CH615927A5 - Process for the preparation of novel benzocycloheptathiophene derivatives - Google Patents
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Description
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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptathiophenderivate der Formel I,
und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
worin R1 Methyl oder Benzyl bedeutet, mit einem Chlorameisensäureester der Formel XII, C1COOR4 XII worin R4 für niederes Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, oder mit Bromcyan umsetzt und aus den erhaltenen Verbindungen der Formel XIII,
worin X für die CN-Gruppe oder eine COO-R4-Gruppe, worin R4 obige Bedeutung besitzt, steht, die X-Gruppe solvolytisch abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
2. Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptathiophenderivate der Formel I,
und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Verbindungen der Formel II,
die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
3. Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1.
4. Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 2.
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze und umfasst auch die nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
Die Schweizer Patentschrift 416 623 hat die Herstellung von 9,10-Dihydro-4-[1-(nieder)alkyl-4-piperidyliden]-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophenen zum Gegenstand. Die 6- und 7-Halogenanaloge letzterer Verbindungen sind in der Schweizer Patentschrift 454 898 beschrieben. Die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen unterscheiden sich von den Verbindungen der Schweizer Patentschrift 416 623 unter anderem durch einen Methylrest in Stellung 5, 6, 7 oder 8 des Benzocycloheptathiophen-Gerüstes.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man aus Verbindungen der Formel II, worin R1 Methyl oder Benzyl bedeutet, die Methyl- oder Benzylgruppe abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Abspaltung der Ri-Gruppe aus Verbindungen der Formel II wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. So werden Verbindungen der Formel II mit einem Chlorameisensäureester der Formel XII, worin R4 für niederes Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, oder mit Bromcyan umgesetzt und aus den erhaltenen Verbindungen der Formel XIII, worin X für die CN-Gruppe oder eine COO-R4-Gruppe, worin R4 obige Bedeutung besitzt, steht, die X-Gruppe auf an sich bekannte Weise solvolytisch abgespalten.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel II mit den Chlorameisensäureestern der Formel XII wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen ca. 10 und 1500, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die so erhaltenen Urethane der Formel XIIIa, worin R4 obige Bedeutung besitzt, können entweder nach an sich bekannten Methoden gereinigt oder direkt bei der folgenden Urethanspaltung eingesetzt
werden. Die Abspaltung der -COO-R4-Gruppe aus den Urethanen der Formel XIIIa kann in saurem oder in alkalischem Medium, beispielsweise in Gegenwart anorganischer Basen, wie Alkalimetallhydroxyden, oder in Gegenwart starker Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren solvolytisch, z. B.
mittels eines niederen Alkohols oder Wasser gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen, vorzugsweise mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, bei Temperaturen zwischen 70 und 1800, vorzugsweise bei 100-130", z. B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Bromcyan erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol. Die anschliessende Hydrolyse der erhaltenen Cyanamide der Formel X11Ib kann hydrolytisch erfolgen, beispielsweise mittels verdünnter Mineralsäuren und wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt.
Falls Rl in den Verbindungen der Formel II für Benzyl steht, wird diese Gruppe auch hydrogenolytisch, z. B. in Gegenwart eines Platin- oder Palladiumkatalysators abgespalten. Die hydrogenolytische Debenzylierung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol wie beispielsweise Äthanol, oder in Essigester, Eisessig oder Dimethylformamid bei 1-50 atü Wasserstoffdruck bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 100 durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel II können beispielsweise erhalten werden, indem man aus Verbindungen der Formel IIa, worin Rl obige Bedeutung besitzt, Wasser abspaltet.
Die Wasserabspaltung aus den Verbindungen der Formel lIa kann auf für analoge Carbinole bekannte Weise, z. B.
durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel auf die Verbindungen der Formel IIa, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines niederen Alkohols wie Äthanol oder Isopropanol erfolgen. Als wasserabspaltende Mittel können z. B. Mineralsäuren oder starke organische Säuren, z. B. alkoholische Chlorwasserstofflösungen, konz.
Salzsäure/Eisessig, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure oder auch Säureanhydride wie z. B. Essigsäureanhydrid oder Säurehalogenide wie z. B. Thionylchlorid verwendet werden. Die Wasserabspaltung erfolgt vorzugsweise bei Temperaturen zwischen ca. 0 und 1000, beispielsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Die Ausgangsverbindungen können beispielsweise wie folgt erhalten werden: a) Verbindungen der Formel IIa können z. B. erhalten werden, indem man Ketone der Formel III mit Grignard-Verbindungen der Formel IV, worin Rl obige Bedeutung besitzt und X" für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und den erhaltenen Komplex hydrolysiert. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem für Grignard-Reaktionen geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. Die Hydrolyse des intermediär gebildeten metallorganischen Komplexes kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise mit wässriger Ammoniumchloridlösung erfolgen.
b) Verbindungen der Formel III können beispielsweise erhal ten werden, indem man Verbindungen der Formel V cyclisiert.
Die Cyclisierung der Verbindungen der Formel V erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, z. B. einer starken Mineralsäure wie vorzugsweise Polyphosphorsäure oder Schwefelsäure, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines Kohlenwasserstoffes wie Toluol oder Xylol. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 50 und 1600C und die Reaktionszeit kann zwischen 5 Minuten und 10 Stunden betragen. Anstelle einer Säure der Formel V können beispielsweise auch reaktionsfähige Derivate dieser Säure zur Cyclisierung eingesetzt werden.Als reaktionsfähige Derivate eignen sich beispielsweise Säurehalogenide oder Säureanhydride oder aber auch niedere Alkylester der Säuren der Formel V. Säurehalogenide/anhydride können auch nach Friedel-Crafts cyclisiert werden.
c) Verbindungen der Formel V können beispielsweise durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel VI, worin Xl für die CN- oder eine COOR3-Gruppe, worin R3 niederes Alkyl bedeutet, steht, erhalten werden. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in alkalischem Medium, beispielsweise mit Kalium- oder Natriumhydroxyd, in höher siedenden Alkoholen wie z. B.
Diäthylenglykolmonoäthyläther, Methylisobutylcarbinol oder n-Butanol bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Temperaturen zwischen 100 und 2000, vorzugsweise 170 bis 1900 oder Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Zur Hydrolyse kann ein Gemisch von Verbindungen der Formel VI und darin als Nebenprodukt enthaltenen Verbindungen der Formel VIa, worin Xl obige Bedeutung besitzt, eingesetzt werden und das daraus bei der Hydrolyse erhaltene Gemisch aus Verbindungen der Formel V und Va anschliessend auf an sich bekannte Weise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation aufgetrennt werden. Es können jedoch auch durch Verbindungen der Formel Va verunreinigte Verbindungen der Formel V zur Cyclisierung eingesetzt werden und die Cyclisierungsprodukte der Formel III anschliessend chromatographisch aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden.
d) Verbindungen der Formel VI bzw. ein Isomeren-Gemisch aus Verbindungen der Formel VI und VIa können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin X1 obige Bedeutung besitzt, bzw. ein Isomeren Gemisch aus Verbindungen der Formel VII und VIIa, worin Xl obige Bedeutung besitzt, katalytisch hydriert. Die katalytische Hydrierung kann z. B. in Gegenwart eines festen Katalysators, vorzugsweise eines Palladiumkatalysators, auf an sich bekannte Weise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol oder in Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen vorzugsweise 30 und 100"C bei 5-100 Atmosphären Wasserstoffdruck oder durch Einleitung von Wasserstoff in die Reaktionsmischung durchgeführt werden.
e) Verbindungen der Formel VII können beispielsweise erhalten werden, indem man die Dialkyl-(methyl-o-X'-benzyl)phosphonate der Formel VIII, worin X' obige Bedeutung besitzt, bzw. Gemische aus Verbindungen der Formel VIII und ihrer stellungsisomeren Verbindungen der Formel VIIIa, worin X' obige Bedeutung besitzt und R2 niederes Alkyl bedeutet, mit 2-Thiophenaldehyd der Formel IX kondensiert. Die Umsetzung kann beispielsweise unter den Reaktionsbedingungen einer nach Horner modifizierten Wittigreaktion in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise Dimethylformamid, gegebenenfalls mit niederen Alkoholen oder Äthern, beispielsweise 1 ,2-Dimethoxyäthan, verdünnt. Als basische Kondensationsmittel eignen sich vorzugsweise Alkalimetallalkoholate oder -hydride, beispielsweise Natriumäthylat, -methylat oder -hydrid oder Kalium-tert.butylat. Die Reaktionstemperatur kann 20-150 C betragen.
f) Verbindungen der Formel VIII bzw. Gemische aus Verbindungen der Formel VIII und VIIIa können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel X, worin X1 obige Bedeutung besitzt, bromiert und das erhaltene Gemisch aus Verbindungen der Formel XI, worin Xt obige Bedeutung besitzt, und XIa, worin X1 obige Bedeutung besitzt, mit Trialkylphosphit umsetzt. Die Bromierung der Verbindungen der Formel X kann beispielsweise mit N-Bromsuccinimid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Tetrachlorkohlenstoff bei Temperaturen zwischen ca. 400 und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators wie z. B.
Dibenzoylperoxyd durchgeführt werden. Die Bromierung kann auch mit Brom in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, bei Temperaturen zwischen ca.
50O und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators wie beispielsweise a,a' Azoisobutyronitril erfolgen. Die anschliessende Umsetzung des Bromierungsproduktes mit einem Trialkylphosphit kann bei Temperaturen zwischen 70 und 1400, gegebenenfalls unter Zusatz eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol oder Toluol, erfolgen, wobei die Reaktionszeit zwischen 1 und 10 Stunden betragen kann.
g) Verbindungen der Formel VII bzw. Gemische aus Verbindungen der Formel VII und VIIa können auch durch direkte Umsetzung von Verbindungen der Formel X mit 2-Thiophenaldehyd in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, beispielsweise eines Alkalimetallalkoholates wie Natriummethylat oder Kalium-tert.-butylat, erfolgen. Die Umsetzung kann beispielsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie z. B. Hexamethylphosphorsäuretriamid bei Temperaturen zwischen ca. 20 und 800 durchgeführt werden, wobei die Reaktionszeit zwischen 1/2 und 8 Stunden betragen kann.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zeichnen sich durch interessante pharmakologische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere besitzen die Substanzen stärker ausgeprägte analgetische Wirkungen als für Verbindungen dieses Strukturtyps erwartet werden können, wie sich in Standard-Tests an Tieren zeigt. Beispielsweise hemmen die Substanzen in Mäusen in Dosen von 0,5-20 mg/kg p.o. das Phenylbenzochinonsyndrom und sind an Mäusen im tail-flick-Test in Dosen von 3-50 mg/kg Körpergewicht p.o. oder s.c. analgetisch wirksam.
Aufgrund ihrer analgetischen Eigenschaften können die Verbindungen zur Behandlung von akuten oder chronischen Schmerzzuständen verschiedener Genese verwendet werden.
Zur Schmerzbehandlung können je nach Art des zu behandelnden Zustandes, der verwendeten Substanz und Form ihrer Applikation Tagesdosen von 10 bis 100 mg geeignet sein.
Ausserdem besitzen die Verbindungen histaminolytische sowie serotonin- und acetylcholin-antagonistische Eigenschaften, wie sich in Standard-Tests an Tieren, z. B. in Histamin-, Serotonin- und Acetylcholintoxizitätstesten an Meerschweinchen in Dosen von 0,1-20 mg/kg Körpergewicht s.c. zeigt.
Aufgrund ihrer antagonistischen Eigenschaften gegenüber biogenen Aminen können die Verbindungen als Antaminika, z. B. als Antihistaminica und zur Behandlung von Migräne verwendet werden. Hierzu können je nach Art des zu behandelnden Zustandes, der verwendeten Substanz und der Applikation Tagesdosen von 10 bis 100 mg geeignet sein.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zusammen mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in zur enteralen, vorzugsweise oralen, oder parenteralen Applikation geeigneten festen oder flüssigen galenischen Zubereitungen, gewünschtenfalls mit verzögerter Wirkstoffabgabe, enthalten sein. Beispiele solcher Zubereitungen zur enteralen Applikation sind u. a. Pulver, Granulate, Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Tropfen, Suppositorien usw. Als Beispiele von Zubereitungen zur parenteralen Applikation seien Injektionslösungen oder injizierbare wässrige oder ölige Suspensionen genannt. Zur oralen Applikation sind z. B. Tabletten mit 0,5,
1, 2 oder 5 mg Wirkstoff/Dosis geeignet.
Die Herstellung der galenischen Zubereitungen kann nach an sich in der pharmazeutischen Technik üblichen Verfahren unter Verwendung üblicher fester oder flüssiger Träger- und Hilfsstoffe erfolgen. Als feste Trägerstoffe können physiologisch indifferente Feststoffe wie Mannit, Lactose, Stärke, organische oder anorganische Calciumsalze usw. verwendet werden. Falls eine Retardierung der Wirkstoffabgabe gewünscht wird, können auch die Wirkstoffreisetzung verzögernde Füllstoffe wie z. B. physiologisch neutrale Polymere wie Zellulosederivate oder synthetische Polymere, Fettalkohole und andere wachsartige Substanzen zugesetzt werden.
Zur Suppositorienherstellung können für diesen Zweck gebräuchliche Substanzen verwendet werden. Als flüssige Trägerstoffe eignen sich z. B. Wasser, Äthanol oder physiolo gisch verträgliche Öle. Femer können den Zubereitungen weitere pharmazeutisch übliche Hilfsstoffe zugesetzt werden, beispielsweise Tablettenfüllmittel wie Bindemittel, z. B. Polyvinylpyrrolidone, Tablettensprengmittel, Gleitmittel, z. B.
Magnesiumstearat, u. a., ferner Konservierungsmittel, Puffersubstanzen, Geschmackskorrigentien usw.
In dem nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutert, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränkt, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel
4-(9, 10-Dihydro-7-methyl-4H-benzo[4,5]cy clohepta[1 ,2-b]thiophen-4-yliden)piperidin Zu einer auf 40O vorgeheizten Lösung von 5,9 g 4-(9,10 Dihydro-7-methyl-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-4yliden)-1-methylpiperidin in 150 ml wasserfreiem Benzol lässt man innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 8,0 g Chlorameisensäureäthylester in 30 ml wasserfreiem Benzol zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei gleicher Temperatur und 3 Stunden bei Siedetemperatur, kühlt es auf Raumtemperatur ab und wäscht mit 0,5 N Salzsäure und mit Wasser aus. Die Benzollösung wird nun über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der als Rückstand verbleibende 4-(9,10-Dihydro-7-methyl4H-benzo[4,5]cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-4-yliden)-1-piperi- dincarbonsäureäthylester wird in 10 Volumen 48 %iger Bromwasserstoffsäure aufgenommen und 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt, mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die als Rückstand verbleibende Titelverbindung wird in das Hydrogenfumarat übergeführt. Smp.: Zers. ab 2100 (Äthanol).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Zu einer siedenden Lösung von 131 g 2,4-Dimethylbenzonitril in 600 ml wasserfreiem Benzol lässt man gleichzeitig eine Lösung von 52 ml Brom in 300 ml Benzol und eine Lösung von 5,0 g a,a'-Azoisobutyronitril innerhalb von 40 Minuten zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch 3,5 Stunden bei Siede temperatur und 12 Stunden bei Raumtemperatur weiter. Bei 700 lässt man nun 183 ml Triäthylphosphit innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zutropfen, erhöht die Temperatur langsam auf 115-1200, wobei das entstandene Äthylbromid mit Benzol abdestilliert, und rührt bei dieser Temperatur 3 Stunden weiter. Das Reaktionsgemisch wird am Hochvakuum fraktioniert, wobei das Gemisch aus (2-Cyan-5-methylbenzyl)und (4-Cyan-3-methylbenzyl)phosphonsäurediäthylester bei 168-1720/0,1 Torr übergeht.
b) Zu einer Suspension von 37 g Natriummethylat in 1000 ml N,N-Dimethylformamid lässt man bei 35-400 eine Lösung von 15,7 g des vorstehenden Isomeren-Gemisches und 65 g 2 Thiophenaldehyd innerhalb von ca. 20 Minuten zutropfen, rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 400 weiter, kühlt es auf 200 ab und giesst es auf Eiswasser. Die organischen Produkte werden mit Äther ausgezogen, die Extrakte mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die leichtflüchtigen Komponenten werden am Hochvakuum bei 100-1100 entfernt und das Gemisch aus 4-Methyl-2-[2-(2-thienyl)vinyl]benzonitril und 2-Methyl 4-[2-(2-thienyl)vinyl]benzonitril erhalten.Das 2-Methylisomere wird durch Kristallisation aus Äthanol vom Gemisch abgetrennt und das angereicherte 4-Methyl-2-[2-(2-thienyl)vinyl]benzonitril wird am Hochvakuum destilliert. Kpo, = 2102200.
c) Eine Lösung von 45 g des vorstehenden Destillates in 500 ml wasserfreiem Äthanol wird in Gegenwart von 15 g 5 %igem Palladium auf Kohle bei 100o und 25 atü während 24 Stunden hydriert. Nach dem Klarfiltrieren und Eindampfen des Filtrates wird das Hydrierungsprodukt, das mit wenig 2 Methyl-4-[2-(2-thienyl)äthyl]benzonitril verunreinigte 4 Methyl-2-[2-(2-thienyl)äthyl)benzonitril ohne Reinigung weiterverarbeitet.
d) Zu einer Lösung von 74 g Kaliumhydroxid in 200 ml Diäthylenglykol-monoäthyläther wird bei 1800 innerhalb von
30 Minuten eine Lösung von 38 g des vorstehenden Produktes in 50 ml Diäthylenglykolmonoäthyläther zugetropft. Man rührt das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei gleicher Temperatur weiter, kühlt es auf 100" ab, giesst es auf 11 Wasser und wäscht die erhaltene Lösung (nach Abkühlen auf Raumtemperatur) mit Äther aus. Die wässrige Lösung wird nun unter Kühlen mit 4 N Schwefelsäure auf pH 1 gestellt und mehrmals mit Äther ausgeschüttelt. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 1 1 Methylenchlorid gelöst, durch Silicagel filtriert und eingedampft. Aus dem Eindampfrückstand kristallisiert die 4-Methyl-2-[2-(2-thienyl) äthyl]ben- zoesäure aus Äther/Petroläther.Smp.: 75-780 (leicht mit 2 Methyl-4-[2-(2-thienyl)äthyl]benzoesäure verunreinigt).
e) Ein Gemisch von 22 g 4-Methyl-2-[2-(2-thienyl)-äthyl]benzoesäure und 110 g Polyphosphorsäure wird 20 Minuten bei 900 gerührt, abgekühlt, auf 300 ml Wasser gegossen und mit Äther mehrmals ausgeschüttelt. Die ätherischen Lösungen werden mit Wasser, mit 5 %aber Ammoniaklösung und noch mals mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromato graphie über 600 g neutralem Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe 11411) unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutions mittel gereinigt und das erhaltene 9,10-Dihydro-7-methyl-4H benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on ohne Reinigung weiterverarbeitet.
f) 3,1 g Magnesiumspäne werden mit 10 ml wasserfreiem
Tetrahydrofuran überschichtet, mit Jod und 1-2 Tropfen Äthylenbromid angeätzt und nach Starten der Reaktion mit einer Lösung von 17,4 g 4-Chlor-1-methylpiperidin in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise so versetzt, dass die Reaktion immer in Gang bleibt. Nach dem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, auf 200 abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 15,6 g 9,1 0-Dihydro-7-methyl-4H-benzo[4,5]cy- clohepta[1,2-b]thiophen-4-on in 60 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird nun 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 300 ml 20 %iger Ammoniumchloridlösung gegossen und das Ganze mehrmals mit Äther ausgeschüttelt.Die ätherischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Das als fester Rückstand verbleibende 9, 10-Dihydro-7-methyl-4-(1-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4- ,5]-cyclohepta[1 ,2-b]thiophen-4-ol wird aus Äther/Petroläther umkristallisiert. Smp.: 151-1540 (sint. 1470).
g) Eine Lösung von 21,5 g 9,10-Dihydro-7-methyl-4-(1 methyi-4-piperidyl) -4H-benzo[4,5 ]cyclohepta[l ,2-b]thiophen- 4-ol in 210 ml Essigsäureanhydrid wird 18 Stunden zum Sieden erhitzt, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand auf 11 Eiswasser gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Natronlauge auf pH 14 gestellt, 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, eingedampft, der erhaltene Rückstand wird in 500 ml Methylenchlorid gelöst und über 200 g Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe II-III filtriert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird das als Rückstand verbleibende 4-(9,10-Dihydro-7-methyl-4H-benzo[4,5]-cyclo- hepta[ 1 ,2-b]thiophen-4-yliden)-1 -methylpiperidin in sein Fumarat in Methanol übergeführt und 1mal umkristallisiert.
Smp.: 200-2010.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptathiophenderivate der Formel I,
und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
worin R1 Methyl oder Benzyl bedeutet, mit einem Chlorameisensäureester der Formel XII, C1COOR4 XII worin R4 für niederes Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, oder mit Bromcyan umsetzt und aus den erhaltenen Verbindungen der Formel XIII,
worin X für die CN-Gruppe oder eine COO-R4-Gruppe, worin R4 obige Bedeutung besitzt, steht, die X-Gruppe solvolytisch abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
2. Verfahren zur Herstellung neuer Benzocycloheptathiophenderivate der Formel I,
und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Verbindungen der Formel II,
die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
3. Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1.
4. Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 2.
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze und umfasst auch die nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
Die Schweizer Patentschrift 416 623 hat die Herstellung von 9,10-Dihydro-4-[1-(nieder)alkyl-4-piperidyliden]-4H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophenen zum Gegenstand. Die 6- und 7-Halogenanaloge letzterer Verbindungen sind in der Schweizer Patentschrift 454 898 beschrieben. Die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen unterscheiden sich von den Verbindungen der Schweizer Patentschrift 416 623 unter anderem durch einen Methylrest in Stellung 5, 6, 7 oder 8 des Benzocycloheptathiophen-Gerüstes.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man aus Verbindungen der Formel II, worin R1 Methyl oder Benzyl bedeutet, die Methyl- oder Benzylgruppe abspaltet und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Abspaltung der Ri-Gruppe aus Verbindungen der Formel II wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. So werden Verbindungen der Formel II mit einem Chlorameisensäureester der Formel XII, worin R4 für niederes Alkyl, Phenyl oder Benzyl steht, oder mit Bromcyan umgesetzt und aus den erhaltenen Verbindungen der Formel XIII, worin X für die CN-Gruppe oder eine COO-R4-Gruppe, worin R4 obige Bedeutung besitzt, steht, die X-Gruppe auf an sich bekannte Weise solvolytisch abgespalten.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel II mit den Chlorameisensäureestern der Formel XII wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei Temperaturen zwischen ca. 10 und 1500, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die so erhaltenen Urethane der Formel XIIIa, worin R4 obige Bedeutung besitzt, können entweder nach an sich bekannten Methoden gereinigt oder direkt bei der folgenden Urethanspaltung eingesetzt
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