Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen des Diphenylcyclopentylamintyps, die wegen ihrer psychopharmakologischen, insbesondere antidepressiven Eigenschaften als Heilmittel verwendet werden können.
Man nimmt an, dass Depressionen auf Veränderungen der biochemischen Prozesse im Gehirn beruhen, wodurch die Stimmung beeinflusst wird. Die Natur dieser biochemischen Mängel ist weitgehend unbekannt, bei depressiven Zuständen sind jedoch Anzeichen dafür vorhanden, dass eine verminderte Aktivität der monoaminergischen Gehirnneuronen vorliegt. In diesem Zusammenhang sind die Monoamine Noradrenalin (NA), Dopamin (DA) und 5-Hydroxytryptamin (5-HT) von grossem Interesse. Es wurde nachgewiesen, dass NA, DA und 5-HT in drei verschiedenen Arten von Neuronen lokalisiert sind und im Zentralnervensystem als Transmittoren dienen können. Die Monoamine sind in besonderen Strukturen aufgespeichert, den Körnchen (Granula), die in Erweiterungen der Nervenendigungen, den Varikositäten, liegen.
Die Varikosität ist von dem Effektorneuron durch einen Zwischenraum, der synaptischen Spalte bzw. Spatium, getrennt. Als Folge einer Nervenreizung wird der Transmittor aus dem Granulum in die synaptische Spalte freigesetzt und erreicht den Rezeptor des Effektorneurons und erzeugt dort einen Nervenimpuls. Nach der Impulserzeugung werden die Amine durch zwei Hauptmechanismen inaktiviert: einen Rückaufnahmemechanismus an der Zellmembran und enzymatische Umwandlung durch Brenzcatechin-O-methyltransferasen unter Bildung methylierter Stoffwechselprodukte. Innerhalb der Varikositäten ist ebenfalls ein inaktivierendes Enzym vorhanden, nämlich Monoaminoxidase (MAO), die sich in den Mitochondrien befindet und die Amine intracellular inaktiviert.
Wenn MAO-Inhibitoren verabreicht werden, so wird eine grössere Menge an Transmittorsubstanz zur Freisetzung an den Nervenendigungen verfügbar.
Ein anderer Weg zur Erhöhung des Aminspiegels am Rezeptor besteht in der Anwendung tricyclischer Antidepressiva (Thymoleptika). Es wurde gezeigt, dass dieser Verbindungstyp den Wiederaufnahmemechanismus von NA und 5-HT hemmt, und es wird vermutet, dass die antidepressive Wirkung mit der Aufnahmehemmung von NA und 5-HT zusammenhängt.
Nach Kielholz (Deutsche Medizinische Wochenzeitschrift 93, 1968) besteht die klinische Gesamtwirkung der tricyclischen Antidepressiva aus drei Hauptkomponenten in wechselnden Verhältnissen: 1. Psychomotorische Aktivierung oder Antriebssteigerung.
2. Hebung der Stimmung.
3. Behebung von Angstzuständen.
Es wurde vorgeschlagen, dass der Zusammenhang zwischen den klinischen Wirkungen und den biochemischen Ver änderungen in den adrenergischen Neuronen so sein könnte, dass die NA-Neuronen mit der psychomotorischen Aktivität zu tun haben und dass die 5-HT-Neuronen mit der Anhebung der Stimmung zu tun haben. Die dritte Komponente, Behebung von Angstzuständen, kann durch die Blockierung der NA- und DA-Rezeptoren, wahrscheinlich jedoch nicht der 5-HT-Rezeptoren, verursacht werden. Es sollte jedoch bedacht werden, dass diese Theorien hier sehr stark vereinfacht sind.
Eine Verbindung, die häufig zur Behebung von Depressionen verwendet wird, ist Imipramin (Tofranil - eingetragenes Warenzeichen)
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Diese Verbindung hebt sowohl die Stimmung als auch die psychomotorische Aktivität, sie besitzt jedoch zahlreiche Nachteile. Sie ist anticholinergisch und verursacht anticholinergische Symptome, wie z. B. Trockenheit des Mundes, Zittern, Tachykardie sowie Schweissausbrüche. In höheren Dosen kann sie ernsthafte Rhythmusstörungen des Herzens verursachen und in normalen Dosen kann sie bei Personen mit Herzfehlern toxische Wirkungen hervorrufen. Ein weiterer Nachteil bei der Behandlung mit Imipramin ist darüber hinaus das späte Einsetzen der antidepressiven Wirkung, die erst nach drei Wochen nach Beginn der Behandlung zu beobachten ist.
Überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, dass die oben erwähnten Nachteile vermieden werden können, indem Verbindungen der Formel I
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worin X und Y, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Chlor oder die Methoxygruppe, n 0 oder 1 und Rl und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten, sowie deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze verwendet werden.
Die oben beschriebenen Verbindungen, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, existieren in zwei optisch aktiven Formen und können nach an sich bekannten Methoden in ihre optischen Antipoden aufgespalten werden, beispielsweise durch Venvendung optisch aktiver Säuren, wie z. B. Weinsäure, Kampfer-lO-sulfonsäure, Dibenzoylweinsäure und dergleichen.
Einige der oben beschriebenen Verbindungen können als Stereoisomere vorkommen, was einen weiteren Aspekt dieser Erfindung darstellt. Mischungen solcher Isomeren können nach an sich bekannten Methoden getrennt werden.
Die oben beschriebenen Verbindungen können als Gemische der erwähnten isomeren Formen oder in Form der reinen Isomeren angewendet werden. Eine besonders bevorzugte Verbindung ist 1-Amino-3 ,3-diphenylcyclopentan.
Erfindungsgemäss werden die Diphenylcyclopentylaminderivate der Formel I hergestellt, indem eine Verbindung der Formel II
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worin X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und M eine reaktionsfähige Estergruppe ist, mit einer Verbindung der Formel R3NR1R2, worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R3 ein Wasserstoffatom, eine Acyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, umgesetzt wird.
Beispiele für bevorzugte reaktionsfähige Estergruppen sind -Cl, -Br, -J oder -OSO2R", worin R" ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, oder eine Arylgruppe, vorzugsweise Phenyl oder Tolyl, bedeutet.
In den Fällen, in denen ein Acylderivat oder dergleichen durch irgendeine der Methoden A bis C erhalten wird, ist zur Bildung der Verbindungen der Formel I Hydrolyse erforderlich.
Aus einem erfindungsgemäss erhaltenen primären/sekundären Amin kann nach an sich bekannten Methylierungsmethoden das entsprechende sekundäre/tertiäre Amin hergestellt werden.
Zur Herstellung der nichttoxischen pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können sowohl organische als auch anorganische Säuren verwendet werden. Bevorzugte Säuren sind beispielsweise Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Salz-, Zitronen-, Essig-, Milch-, Wein-, Pamoe-, Äthandisulfon-, Sulfam-, Bernstein-, Cyclohexylsulfamin-, Fumar-, Malein- und Benzoesäure. Diese Salze können nach an sich bekannten Methoden leicht hergestellt werden.
Bei der klinischen Anwendung können die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen normalerweise oral oder durch Injektion verabreicht werden, und zwar in Form von pharmazeutischen Präparaten, die die wirksame Substanz entweder als freie Base oder als pharmazeutisch anwendbares, nichttoxisches Säureadditionssalz, z. B. das Hydrochlorid, Lactat, Acetat oder Sulfamat, zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägerstoff enthalten. Demgemäss bezeichnen Ausdrücke, die sich auf die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen beziehen, wenn sie allgemein oder speziell gebraucht werden, sowohl die freie Aminbase als auch die Säureadditionssalze der freien Base, soweit der Zusammenhang, in dem diese Ausdrücke gebraucht werden, z. B. in den speziellen Beispielen, dieser breiten Auslegung nicht zuwiderläuft.
Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung. Üblicherweise macht die aktive Substanz 0,1 bis 95 Gew.% des Präparats aus; für Präparate, die zur Injektion bestimmt sind, ist die Konzentration vorzugsweise zwischen 0,5 und 20 Gew. %, und bei Präparaten, die zur oralen Verabreichung bestimmt sind, ist der Gehalt vorzugsweise zwischen 2 und 5d Gew. %.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung in Form von Einheitsdosierungen für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, feinkörnigen Trägerstoff, z. B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie beispielsweise Kartoffelstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, und einem Gleitmittel, wie beispielsweise Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglycolwachse und dergleichen, gemischt werden und dann zu Tabletten gepresst werden. Falls dragierte Tabletten hergestellt werden sollen, können die Kerne, die nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt worden sind, mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talk, Titandioxid und dergleichen enthalten kann, überzogen werden.
Wahlweise können die Tabletten mit einem Lack, der in-einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von organischen Lösungsmitteln gelöst ist, überzogen werden. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugesetzt werden, um Tabletten, die unterschiedliche Wirksubstanzen oder unterschiedliche Mengen an wirksamer Substanz enthalten, unterscheiden zu können.
Zur Herstellung von Weichgelatinekapseln (perlförmige geschlossene Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen oder ähnlichen geschlossenen Kapseln, kann die wirksame Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Hartgelatinekapseln können ein Granulat der wirksamen Substanz zusammen mit festen, feinkörnigen Trägerstoffen, wie beispielsweise Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.
Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung können in Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, beispielsweise als Lösungen, die von etwa 0,2 bis etwa 20 Gew. % an aktiver Substanz, wie sie vorstehend beschrieben ist, enthalten, wobei der Rest Zucker und eine Mischung von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol ist. Wahlweise können solche flüssigen Präparate Farbstoffe, Geschmackskorrigentien, Benzoesäuresulfinid und als Verdickungsmittel Carboxymethylcellulose enthalten.
Lösungen zur parenteralen Verabreichung durch Injektion können in einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch anwendbaren Salzes der erfindungsgemäss erhältlichen wirksamen Substanz, vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 10 Gew. %, bestehen. Diese Lösungen können ausserdem Stabilisierungsmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten und können in üblicher Weise in Ampullen mit verschiedenen Dosierungseinheiten abgepackt werden.
Bei der therapeutischen Behandlung beträgt die übliche tägliche Dosis der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen 5 bis 500 mg, vorzugsweise 50 bis 250 mg, für orale Verabreichung und 1 bis 100 mg, vorzugsweise 10 bis 50 mg, für parenterale Verabreichung.
Im folgenden wird an Hand eines Beispiels eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens näher erläutert.
Beispiel
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Ein Gemisch von 3,0 g 3,3-Phenylcyclopentylmethansulfonat, 5,0 g Dimethylamin und 25 ml Methanol wurde etwa 60 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure extrahiert, und die vereinigten wässrigen Phasen wurden alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen wurde der Rückstand destilliert (Kp. - 130 C; 0,02 Torr) und ergab 0,7 g eines halbkristallinen Öls. Durch Ausfällen mit ätherischer Salzsäure wurde das Hydrochlorid von 1-Dimethylamino-3,3-diphenylcyclopentan hergestellt; F. 157 bis 159O C.
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung eines neuen Diphenylcyclopentylaminderivats der Formel I
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worin X und Y, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff, Chlor oder die Methoxygruppe, n 0 oder 1 und R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten, oder eines pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II
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worin X, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen haben und M eine reaktionsfähige Estergruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel R3NR'R2, worin R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben und R3 Wasserstoff, eine Acyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet, umgesetzt wird.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren gemäss Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel II, worin M Chlor, Brom, Jod oder die Gruppe -OSO2R", worin R" ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, oder eine Arylgruppe, vorzugsweise Phenyl oder Tolyl, bedeutet, eingesetzt wird.
2. Verfahren gemäss Patentanspruch I oder Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine so erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz, vorzugsweise das Sulfat, Nitrat, Phosphat, Hydrochlorid, Citrat, Acetat, Lactat, Tartrat, Pamoat, Äthandisulfonat, Sulfamat, Succinat, Cyclohexylsulfamat, Fumarat, Maleinat oder Benzoat, umgewandelt wird.
PATENTANSPRUCH II
Nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellte Diphenylcyclopentylaminderivate der Formel I.
PATENTANSPRUCH III
Verwendung der nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I hergestellten Diphenylcyclopentylaminderivate der Formel I, worin mindestens einer der Reste Ro und R2 Wasserstoff bedeutet, zur Herstellung der entsprechenden sekundären bzw. tertiären Amine, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen methyliert werden.
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