CN105001236B - 3‑氨基‑利福霉素s的制备方法 - Google Patents
3‑氨基‑利福霉素s的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105001236B CN105001236B CN201510362073.XA CN201510362073A CN105001236B CN 105001236 B CN105001236 B CN 105001236B CN 201510362073 A CN201510362073 A CN 201510362073A CN 105001236 B CN105001236 B CN 105001236B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- rifamycin
- amino
- reaction
- preparation
- bromo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本发明涉及化学合成领域，具体为一种3‑氨基‑利福霉素S的制备方法，3‑氨基‑利福霉素S的制备方法具体包括以下步骤：将3‑溴‑利福霉素S溶于醚类、烃类、醇类溶剂中的一种或多种溶剂中得反应体系；在所述反应体系中加入氨甲醇溶液进行反应；充分反应后结晶处理，再经过滤、干燥得3‑氨基‑利福霉素S。本发明的方法反应可控，反应过程温和，操作过程简单，过程短，仅需1‑5小时；且本方法收率较高，均在80％以上，纯度较好，在98.5％以上，无需精制可直接用于其他反应，且整个生产过程环保负担小，适合大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，特别涉及到3-氨基-利福霉素S的制备方法。
背景技术
利福霉素(rifamycins)是1959年Sensi等从地中海链霉菌的代谢产物中分离提取的复合物，继而又分离出A，B，C，D，E等。1962年，利福霉素B经化学转化为利福霉素SV，并被最先用于临床。由于其口服吸收不佳，故从3-甲酰利福霉素SV的多个衍生物中又筛选得到甲哌利福霉素，即利福平。该品可口服给药，而且疗效好，但易使菌株产生耐药性，有效时间短，对艾滋病并发症中的鸟复合分枝杆菌(MAC)感染活性较低，毒性较大。所以，一个时期以来，世界各国竞相研制利福霉素的新衍生物，力图获得疗效好、给药剂量小、毒性低、抗耐药菌、且抗病毒、抗肿瘤、抗深部真菌感染等的利福霉素新品种，因此半合成抗生素利福定、利福喷汀、利福布)、利福哌啶等相继问世。其中利福定、利福喷汀在抗结核、抗麻风病等疾病和利福布汀在抗耐药性结核菌感染及治疗结核菌与艾滋病复合感染方面均起到了重要作用。目前，对利福霉素类抗生素的研究仍然在蓬勃发展。
利福霉素衍生物具有抗菌谱广，杀菌作用强、口服吸收快、血药浓度高等优点，临床应用在结核病及其他分枝杆菌感染及麻风病等方面，利福霉素类药物目前在临床应用的主要有利福平、利福喷汀及利福布汀。3-氨基-利福霉素S是治疗结核病药物利福布汀的中间体。目前主要合成路线以3-溴-利福霉素S为原料通过以下三条路线合成。
路线一：
路线二：
路线三：
路线一是将3-溴-利福霉素S硝基取代后，再进行还原氧化得到(如：US4017481及US2417277)，该方法路线较长，操作复杂，需经过萃取、蒸馏、过滤等步骤；线路二以3-溴-利福霉素S为原料，经过碘化钠碘代，再用叠氮化钠为氨基的引入剂(US4007169)，叠氮化钠剧毒且极易爆炸，无法实现工业产业化；路线三以3-溴-利福霉素S为原料，直接通氨入气的方法制备(CN200610022509)，该方法反应时间长，需7-30小时，且需要一直通氨气，反应不可控，同时需要收集尾气，产生大量的废液，增加环保成本，不适合大规模工业生产。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种3-氨基-利福霉素S的制备方法，该方法反应过程温和，操作过程简单，过程短，收率较高，纯度较好，无需精制可直接用于其他反应，且整个生产过程环保负担小，适合大规模工业生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
3-氨基-利福霉素S的制备方法，具体包括以下步骤：
1)将3-溴-利福霉素S溶于溶剂A中得反应体系；
2)在步骤1)所述反应体系中加入氨甲醇溶液进行充分反应；
3)步骤2)所述反应后进行结晶处理，再经过滤、干燥得3-氨基-利福霉素S；
所述3-氨基-利福霉素S分子式如式I所示：
所述溶剂A为醚类、烃类、醇类溶剂中的一种或多种。优选1,4二氧六环、四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇中的一种或多种。
作为一种优选，步骤2)中在反应体系中滴加氨甲醇溶液进行反应。
进一步，步骤1)所述3-溴-利福霉素S与溶剂A体积比为1:5-50。
进一步，步骤2)所述氨甲醇溶液中氨的质量百分比为5-10％。
进一步，步骤2)所述反应体系中3-溴-利福霉素S与所述加入的氨甲醇溶液摩尔比为1:1-10。
进一步，步骤2)中所述反应中反应温度为0-50℃。
进一步，步骤3)所述结晶处理的试剂为乙二醇单甲醚。结晶处理中加入乙二醇单甲醚加热至50-60℃、搅拌30-40分钟、冷却到20-30℃，再维持体系温度在0-10℃搅拌1小时，过滤，滤饼在30-40℃真空干燥3-4小时后得3-氨基-利福霉素S。
本发明的有益效果在于：本发明的以3-溴-利福霉素S与氨甲醇溶液为原料制备3-氨基-利福霉素S，本发明的方法用氨甲醇溶液而不是氨气避免了反应不可控的情况，无需收集尾气，减少了废液的产生，本发明的方法反应过程温和，操作过程简单，过程短，仅需1-5小时；且本方法收率较高，均在80％以上，纯度较好，在98.5％以上，无需精制可直接用于其他反应，且整个生产过程环保负担小，适合大规模工业生产；生产得到的3-氨基-利福霉素S作为中间体可用在利福霉素衍生物的生产中。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，所举实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例一 制备3-氨基-利福霉素S
将200g 3-溴-利福霉素S加入三口瓶中，加入1,4二氧六环2L，搅拌溶清，控制温度为32±3℃滴加氨的质量百分比为8％的氨甲醇溶液472ml与1,4二氧六环2L的混合液，滴加完毕后，送样HPLC监控，反应完毕后，浓缩掉1,4二氧六环，至断流为止，加入乙二醇单甲醚加热至60℃搅拌30分钟，冷却到25±5℃左右，再维持体系温度在5±5℃搅拌1小时，过滤，滤饼在40℃真空干燥4小时后得3-氨基-利福霉素S 170g，收率为92.9％，纯度为99.1％，MS：M+1＝718.8，M+Na＝733.5。
实施例二 制备3-氨基-利福霉素S
将20g 3-溴-利福霉素S加入三口瓶中，加入四氢呋喃200ml，搅拌溶清，控制温度为32±3℃滴加氨的质量百分比为8％的氨甲醇溶液47ml与四氢呋喃200ml的混合液，滴加完毕后，送样HPLC监控，反应完毕后，浓缩掉四氢呋喃，至断流为止，加入乙二醇单甲醚加热至60℃搅拌30分钟，冷却到25±5℃，再维持体系温度在5±5℃搅拌1小时，过滤，滤饼在40℃真空干燥4小时后得3-氨基-利福霉素S 16.2g，收率为88.5％，纯度为99.2％。
实施例三 制备3-氨基-利福霉素S
将10g 3-溴-利福霉素S加入三口瓶中，加入甲醇50ml，搅拌溶清，控制温度为32±3℃滴加氨的质量百分比为8％的氨甲醇溶液44ml，滴加完毕后，送样HPLC监控，反应完毕后，浓缩掉四氢呋喃，至断流为止，加入二醇单甲醚加热至60℃搅拌30分钟，冷却到25±5℃，再维持体系温度在5±5℃搅拌1小时，过滤，滤饼在40℃真空干燥4小时后得3-氨基-利福霉素S 8.5g，收率为92.4％，纯度为98.5％。
实施例四 制备3-氨基-利福霉素S
将10g 3-溴-利福霉素S加入三口瓶中，加入1,4二氧六环200ml，搅拌溶清，控制温度为10-20℃滴加氨的质量百分比为8％的氨甲醇溶液44ml与1,4二氧六环200ml的混合液，滴加完毕后，送样HPLC监控，反应完毕后，浓缩掉1,4二氧六环，至断流为止，加入乙二醇单甲醚加热至60℃搅拌30分钟，冷却到25±5℃，再维持体系温度在5±5℃搅拌1小时，过滤，滤饼在40℃真空干燥4小时后得3-氨基-利福霉素S 7.9g，收率为85.8％，纯度为99.0％。
实施例五 以3-氨基-利福霉素S为原料制备利福布汀
实施例四所得的3-氨基-利福霉素S 7.5g溶于1,4二氧六环75ml中，控制压力为0.05MPa以下，通氨气反应8小时，HPLC监控，反应完毕后，浓缩掉1,4二氧六环，加入乙二醇单甲醚析晶，得到3-氨基-4-亚氨基利福霉素S 6.9g，收率为92.0％，纯度为97.5％。所得3-氨基-4-亚氨基利福霉素滴加入醋酸铵与锌粉体系中，反应0.5小时后，再滴加N-异丁基-4-哌啶酮反应1小时，送样HPLC监控，反应完毕后加入环己烷结晶得到利福布汀，收率65％，纯度为98％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (4)
1.3-氨基-利福霉素S的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
1)将3-溴-利福霉素S溶于溶剂A中得反应体系；
2)在步骤1)所述反应体系中加入氨甲醇溶液进行充分反应；
3)步骤2)所述反应后进行结晶处理，再经过滤、干燥得3-氨基-利福霉素S；
所述3-氨基-利福霉素S分子式如式I所示：
所述溶剂A为醚类、烃类、醇类溶剂中的一种或多种；
所述3-溴-利福霉素S与溶剂A体积比为1∶5-50；所述反应体系中3-溴-利福霉素S与所述加入的氨甲醇溶液摩尔比为1∶1-10。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)所述氨甲醇溶液中氨的质量百分比为5-10％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中所述反应中反应温度为0-50℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3)所述结晶处理的试剂为乙二醇单甲醚。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510362073.XA CN105001236B (zh) | 2015-06-26 | 2015-06-26 | 3‑氨基‑利福霉素s的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510362073.XA CN105001236B (zh) | 2015-06-26 | 2015-06-26 | 3‑氨基‑利福霉素s的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105001236A CN105001236A (zh) | 2015-10-28 |
| CN105001236B true CN105001236B (zh) | 2017-05-31 |
Family
ID=54374135
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510362073.XA Active CN105001236B (zh) | 2015-06-26 | 2015-06-26 | 3‑氨基‑利福霉素s的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105001236B (zh) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1053787B (it) * | 1974-10-29 | 1981-10-10 | Pastori A | Macrolidi azotati e loro preparazione |
| IT1048565B (it) * | 1975-05-15 | 1980-12-20 | Archifar Ind Chim Trentino | Amine aromatiche |
| CN101200472A (zh) * | 2006-12-15 | 2008-06-18 | 成都樵枫科技发展有限公司 | 3-氨基-4-亚氨基利福霉素s的制备方法 |
-
2015
- 2015-06-26 CN CN201510362073.XA patent/CN105001236B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105001236A (zh) | 2015-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019256788B2 (en) | Process for preparing modulators of p300 and/or CBP | |
| CN104402946A (zh) | 卡格列净中间体及其无定形的制备方法 | |
| SK1912002A3 (en) | Torsemide polymorphs | |
| CN105001236B (zh) | 3‑氨基‑利福霉素s的制备方法 | |
| CN110483478B (zh) | 一种结晶态曲格列汀及其制备方法和应用、曲格列汀琥珀酸盐晶体及其制备方法 | |
| CN105753733A (zh) | Ahu377的晶型及其制备方法与用途 | |
| CN113149946B (zh) | 一种二甲胺含笑内酯-间羟基苯甲酸盐及其制备方法和应用 | |
| CN102391290B (zh) | 头孢西丁酸无水结晶物、其制备方法及由其制备头孢西丁钠的方法 | |
| JP6761564B2 (ja) | ナトリウム・グルコース共輸送体２阻害薬のｌ−プロリン化合物、およびｌ−プロリン化合物の一水和物および結晶 | |
| CN110183446B (zh) | 一种莫西沙星新杂质及其合成方法和用途 | |
| CN113861204A (zh) | 酒石酸伐尼克兰片降解杂质的制备方法 | |
| CN110229111B (zh) | 氨溴索杂质及其制备方法与应用 | |
| CN101921227B (zh) | 5-氯-4-羟基-2(1h)-吡啶酮晶型及其制备方法和应用 | |
| CN108047237B (zh) | 一种四氢吡喃[2,3-b]吲哚骨架物及其晶体和其制备方法与用途 | |
| CN102250066A (zh) | 法舒地尔衍生物及其制备方法 | |
| CN106279205A (zh) | 制备利福霉素s衍生物的方法 | |
| CN112876530A (zh) | 一种地屈孕酮中间体的晶型及其制备方法 | |
| CN109879873B (zh) | 四氢二苯并萘啶化合物及其合成方法和应用 | |
| CN113880793B (zh) | 一种丁内酯衍生物的合成方法及其在抗过敏药物中的应用 | |
| CN112321599B (zh) | 一种药物中间体7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷的合成方法 | |
| CN116715715A (zh) | 一种新型生物碱衍生物及其合成方法和应用 | |
| PL94163B1 (zh) | ||
| CN114057695A (zh) | 一种阿美替尼关键中间体的合成方法和应用 | |
| CN111704636A (zh) | 一种氨基糖苷类药物中间体的制备方法 | |
| CN110357814A (zh) | 对甲苯磺酸盐新晶型及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190319 Address after: 401520 No. 666 Rongjun Road, Nanjin Street Subdistrict Office, Hechuan District, Chongqing Patentee after: Chongqing Huapont Pharm. Co., Ltd. Address before: 401121 No. 69 Ren Xingguang Avenue, Yubei District, Chongqing Patentee before: Chongqing Huapont Pharm. Co., Ltd. |