, 955, 900, 870, 810 e 768 cm"1. Rf = 0,63.
Amax = 418nm(E = 129).
Esempio 7
In una soluzione di 5 g di 3-anilino-rifamicina S in 50 mi di tetraidrofurano si gorgoglia ammoniaca gassosa a 0°C per 5'; si lascia risalire a temperatura ambiente e si lascia a riposo per 3 ore, si allontana l'eccesso di ammoniaca sotto vuoto e si aggiungono sotto agitazione 5 g di 5-bromo tiofe-ne-2-aldeide, 2 g di zinco in polvere e si gocciolano quindi a 12°C 20 mi di acido acetico. La miscela di reazione viene agitata a temperatura ambiente per 20 ore. Si filtra lo zinco non reagito, si versa in 30 mi di soluzione acquosa al 15 % di sodio solfito; si agita con agitatore magnetico per 10' e si diluisce con 100 mi di acqua, si estrae con 50 mi di cloroformio; la fase organica, lavata con acqua, seccata su sodio solfato, si concentra a secco sotto vuoto in evaporatore rotante. Il residuo viene cromatografato in. colonna al gel di silice eluendo con benzene: acetone (8:2), ottenendo così 1,1 g di prodotto di formula (III) dove X è 5-bromo tiofen-2-il e Z è fenile.
I. R. 3400, 3300, 1735, 1718, 1653 (L), 1595, 1498, 1345, 1308, 1265, 1245, 1163, 1094, 1070,1025, 980, 952, 895, 858, 813 e 765 cm"1.
Rf = 0,63.
^■max = 418 nm (E = 132,8).
Esempio 8
2,5 g di 3-anilino-4-desosso-4-amino-rifamicina S si sciolgono in 25 mi di tetraidrofurano, si raffredda a 0°C e si caricano 2,5 g di acido gliossilico, 1,2 g di zinco in polvere e si gocciolano 10 mi di acido acetico sotto buona agitazione senza superare i +5°C. Si agita per altri 20' a 15°C,
si filtra l'eccesso di zinco; al filtrato, diluito con 50 cc di acqua, si aggiungono 25 mi di cloroformio: si separa immef-diatamente un solido cristallino giallo che, filtrato, lavato con acqua e seccato, pesa 1,1 g ed è costituito da composto di formula (III) dove X è carbossile e Z è fenile.
I. R. 3450, 3350, 1725, 1695, 1660, 1635, 1595 (L), 1295, 1240, 1164, 1125, 1090, 1065, 1048, 1018, 976, 950, 920, 890, 840, 810, 765, 730 e 700 cm"1.
Rf = 0,55.
^•max — 412 nm (E =213).
Esempio 9
In una soluzione di 5 g di 3-anilino-rifamicina S in 50 mi di tetraidrofurano si gorgoglia ammoniaca gassosa a 0°C per 5'; si lascia a riposo per 2 ore a temperatura ambiente, si allontana l'eccesso di ammoniaca sotto vuoto e si aggiungono sotto agitazione 5 g di furfurale, 2 g di polvere di zinco e si gocciolano 20 mi di acido acetico a 6°C. La miscela di reazione viene agitata a 10°C per 30'; si filtra lo zinco non reagito, la soluzione si versa in 30 mi di acqua contenenti 5 g di sodio solfito, si diluisce poi con 100 mi di acqua e si estrae con cloroformio; la fase organica, lavata con acqua, viene evaporata e caricata su una colonna riempita di gel di silice; eluendo con benzene:acetone (75:25) si ottengono 1,2 g di prodotto giallo cristallino di formula (III) dove X è 2-furile e Z è fenile.
I. R. 3400 (L), 1730, 1635, 1590, 1520 (Sp), 1499, 1345, 1290,1251,1240,1167,1125,1068,1026, 979, 949,913, 890, 845, 810 e 765 cm"1.
Rf = 0,57.
^•max — 424 nm (E = 135,4).
Analisi elementare: per cale. %: C 66,57,
H 6,41, N 4,85; trov. %: C 66,42, H 6,12, N 4,29.
Esempio 10
In una soluzione di 5 g di 3-anilino-rifamicina S in 50 mi di tetraidrofurano si gorgoglia ammoniaca gassosa a 0°C per 5'; si lascia a riposo 2 ore a temperatura ambiente, si allontana l'ammoniaca non reagita sotto vuoto e si aggiungono sotto agitazione 5 g di cicloesanaldeide, 2 g di zinco in polvere e si gocciolano 20 mi di acido acetico a 6°C. La miscela di reazione viene agitata a temperatura ambiente per 30'; si allontana lo zinco non reagito per filtrazione, il filtrato viene aggiunto a 30 mi di acqua contenente 5 g di sodio solfito, si diluisce poi con 100 mi di acqua e si estrae con cloroformio. Dopo svaporamento a pressione ridotta del solvente, il residuo si cromatografa su colonna al gel di silice eluendo con benzene:acetone (75:25) ottenendo 1,5 g di prodotto giallo di formula (III) dove X è cicloesile e Z è fenile. I. R. 3400 (L), 1715, 1658, 1634, 1595, 1546, 1499, 1345, 1303, 1242, 1165, 1095, 1067, 1025, 976, 950, 894, 875, 810 e 765 cm-1.
Rf = 0,62.
^■max = 414 nm (E =194,3).
Esempio 11
Si gorgoglia ammoniaca gassosa in una soluzione contenente 5 g di 3-anilino-rifamicina S in 50 mi di tetraidrofurano a 0°C per 5'; dopo 2 ore a riposo a temperatura ambiente si allontana l'eccesso di ammoniaca sotto vuoto e si caricano 5 g di 2,4'-dicloro-benzaldeide, 2 g di zinco in polvere e si gocciolano quindi 20 mi di acido acetico a 5°C. Si lascia in agitazione a temperatura ambiente per 2 ore, si filtra lo zinco non reagito; il filtrato si tratta con 30 mi di acqua e 5 g di sodio solfito per 5'; si diluisce con 50 mi di cloroformio e si lava più volte con acqua. Dopo evaporamento del solvente si purifica il residuo su colonna riempita con gel di silice ed eluendo con benzene: acetone (85:15) si ottiene un solido giallo che cristallizzato da 20 mi di benzene da 1,8 g di prodotto di formula (III) dove X è 2,4-diclorofe-nile e Z è fenile.
I. R. 3375, 3250, 1720, 1650 (L), 1590, 1240, 1160, 1107, 1065, 1025, 975, 948, 895, 845, 810 e 765 cm-1.
Rf = 0,69.
Amax = 414 nm (E =119,4).
Analisi elementare: per CS0H55N3OuCl2 calc. %: C 63,56,
H 5,87, CI 7,50; trov. %: C 63,73, H 5,57, Cl 7,55.
Esempio 12
In una soluzione di 3-(m-idrossi-anilino)-rifamicina S in
50 mi di tetraidrofurano si gorgoglia ammoniaca gassosa per 5' a 0°C. Si lascia a riposo a temperatura ambiente per 2 ore e si allontana l'eccesso di ammoniaca sotto vuoto; sotto agitazione si aggiungono 5 g di furfurale, 2 g di zinco e 20 mi di acido acetico a 5°C. Si agita a temperatura ambiente per 2 ore e 30'. Si filtra, e la soluzione ottenuta si sbatte con
5 g di sodio solfito sciolto in 30 mi di acqua. Si estrae con cloroformio e si lava ripetutamente con acqua. La fase organica seccata e svaporata dà un residuo che si purifica in colonna al gel di silice eluendo con benzene:acetone (7:3).
51 ottiene un solido giallo di formula (III) dove X è 2-furile e Z è 3-idrossi fenile, che dopo cristallizzazione da benzene, è cromatograficamente puro (0,9 g).
I. R. 3375 (L), 1725-1715, 1600 (L), 1342, 1240, 1165, 1125, 1065, 1030,1005, 975, 950,926, 892, 810 e 770 cm-1. Rf = 0,61.
Xmax = 422nm(Eifm =116,2).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
629498
Esempio 13
In una soluzione di 5 g di 3-anilino-rifamicina S in 50 mi di tetraidrofurano si gorgoglia ammoniaca gassosa a 0°C per 5'. Si lascia 2 ore a riposo a temperatura ambiente e si allontana l'eccesso di ammoniaca, si caricano allora 5 g di triossimetilene, 2 g di zinco in polvere e si gocciolano 20 mi di acido acetico sotto buona agitazione e a 5°C. Si agita a temperatura ambiente per una notte e si filtra. Il filtrato, estratto con cloroformio, lavato, seccato e svaporato, da un residuo di 5,6 g che si cromatografano su colonna, si eluisce con benzene: acetone (85:15), ottenendo 0,9 g di prodotto di formula (III) dove X è idrogeno e Z è fenile.
I. R. 3400 (L), 1725, 1660, 1600, 1495 (Sp), 1340, 1295, 1245, 1165, 1100 (L), 1065, 1018, 975, 950, 920, 893, 810 e 770 cm-1.
Rf = 0,54.
m / e 797 (field desorption ionization) (C44H51N30U). ^max — 411 nm (E =131,9).
Lo spettro NMR (CDCl3/DMSO -d6: 1/1) mostra i seguenti picchi principali: -0,37 8 [d, CH3-C(H)], 0,27 5 [d, CHj-C(H)], 0,82 8 [2d, 2CH3-C(H)], 1,60, 1,73, 1,88, 1,93
6 [4s, 4CH3-C-L 2,90 5 [s, CH30], 4,7-6,8 8 [m, C-25 e pro-
I
toni olefinici], 7,35 8 [s largo, C6H5], 9,15 8 [s, CH= N]; lo spettro 13C NMR (DMSO-d6) mostra un segnale a 136,8 p.p.m. (doppietto nello spettro off-resonance) attribuibile all'atomo di C imidazolico. (Usando TMS come riferimento interno.)
Esempio 14
In una soluzione di 5 g di 3-anilino-rifamicina S in 50 mi di tetraidrofurano si gorgoglia ammoniaca gassosa per 5' a 0°C. Si lascia 2 ore a riposo a temperatura ambiente, si allontana l'eccesso di ammoniaca, e in agitazione si caricano 5 g di piridin-3-adeide, 2 g di zinco e si gocciolano lentamente 20 mi di acido acetico senza superare i 5°C. Si lascia in agitazione per 30' a 10°C, si filtra, si aggiungono 30 mi di soluzione acquosa di sodio solfito al 15%, si aggiungono
50 mi di cloroformio; si agita per 5' con agitatore magnetico e si filtra di nuovo, si diluisce con 100 mi di acqua, si decanta; la fase organica viene lavata più volte con acqua, si anidrifica e si svapora a pressione ridotta fino a secchezza.
Si cromatografa su colonna al gel di silice (eluente ben-zene:acetone 75:25), si ottengono 2,7 g di prodotto giallo che cristallizzato da 27 mi di benzene da 1 g di prodotto puro di formula (III) dove X è 3-piridile e Z è fenile.
I. R. 3425, 3375, 3250, 1730, 1650, 1632, 1593, 1495 (Sp), 1350 (Sp), 1245, 1198, 1165, 1125, 1065, 1025, 978, 945, 892, 810, 760 e 710 cm-1.
Rf = 0,52.
Analisi elementare: per C49H56N4On calc. %: C 67,10, H 6,45; trov. %: C 67,01, H 5,89.
Xmx = 419nm(E }%m = 130).
Esempio 15
In una soluzione di 3 g di 3-cicloesilamino-rifamicina S in 30 mi di tetraidrofurano si gorgoglia ammoniaca gassosa a 0°C per 2 giorni. Si lascia 2 giorni a riposo a temperatura ambiente; si allontana sotto vuoto l'ammoniaca in eccesso e si caricano sotto agitazione 4 g di furfurale, 2,2 g di zinco in polvere quindi si gocciolano 12 mi di acido acetico a 5°C.
51 agita per 36 ore a 20°C e si filtra; il filtrato si tratta con 20 mi di soluzione di sodio solfito, si estrae con cloroformio, si lava con acqua la fase organica, si anidrifica e si concentra sotto vuoto. Il residuo si cromatografa su colonna al gel di silice eluendo con benzene:acetone (85:15). Si ottiene una miscela che cromatografata di nuovo dà 600 mg di prodotto puro di formula (III) dove X è 2-furile e Z è cicloesile. Rf = 0,70.
Amax = 448,5nm(EÎL =100,9).
5
Esempio 16
Si gorgoglia ammoniaca gassosa in una soluzione di 5 g di 3-anilino-rifamicina S in 50 mi di tetraidrofurano per 5' a 0°C. Dopo 2 ore di reazione a 20°C si elimina l'eccesso di io ammoniaca sotto vuoto e in agitazione si caricano 4 g di 2-carbossi benzaldeide, 2 g di polvere di zinco e 20 mi di acido acetico. Si lascia reagire in agitazione a 15°C per 24 ore, si filtra, si sbatte 5' con 30 mi di sodio solfito al 15%, si estrae con cloroformio; la fase organica, lavata con acqua, 15 viene addizionata di 50 mi di soluzione acquosa di ferricia-nuro di potassio al 10%, agitata vigorosamente per un'ora, decantata, lavata e resa anidra con sodio solfato.
Dopo svaporamento a pressione ridotta si riprende con 100 mi di etile acetato :la soluzione si estrae per sette volte 20 con 50 mi di tampone fosfato a pH 7,4; gli estratti in tampone si riuniscono, si acidificano a pH 2,5 con acido cloridrico concentrato e si estrae con 100 mi di diclorometano. Dopo svaporamento si sgrana con etere isopropilico e si ottengono 1,15 g di prodotto in cristalli gialli di formula (III) 25 dove X è 2-carbossi fenile e Z è fenile.
I. R. 3400, 1720, 1665, 1640, 1600 (L), 1500, 1343, 1265, 1245, 1160 (L), 1130, 1070, 1028, 980, 955, 900, 855, 810, 770, 730 e 705 cm"1.
Rf = 0,24.
3oXmax = 415nm(E}?m =154,5).
Esempio 17
In una soluzione di 5 g di 3-(p-cloro-anilino)-rifamicina S 35 in 50 ml di tetraidrofurano si gorgoglia ammoniaca gassosa a 0°C per 5'. Si lascia a riposo a 5°C per 24 ore. Si elimina l'ammoniaca in eccesso sotto vuoto; in agitazione si aggiungono 5 g di tiofen-2-aldeide, 2 g di zinco in polvere e si gocciolano 20 mi di acido acetico a 0°C. Si agita la miscela di 40 reazionep er 2 ore a 0°C e si filtra. Il filtrato si sbatte 5' con 30 mi di soluzione acquosa al 15% di sodio solfito, si diluisce con 100 mi di acqua e si estrae con cloroformio; la fase organica lavata e seccata viene svaporata a pressione ridotta fino a secchezza, si ottiene un olio che si purifica 45 percolandolo in colonna contenente 250 g di Silicagel, eluendo con benzene:acetone (75:25): si ottiene così un prodotto impuro che, cromatografato una seconda volta, fornisce
0.8 g di prodotto cristallino puro di formula (III) dove X è 2-tienile e Z è 4-cloro-fenile.
1. R. 3400, 3275, 1715, 1652, 1595, 1495, 1410, 1345, 1240, 1160, 1095, 1065, 1020, 978, 950, 892, 860 e 810 cm-1. Rf = 0,67.
Amax = 420nm(E =130,3).
55
Esempio 18
In una soluzione di 5 g di 3-anilino-rifamicina S in 50 mi di tetraidrofurano si gorgoglia ammoniaca gassosa per 5' a 0°C. Si lascia a riposo a temperatura ambiente per 2 ore, si 6o allontana l'ammoniaca in eccesso sotto vuoto e in agitazione si aggiungono 5 g di 5-metil-furfale, 2 g di zinco e si gocciolano 20 mi di acido acetico a 10°C; si agita a temperatura ambiente per 24 ore; si filtra, il filtrato si agita con 30 mi di soluzione acquosa di sodio solfito al 15%, si diluisce con 65 100 mi di acqua e si estrae con cloroformio e la fase organica si lava più volte, si secca e si svapora sotto vuoto a secchezza: il residuo si cromatografa su colonna al gel di silice (eluente benzene:acetone 75:25). Si ottengono così 0,2 g di
50
629498
6
prodotto puro di formula (III) dove X è 5-metil-furil-2-il e Z è fenile.
Rf = 0,6.
Xmax = 427nrn(E =132,6).
Esempio 19
In una soluzione di 5 g di 3-ortoluidino-rifamicina S in 50 mi di tetraidrofurano si gorgoglia ammoniaca a 6°C per 10'; si lascia a riposo la miscela di reazione per una notte a temperatura ambiente. Si elimina l'eccesso di ammoniaca sotto vuoto e in agitazione si aggiunge 1 g di zinco in polvere, 2 mi di 5,6-diidro-2H-piran-3-aldeide e si gocciolano 10 mi di acido acetico a 10°C. Si lascia in agitazione a temperatura ambiente una notte, si filtra, il filtrato viene trattato come gli esempi precedenti fino ad ottenere 4,7 g di prodotto grezzo che cromatografato su colonna al gel di silice da 0,8 g di prodotto di formula (III) dove X è 5,6-diidro-2H--piran-3-il e Z è 2-tolile.
Rf = 0,68.
I. R. 3450, 3300, 1735 (Sp), 1715, 1655, 1605 (Sp), 1595, 1525, 1340, 1265, 1240, 1165, 1110, 1060, 1045 (Sp), 1020, 970, 947, 918, 890, 870 e 805 cm"1.
An«« = 259 nm (E \%m = 296), 307 nm(E = 337), 360 nm (E = 92), 418 nm (E \%m = 134).
Esempio 20
4 g di 3-ciclopropilamino-4-desosso-4-imino rifamicina S vengono sciolti in 50 mi di tetraidrofurano; si raffredda a 8°C e si aggiungono 2 g di zinco in polvere, 2 mi di acetal-deide e si gocciolano in agitazione 5 mi di acido acetico.
Si lascia risalire a temperatura ambiente: dopo 2 ore la reazione è finita. La miscela di reazione viene filtrata e trattata poi come per gli esempi precedenti fino ad ottenere un prodotto grezzo che viene purificato per cromatografia su colonna ottenendo 2,2 g di prodotto cristallino giallo di formula (III) dove X è metile e Z è ciclopropile.
Rf = 0,52.
I. R. 3150 (L), 1740,1720 (Sp), 1665 (Sp), 1650, 1600, 1560, 1520, 1340, 1310, 1240, 1160, 1145 (Sp), 1085, 1060, 1040, 1020, 970, 940, 885, 850 e 805 cm-1.
Amax = 223 nm (E = 494), 247 nm (E }?m = 361), 300 nm (E = 328), 413 nm (E \%m = 216).
Esempio 21
3 g di 3-ciclopropilamino-4-desosso-4-imino-rifamicina S vengono sciolti in 50 mi di tetraidrofurano, si raffredda a
+ 10°C e si aggiunge 1 g di zinco in polvere, 3 mi di 4-met-ossi benzaldeide e in agitazione si gocciolano 5 mi di acido acetico. Si lascia salire a temperatura ambiente e dopo 5 ore di reazione si filtra; il filtrato si tratta come descritto in pre-5 cedenza, e dopo cromatografia su colonna come già descritto, si ottengono 1,1 g di prodotto cristallino giallo di formula (III) dove X è 4-metossi-fenile e Z è ciclopropile. Rf = 0,61.
I. R. 3400 (L), 1735,1715,1655,1605,1560 (Sp), 1515 (Sp), io 1510, 1340, 1305, 1260, 1240, 1180, 1155, 1115, 1060, 1025, 970, 940, 885, 835 e 800 cmJ.
A™, = 271 nm (E }*, = 287), 313 nm (E = 428), 366 nm (E = 128), 425 nm (E }*, = 145).
15 Esempio 22
1 g di 3-anilino-4-desosso-4-imino rifamicina S viene sciolto in 10 mi di tetraidrofurano; si aggiunge, in agitazione, 1 g di zinco in polvere, 1 mi di esanale e 15 mi di acido acetico. Dopo 15' in agitazione a temperatura ambiente 20 si filtra lo zinco in eccesso; il filtrato si tratta come già descritto, ottenendo un residuo grezzo che si purifica su colonna contenente 30 g di gel di silice ed eluendo con la miscela benzene:acetone (8:2), ottenendo infine 0,3 g di prodotto amorfo giallo di formula (III) dove X è pentile e Z è 25 fenile.
Rf = 0,63.
Anax = 413nm(E = 191).
Esempio 23
30 3 g di 3-ciclopropilamino-4-desosso-4-imino rifamicina S sciolti in 50 mi di tetraidrofurano vengono fatti reagire con 3 mi di cicloesen-3-carbossialdeide in presenza di 2 g di ferro in polvere e 10 mi di acido formico a temperatura ambiente per una notte. Si filtra l'insolubile, al filtrato si aggiunge 35 una soluzione acquosa al 10% di sodio solfito e si estrae con cloroformio; la fase organica seccata ed evaporata a secchezza sotto vuoto dà un solido amorfo che cristallizza da benzene, dando 1,7 g di cristalli gialli di prodotto di formula (III) dove X è 3-cicloesene e Z è ciclopropile. 40 Lo stesso prodotto si ottiene usando come solvente 1,4--diossano e dimetilsolfossido.
Rf = 0,62.
I. R. 3300, 1725, 1660, 1605 (Sp), 1590, 1542,1520, 1335, 1255, 1228,1170,1070, 1050, 980, 950, 890, 860 e 805 cm"1. 45 Amax = 225 nm (E = 486), 251 nm (E }*, = 351), 300 nm (E = 334), 416 nm (E \%> = 197).
v lem " v lem '
V
Claims (2)
- 629498
- 2RIVENDICAZIONE Procedimento per la preparazione di composti di rifami-cina aventi formula:HO'OHYOOHCH•NHCH.in cui:Z è un alchile con da 1 a 4 atomi di C; cicloalchile con da 3 a 6 atomi di C; fenile; fenile sostituito con almeno un radicale scelto dal gruppo costituito da alogeno, metile idrossile; X è scelto dal gruppo costituito da idrogeno;, alchile con da 1 a 5 atomi di C; carbossile; fenile, formile; arilalchenile idrocarburo con 8 atomi di C; cicloalchenile con 6 atomi di C; cicloalchile con 6 atomi di C; alchenile con 6 atomi di C; eterociclo a 5 membri con un eteroatomo scelto dal gruppo costituito da N, O ed S; eterociclo a 6 membri con un eteroatomo scelto dal gruppo costituito N ed O; prodotti di sostituzione dei radicali sopra specificati con almeno un radicale da essi diverso e scelto dal gruppo costituito da alogeno, metile, metossile, N,N-dimetilamino, carbossile; Y=-COCHs; caratterizzato dal fatto che un composto di formulaCH.CH.HOOHYOCH.OHCH_0NHCH.NH-ZNHCH.in cui Y e Z sono quali sopra definiti, disciolto in un solvente aprotico, scelto dal gruppo costituito da tetraidrofura-no, 1,4-diossano e dimetilsolfossido, viene fatto reagire, ad una temperatura compresa tra + 10°C e +60°C e per un tempo compreso tra 2 ore e 60 ore, con una aldeide di formula:X—CHOdove X è quale definito per il composto di formula (III), la reazione essendo effettuata in presenza di un metallo riducente scelto dal gruppo costituito da Zn e Fe ed in presenza di un acido organico scelto dal gruppo costituito da acido formico ed acido acetico.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |