CH615903A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- CH615903A5 CH615903A5 CH977778A CH977778A CH615903A5 CH 615903 A5 CH615903 A5 CH 615903A5 CH 977778 A CH977778 A CH 977778A CH 977778 A CH977778 A CH 977778A CH 615903 A5 CH615903 A5 CH 615903A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- phenylalanine
- paraguanidino
- guanidination
- group
- carried out
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Description
L'invention concerne un procédé pour fabriquer de nouveaux dérivés de la L-phénylalanine possédant la formule générale:
(I)
H2N-C —NH—<^Ô~^>-CH2—<pH -NH-C0-0-C(CH3)3 NH CO-H
(I)
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que, partant de p-nitrophénylalanine, dont la fonction amine été protégée par le groupe protecteur terbutyloxycarbonyle, on réduit le groupe 10 — NO2 en groupe NH2 et on fait réagir le dérivé obtenu avec un agnet de guanidination.
Le composé de formule (I) est utilisé pour préparer par hydrolyse la paraguanidino-L-phénylalanine de formule:
15H,N~C -NH-
2
0
CH--ÇH -NH
CH -I C0oH
(III)
(III)
L'invention est relative à un procédé de fabrication de terbutyloxycarbonyle de la paraguanidino-L-phénylalanine ainsi que de son utilisation pour préparer la paraguanidino-L-phénylalanine.
Ces produits constituent des produits intermédiaires utiles pour la fabrication d'un substrat très actif de la trypsine, à savoir l'ester méthylique de la tosylparaguanidino-L-phénylalanine.
Un procédé de fabrication d'une p-paraguanidinophényl-alanine a déjà été décrit par D.F. Elliot et coll. dans le «Journal of the Chemical Society», 1374 (1949). Ce procédé consiste à faire agir le cyanamide sur l'éthylacétamido-4-aminobenzylmalonate, la P-paraguanidinophénylalanine étant obtenue par hydrolyse acide du produit de la susdite réaction en présence de S-méthylisothio-urée. Le produit obtenu est un racémique inutilisable pour la fabrication de l'ester méthylique de la tosylparaguanidinophényl-alanine.
L'invention a donc pour but l'obtention du produit nouveau qui constitue l'isomère optique lévogyre de la paraguanidino-m-phénylalanine, l'isomère qui peut ensuite être mis en œuvre pour la production du susdit nouveau substrat de trypsine.
qui est un nouveau composé.
20 De préférence, la réduction du groupe — NO2 de la p-nitrophénylalanine est effectuée par l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation. L'agent de guanidination utilisé est de préférence constitué par le nitrate de l-guanidino-3,5-diméthyl-pyrazole.
25 Pour obtenir des rendements notables, on effectue avantageusement la réaction de guanidination au sein d'un solvant organique anhydre, en présence d'une base organique jouant le rôle de catalyseur, à une température supérieure à 50° C, de préférence à la température de reflux du solvant.
30 Les modes de préparation indiqués ci-après le sont à titre d'exemple et n'ont aucun caractère limitatif.
1. Préparation de terbutyloxycarbonyle de la paraguanidino-L-phénylalanine.
35 On met 3,10 g (10 mmoles) de terbutyloxycarbonylparani-trophénylalanine en solution dans 80 ml de méthanol additionné de 0,6 ml d'acide acétique. On maintient la solution à une température de 0 à 5° C et l'on hydrogène en présence de 500 mg d'un
4Q catalyseur, constitué par du charbon palladié à 10% de palladium, pendant 3 h. La réduction des groupes nitro en groupe amino une fois achevée, on sépare le catalyseur par filtration et on élimine le solvant par distillation sous vide. Le résidu est séché en présence de P2O5 et NaOH. La réaction est quantitative.
45 Le produit obtenu est dissous dans 20 ml de tétrahydro-furanne. On ajoute successivement 3,1 ml (19 mmoles) de diiso-propyléthylamine et 3 g (15 mmoles) de nitrate de 1-guanidino-3,5-diméthylpyrazole. On chauffe le mélange à reflux pendant 12 h. Le solvant est éliminé par distillation sous vide. On
50 ajoute au résidu 40 ml de méthanol et 2,5 ml d'acide acétique. Le produit est placé dans un réfrigérateur pendant plusieurs heures. Le produit cristallisé ainsi obtenu est séparé par filtration et lavé plusieurs fois avec du méthanol à basse température. On sèche avec de l'air sec.
55 On obtient 2,6 g (rendement 81 %) de terbutyloxycarbonyl-paraguanidino-L-phénylalanine. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes :
Analyse pour CisH2204N4- V2H2O:
60 Calculé: C 54,45 H 6,99 N 16,91%
Trouvé: C 54,58 H 7,20 N 16,60%
P. F. 198-200°C [a]25 + 28°(C=l; H20)
65 (Chromatographie en couche mince RF 0,55)
le produit présente une réponse positive au test de Sakaguchi (couleur violette), une réponse positive aux U.V. et négative à la ninhydrine (elle devient positive lorsque l'on chauffe la tache).
3
615 903
2. Préparation de la paraguanidino-L-phénylalanine.
On introduit 200 mg de terbutyloxycarbonylparaguanidino-L-phénylalanine dans 2 ml d'un mélange acide trifluoracétique/ acide acétique/anisole, dans les proportions 7/3/1.
Après 25 mn, on élimine les acides sous vide. 50 ml d'éther sec sont ajoutés. Le précipité est filtré, lavé à l'éther sec et séché sous vide en présence de P2O5 et NaOH. On dissout la totalité du produit (200 mg) dans 5 ml d'acide acétique. On ajoute 415 mg d'acide picrique et le produit est séparé après un moment. Le produit est filtré, lavé à l'acide acétique et à l'éther sec, enfin séché sous vide en présence de P2O5 et NaOH.
On obtient 120 mg (41% de rendement) de paraguanidino-L-phénylalanine (monopicrate, hémacétate, hémihydrate), dont les caractéristiques sont les suivantes:
Analyse pour le monopicrate, hémacétate, hémihydrate C10H14O2N4 C6H3O7N3. lACH3COOH. 'AH2O:
Calculé: C 41,65 H 4,19 N 19,74%
5 Trouvé: C 41,65 N 19,80%
P.F. 141-143°C (ramollissement à 135°C)
[cc]25 + 6° (C=0,5 ; 50% acide acétique).
10
3. Préparation de la paraguanidino-L-phénylalanine.
3 mmoles (993 mg) de terbutyloxycarbonylparaguanidino-L-phénylalanine sont dissoutes dans 6 ml d'acide chlor-hydrique 5N. Après 5 mn, on ajoute 15 ml d'acide acétique et le 15 mélange est lyophilisé.
R
Claims (6)
1. Procédé de préparation d'un dérivé de paraguanidino-L-phénylalanine répondant à la formule générale:
H2N~j? -Nh<Ô]>-CH2-CH -NH-C0-0-C(CH3>3 NH C02H
caractérisé en ce que l'on réduit le groupe NO2 de la p-nitro-phénylalanine dont la fonction amine est protégée par le groupe protecteur terbutyloxycarbonyle ayant la formule
02n-
ü ^-ch2-c-nh-c0-0-c(ch3)3(ii)
co2h et que l'on fait réagir le dérivé obtenu avec un agent de guanidination.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réduction est réalisée à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'agent de guanidination est constitué par la 1-guanidino-3,5-diméthylpyrazole.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction de guanidination au sein d'un solvant organique anhydre jouant le rôle de catalyseur à une température supérieure à 50° C, de préférence à la température de reflux du solvant.
5. Utilisation des composés obtenus selon le procédé selon la revendication 1 pour la préparation de la paraguanidino-L-phénylalanine de formule
H2N-C -NH-^~0^>~ch2-ÇH ~NH2 HlH "
o2H
par hydrolyse.
6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'enlèvement du groupement terbutyloxycarbonyle est effectué par l'hydrolyse acide.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7430509A FR2283888A1 (fr) | 1974-09-09 | 1974-09-09 | Nouveaux derives de la phenylalanine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH615903A5 true CH615903A5 (fr) | 1980-02-29 |
Family
ID=9142895
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1167875A CH612930A5 (fr) | 1974-09-09 | 1975-09-09 | |
| CH977778A CH615903A5 (fr) | 1974-09-09 | 1978-09-19 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1167875A CH612930A5 (fr) | 1974-09-09 | 1975-09-09 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4118575A (fr) |
| JP (1) | JPS5152152A (fr) |
| CH (2) | CH612930A5 (fr) |
| DE (1) | DE2540134C3 (fr) |
| FR (1) | FR2283888A1 (fr) |
| GB (2) | GB1526557A (fr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10005631A1 (de) | 2000-02-09 | 2001-08-23 | Max Planck Gesellschaft | Arginin-Mimetika als Faktor X¶a¶-Inhibitoren |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3622615A (en) * | 1968-11-06 | 1971-11-23 | Parke Davis & Co | N{11 -(p-tolylsulfonyl)-L-arginine esters |
| GB1268866A (en) * | 1969-07-24 | 1972-03-29 | Sumitomo Chemical Co | THE PREPARATION OF THREO-RICHbeta-p-METHYLSULPHONYLPHENYL SERINE |
| CH553161A (de) * | 1970-10-30 | 1974-08-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur herstellung von phenylalaninderivaten. |
-
1974
- 1974-09-09 FR FR7430509A patent/FR2283888A1/fr active Granted
-
1975
- 1975-09-05 US US05/610,671 patent/US4118575A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-09-08 GB GB36888/75A patent/GB1526557A/en not_active Expired
- 1975-09-08 GB GB16303/78A patent/GB1526558A/en not_active Expired
- 1975-09-09 JP JP50108604A patent/JPS5152152A/ja active Pending
- 1975-09-09 CH CH1167875A patent/CH612930A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-09-09 DE DE2540134A patent/DE2540134C3/de not_active Expired
-
1978
- 1978-09-19 CH CH977778A patent/CH615903A5/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1526558A (en) | 1978-09-27 |
| DE2540134A1 (de) | 1976-03-25 |
| FR2283888B1 (fr) | 1979-03-09 |
| US4118575A (en) | 1978-10-03 |
| GB1526557A (en) | 1978-09-27 |
| JPS5152152A (en) | 1976-05-08 |
| DE2540134C3 (de) | 1978-11-23 |
| DE2540134B2 (de) | 1978-03-30 |
| CH612930A5 (fr) | 1979-08-31 |
| FR2283888A1 (fr) | 1976-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR1449628A (fr) | Procédé de préparation d'indoles polynucléaires désacylés, notamment d'esters de la série de la désacétyl-vincaleucoblastine et de la désacétyl-vincristine | |
| EP2200983A1 (fr) | Procede de preparation d'une piperidine disubstituee et intermediaires | |
| EP1907396B1 (fr) | Procede de preparation de la 4 -amino-4'-demethyl-4-desoxypodophyllotoxine | |
| FR2972453A1 (fr) | Nouveau procede de synthese du (1r,2s,5s)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate de methyle ou de l'un de ses sels | |
| US6187918B1 (en) | Catalysts for asymmetric addition of organozinc reagents to aldehydes and method for preparation | |
| CH615903A5 (fr) | ||
| EP0554636A1 (fr) | Procédé de préparation d'acides arylacétiques et de leurs sels de métaux alcalins | |
| CH630893A5 (fr) | Procede de preparation d'o-(2,6-dichloroanilino)phenylacetamides n,n-disubstitues. | |
| CH496693A (fr) | Procédé de préparation des nouveaux dérivés de l'isoindolino-sulfonylurée | |
| FR2812638A1 (fr) | Utilisation de diphosphines chirales comme ligands optiquement actifs pour la preparation de complexes diphosphino-metalliques, les complexes ainsi obtenus et les procedes de catalyse asymetrique les mettant en oeuvre | |
| EP0149582B1 (fr) | Procédé de préparation d'aspartyl peptides et nouveaux dérivés de l'acide aspartique utilisables dans leur synthèse | |
| EP0406065B1 (fr) | Procédé de préparation de la pseudo-ionone | |
| EP0322279B1 (fr) | Procédé d'acylation d'un N,N-diallylaniline | |
| JP4222206B2 (ja) | アミノスチルベン誘導体の製造方法 | |
| EP0362309B1 (fr) | (ethylenedioxo-3,3 cyclohexyl)-4 acetophenone et derives de ce compose, procedes pour leur preparation et utilisation de ces composes | |
| EP0000678B1 (fr) | Nouvel intermédiaire de synthèse: l'anthranilate de glycéryle et son procédé de préparation | |
| CA1129886A (fr) | Procede de preparation de n-alcoylamino benzophenones | |
| EP0837843B1 (fr) | Procede de preparation des formes enantiomeres de l'acide amino alkylaminophenyl propanoique | |
| FR2777888A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide (3,4,7,8,9,10-hexahydro-6,10- dioxo-6h-pyridazino[1,2-a][1,2]diazepine-1-carboxylique, leur procede de preparation et leur application a la preparation de medicaments | |
| EP0258117A1 (fr) | Procédé de préparation de diamino-2,4 benzyl-5 pyrimidines | |
| CH627148A5 (fr) | ||
| JP2740959B2 (ja) | スレオ―３―（３，４―ジアルコキシフェニル）セリン誘導体の選択的製造方法 | |
| FR2738825A1 (fr) | Procede de purification d'un 1,3-bis(3-aminopropyl)-1,1, 3,3-tetraorgano-disiloxane | |
| FR2588869A1 (fr) | Procede pour la fabrication d'acides alkanoiques | |
| JPS63258839A (ja) | ２−アミノ−４−アシルアミノフエニルエーテルの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |