Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Thieno[3,2-c]pyridin-Derivate der Formel
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worin R Alkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, durch Alkyl mit 14 Kohlenstoffatomen mono-substituiertes Cycloalkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen, a Dialkylpropinyl mit 5-9 Kohlenstoffatomen, a-Dialkylallyl mit 5-9 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkyl mit 2-7 Kohlenstoffatomen.
dessen Hydroxygruppe durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom, an das R gebunden ist, getrennt ist, bedeutet, und Rl für Wasserstoff oder einen in 2-, 3-, 6- oder 7-Stellung ständigen Alkylrest mit 14 Kohlenstoffatomen oder für in 2-, 3- oder 7-Stellung ständiges Brom, NO2 oder NHA, worin A Formyl oder eine Alkanoylgruppe mit 24 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder für ein in 2- oder 3-Stellung ständiges Fluoratom, oder für ein in 2- oder 7-Stellung ständiges Chloratom, steht, und ihrer Säureadditionssalze.
Steht R für den oben definierten Alkyl- oder Hydroxyalkylrest. so ist dieser vorzugsweise verzweigt, insbesondere in a Stellung zum Stickstoffatom, an das er gebunden ist. Besonders bevorzugte Alkylreste sind Isopropyl, tert.-Butyl, 3 Pentyl und tert.-Pentyl. Bevorzugte Hydroxylalkylreste sind z. B. die a-Dimethylhydroxyäthyl- und a-Dimethylhydroxypropylgruppe.
Steht R für den oben definierten Cycloalkylrest, so bedeutet er insbesondere Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Steht R für die oben definierte, durch Alkyl monosubstituierte Cycloalkylgruppe, so bedeutet ihr Alkylsubstituent insbesondere Methyl. Beispiel einer interessanten Alkylcycloalkylgruppe ist 1-Methylcyclohexyl.
Steht R für das oben definierte a-Dialkylpropinyl oder a Dialkylallyl, so sind die darin enthaltenen Alkylgruppen vorzugsweise identisch und bedeuten insbesondere Methyl.
Steht R1 für Alkyl mit 14 Kohlenstoffatomen, so enthält dieser Rest insbesondere 1 oder 2, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom.
A steht vorzugsweise für Formyl oder Acetyl.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man entsprechende Verbindungen der Formel
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worin
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für einen hydrolytisch abspaltbaren Rest steht, hydrolysiert und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in Form der Basen oder als Säureadditionssalze gewinnt.
Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt. So bilden die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I, z. B. mit Chlorwasserstoff- oder Malonsäure, Säureadditionssalze.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann analog zu bekannten Methoden durchgeführt werden.
Es stellt eine Hydrolyse eines Oxazolidins dar. Oxazolidine sind leicht hydrolysierbar (siehe Chemical Reviews 53 [1953] 315-317). In den Verbindungen der Formel II kann daher Y für den Rest eines beliebigen aliphatischen oder aromatischen Aldehyds
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beispielsweise des Propionaldehyds. des Benzaldehyds. des
Acetaldehyds, stehen. Die Hydrolyse der Verbindungen der
Formel II wird zweckmässig unter sauren Bedingungen durch geführt: als geeignete Säure wählt man vorzugsweise ver dünnte Säure, insbesondere Mineralsäure, beispielsweise 0,5N bis 3N Chlorwasserstoffsäure oder IN Schwefelsäure. Man arbeitet in Anwesenheit von Wasser. Die Verwendung eines mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittels, wie z. B.
eines niederen Alkanols wie Äthanol, ist möglich. jedoch nicht erforderlich. Die Reaktionstemperatur kann variieren. bei spielsweise zwischen 0 und etwa 80 C, man arbeitet zweckmäs rsig bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei 60 bis 80 C.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden.
Das Kohlenstoffatom in Position 2 der Seitenkette der
Verbindungen der Formel list asymmetrisch und diese können daher in Form der entsprechenden Enantiomeren auftreten.
Die Enantiomeren der Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise erhalten werden, z. B. durch Aus führung des erfindungsgemässen Verfahrens unter Verwen dung der entsprechenden Enantiomeren der Verbindungen der
Formel II, die ausgehend von (R)- bzw. (S)-Glycerinaldehyd erhalten werden können.
Die Ausgangsprodukte erhält man analog zu bekannten
Methoden. Die Verbindungen der Formel II erhält man z. B.
durch Umsetzung der Verbindungen der Formel III
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worin Rl obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel IV
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worin R und Y obige Bedeutung besitzen.
Die Verbindungen der Formel IV erhält man z. B. durch Umsetzung von 1,2-Dihydroxy-3-chlorpropan oder Glycidol mit einem Amin der Formel H2NR, worin R obige Bedeutung besitzt, und anschliessende Umsetzung des Produktes mit einem Aldehyd der Formel Y-CHO, worin Y obige Bedeutung besitzt.
Ein Teil der Verbindungen der Formel III ist bekannt (F.
Eloy und A. Deryckere, Helv. Chim. Acta 52 [1970], 645647: F. Eloy und A. Deryckere, Bull. Soc. Chim. Belges 79 [1970], 301-312 und 407-414 und E. Bisagni et al., Bull. Soc.
Chim. France [1974]. 515-518).
Die Verbindungen der Formel lila
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worin R11 Wasserstoff, in 2-, 3-, 6- oder 7-Stellung ständiges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, in 2-, 3- oder 7-Stellung ständiges -Brom, in 7-Stellung ständiges Nitro, in 2- oder 3-Stellung ständiges Fluor oder in 2- oder 7-Stellung ständiges Chlor bedeutet.
erhält man z. B. durch Umsetzung der Verbindungen der Formel V
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worin RI obige Bedeutung besitzt, mit Phosphoroxychlorid.
Mononitrierung der Verbindung der Formel IIIa, in der R11 Wasserstoff bedeutet, liefert das entsprechende 2- oder 3 Nitroderivat. Die Stellung der Nitrogruppe ist nicht sicher, vermutlich steht sie in 2-Stellung.
Eine 2(3)- oder 7-Nitrogruppe in den Verbindungen der Formel Illa kann in eine NHA-Gruppe umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel Va
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worin R11 Wasserstoff, in 2-, 3-, 6- oder 7-Stellung ständiges Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, in 2- oder 3-Stellung ständiges Fluor oder Brom oder in 2-Stellung ständiges Chlor bedeutet, kann man durch Curtius-Abbau - über die in situ gebildeten Vinylisocyanate - der entsprechenden 2-Thienylacrylsäureazide erhalten.
Wenn erwünscht kann anschliessend in den Verbindungen der Formel Va durch Chlorierung, Bromierung oder Nitrierung ein Chlor-, Brom- oder Nitrosubstituent in 7-Stellung eingeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch interessante Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Insbesondere sind diese Verbindungen Kreislauf-regulierend; so zeigen sie am spontan schlagenden, isolierten Meerschweinchenvorhof bei einer Konzentration von ca. 0,005 bis 3 mg/l eine Hemmung der positiv-inotropen Adrenalinwirkung und führen beim Infusionsversuch an der narkotisierten Katze bei Dosen von ca. 0,02 bis ca. 1 mg/kg zu einer Hemmung der durch Isoproterenol bedingten Tachycardie und Blutdrucksenkung. Die neuen Substanzen weisen demnach eine Blockerwirkung auf die adrenergischen ss-Rezeptoren auf.
Aufgrund dieser Wirkung können sie u. a. zur Prophylaxe und Therapie von Koronarerkrankungen, insbesondere zur Behandlung von Angina pectoris eingesetzt werden.
Aufgrund ihrer antiarrhythmischen Wirkung sind sie ausserdem zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen geeignet.
Die Tagesdosis liegt im Bereich von ungefähr 2 bis ungefähr 100 mg erfindungsgemässe Substanz. Die Dosis kann in 2-4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,5 bis 50 mg der neuen Verbindungen neben den üblichen Hilfsstoffen.
Die Verbindungen zeigen ausserdem interessante Stoffwechselwirkungen. Sie bewirken eine signifikante Hemmung der durch Isoproterenol stimulierbaren Lipolyse; so zeigen sie an isolierten Fettzellen des epididymalen Fettgewebes von Ratten (Methode nach M. Rodbell, J. Biol. chem. 239 [1964], 375-380) bei einer Konzentration von ca. 0,1 bis 10 mg/l eine bedeutende Hemmung der Glycerinfreisetzung.
Aufgrund ihrer metabolischen Wirkung können sie bei Zuständen, die zu einer durch psychischen Stress unerwünschten Mobilisation von Fettsäuren führen, eingesetzt werden.
Die Tagesdosis liegt im Bereich von ungefähr 1 bis ungefähr 300 mg erfindungsgemässer Substanz. Die Dosis kann in 2-4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,25 bis 150 mg der neuen Verbindungen neben den üblichen Hilfsstoffen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw.
ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform verabreicht werden.
Für obige Anwendung eignen sich insbesondere die Verbindungen der Formel Iw
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worin Rl für einen in a-Stellung zum Stickstoffatom, an das R gebunden ist, verzweigten Alkylrest steht und R1 Wasserstoff oder einen in 2- oder 7-Stellung ständigen Methylrest oder in 2- oder 3-Stellung ständiges Chlor oder Brom bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
Die (S)-Enantiomeren der Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind pharmakologisch um ein Mehrfaches aktiver als die entsprechenden (R)-Enantiomeren. Dies gilt insbesondere für das (S)-1-tert.-Butylamino-3-(2-methyl thieno[3,2-c]pyridin-4-yloxy)-2-propanol und seine Säureadditionssalze.
In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel I 1 -tert.-Butylamino-3 -(2-methyl-4-thieno- [3,2-c]pyridinyloxy)-2-propanol
2,0 g 4-(3-tert.-Butyl-2-phenyl-5-oxazolidinylmethoxy)- 2-methyl-thieno-[3,2-c]pyridin werden in 20 ml 1N Salzsäure 1 Stunde auf 70O erwärmt, mit Äther extrahiert und die wässrige Phase mit festem Kaliumkarbonat alkalisch gestellt. Es wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. (Smp. des Hydrogenmaleinats 210-213 ).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(3-tert.-Butyl 2-phenyl-5-ox olidinyl-methoxy)-2-methyl-thieno- [3,2-c]pyridin erhält man auf folgendem Wege:
Die nach Knoevenagel und Doebner durch Umsetzung von 2-Formyl-5-methylthiophen mit Malonsäure erhaltene 3-(5 Methylthieno-2-yl)acrylsäure (Smp. 163 bis 1650) wird mit Thionylchlorid iri das Säurechlorid und dieses durch Umsetzung mit Natriumazid in 3-(5-Methylthieno-2-yl)acrylsäureazid überführt. Curtius Abbau liefert 4-Hydroxy-2-methylthieno[3,2-c]pyridin vom Smp. 214 bis 216 (aus Methylenchlorid). Letzteres ergibt durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid 4-Chlor-2-methylthieno[3,2-c]pyridin vom Smp. 55 bis 580.
Nach Umsetzung dieser Verbindung mit 3-tert.-Butyl-2phenyl-5-hydroxymethyloxazolidin in Gegenwart von Kaliumtert.butylat erhält man 4-(3-tert.Butyl-2-phenyl-5-oxazolidi nylmethoxy)-2-methylthieno[3,2-c]pyridin als Öl.
Analog zu Beispiel 1 und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel II, in denen Y für Phenyl steht, erhält man folgende Verbindungen der Formel I: Bsp. R R1 Salzform Smp.
Nr.
2 Isopropyl 2-Methyl 95- 97"
3 tert.Butyl 2(3)-Nitro
4 tert.Butyl 2(3)-Acetamido
5 tert.Butyl 6-Methyl Hm 148151
6 tert.Butyl 7-Chlor Hm 208-211"
7 tert.Butyl 7-Brom Hm 2062080
8 tert.Butyl 2-Fluor
9 tert.Butyl 7-Nitro Ns4 258-2600 10 tert.Butyl 7-Acetamido 11 a-Dimethylpropinyl H Fu2 169-1700 12 a-Dimethylallyl H 13 a-Dimethylpropyl H 14 Isopropyl H Hm 166-167" 15 Isopropyl 7-Chlor 104-106 16 tert.Butyl H Hm 196-198" 17 tert.Butyl 7-Methyl Fu 2082110 18 tert.Butyl 2-Brom Hm
217-219" 19 tert.Butyl 2-Chlor Hf3 192194" 20 a-Dimethylhydroxyäthyl H 21 Cyclopropyl H 22 tert.Butyl 3-Brom Hm 160-163" 22a 1-Methylcyclopropyl H Hm 178-180" 1Hm= Hydrogenmaleinat 2 Fu= Fumarat 3Hf=Hydrogenfumarat 4Ns=Naphthalin-1,5-disulfonat
Beispiel 23 (S)-I -tert.Butylamino-3-(2-methylthieno[3,2-c]pyridin-
4-yloxy)-2-propanol
Man verfährt analog Beispiel 1, ausgehend von (S)-4-(3 tert.-Butyl-2-phenyl-5-oxazolodinylmethoxy)-2-methyi- thieno[3,2-c]pyridin und erhält die Titelverbindung (Smp. des Hydrogenmaleinats 166-1670): [a]5206 -12,20 (c = 1,94; Methanol).
Die Ausgangsprodukte werden wie folgt erhalten: a) 30 g (R)-Glycerinaldehyd, 36 ml tert.-Butylamin in 800 ml Äthanol werden über 8 g 10% Pd/C 4 Stunden mit H2 hydriert, der Katalysator abfiltriert und die Lösung eingeengt.
Aus Essigester/Äther 2:1 wird (S)-1-tert.Butylamino-2,3- dihydroxypropan in Kristallen vom Schmelzpunkt 76-810 erhalten.
[a]524e6 = - 11,80 (c = 2,0; Methanol).
b) 22 g (S)-1-tert.Butylamino-2,3-dihydroxypropan, 20,7 g Benzaldehyd und 46 ml Benzol werden 16 Stunden am Wasserabscheider zum Rückfluss erhitzt. Benzol und Benzaldehyd werden abdestilliert und der Rückstand am Hochvakuum destilliert. Das (S)-3-tert.Butyl-5-hydroxymethyl-2-phenyloxa.
zolidin fällt als gelbliches Öl (Sdp. 0.01 mm 110125 ); [a]206 = 17,80 (c = 1,99; Chloroform) an.
c) 3 g 4-Chlor-2-methylthieno[3,2-c]pyridin und 3,8 g (S)3-tert.Butyl-5-hydroxymethyl-2-phenyloxazolidin werden in eine Lösung von 0,64 g Kalium in 100 ml tert.Butylalkohol eingebracht und 2 Tage zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird am Rotationsverdampfer eingeengt und das erhaltene (S)-4-(3-tert.Butyl-2-phenyl-5-oxazolidinylmethoxy)-2-meth- ylthieno[3,2-cjpyridin direkt weiterverarbeitet.
Beispiel 24 (R)-1 -tert.Butylamino-3-(2-methylthieno[3,2-c]pyridin-
4-yloxy)-2-propanol
Man verfährt analog zu Beispiel 1, ausgehend von (R)-4-(3-tert.Butyl-2-phenyl-5-oxazolidinylmethoxy) 2-methylthieno[3 ,2-c]pyridin und erhält die Titelverbindung (Smp. des Hydrogenmaleinats 166-1670); [a]206 = + 12,20 (c = 2,09; Methanol).
Die Ausgangsprodukte werden wie in Beispiel 23 beschrieben. ausgehend von (S)-Glycerinaldehyd, erhalten, wobei folgende Zwischenprodukte isoliert werden: a) (R)- 1 -tert.Butylamino-2,3-dihydroxypropan (Smp. 76 810): [a1s2046 = + 14,00 (c =2,02; Methanol).
b) (R) -3 -tert.Butyl -5-hydroxymethyl-2-phenyl-oxazolidin (Smp. lI0-1250): [a]:d6 = +17,00(c = 2,0; Chloroform).
c) (R) -4-(3-tert.Butyl-2-phenyl-5 -oxazolidinyl-methoxy)- 2-methylthieno[3 ,2-c]pyridin (roh).