Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel I, worin
R1 für niederes Alkyl oder Phenyl steht
A eine -(CH2)n-Gruppe, worin n für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht, oder eine ¯N-CO-R2-Gruppe bedeutet, worin R2 für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für eine -(CH2),n-R3-Gruppe, worin m null oder eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet und R die Phenylgruppe, eine durch Fluor, Chlor, Brom, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylmercapto oder Phenyl monosubstituierte Phenylgruppe, oder die Thienylgruppe bedeutet, oder für eine -OR4-Gruppe, worin R4 niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder eine gegebenenfalls im Phenylring durch Chlor,
niederes Alkoxy oder niederes Alkyl monosubstituierte Phenylalkyl- oder Phenylalkenylgruppe bedeutet, steht und Rs Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze und umfasst auch die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel IIa, worin R1, R und A obige Bedeutung besitzen und X für Chlor, Brom, die Mercapto- oder eine SR,;-Gruppe, worin R6 Benzyl oder niederes Alkyl bedeutet, steht, mit Hydrazin umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Falls A für eine Alkylenkette steht, enthält diese vorzugsweise 2 bis 3 Kohlenstoffatome und bedeutet insbesondere die Propylengruppe.
Falls Rl und R5 niedere Alkylgruppen bedeuten, so bestehen diese vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und bedeuten insbesondere Methyl- oder tert.Butylgruppen.
Falls R für eine Alkyl- oder Alkenylgruppe steht, so besitzen die Alkylgruppen vorzugsweise 2-4 Kohlenstoffatome; die Alkenylgruppen besitzen vorzugsweise 3 Kohlenstoffatome.
Vorzugsweise stellt R2 eine -OR4-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe dar und bedeutet insbesondere eine Phenylgruppe.
Falls R2 eine Phenylalkylgruppe bedeutet, so enthält deren Alkylenkette vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 Kohlenstoffatom. Falls eine in dem Substituenten R2 enthaltene Phenylgruppe durch eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe substituiert ist, so enthalten diese vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome.
Falls R4 für eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe steht, so enthalten diese vorzugsweise bis zu 4. insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatome. Falls R4 für eine Phenylalkylgruppe steht, so enthält deren Alkylenkette vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Falls ein in dem Substituenten R enthaltener Phenylring durch niedere Alkyloder Alkoxygruppen substituiert ist, so enthalten diese vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemässe Verfahren so durchgeführt. dass man eine Verbindung der Formel Ila mit einem Überschuss an Hydrazin, beispielsweise 5 bis 10 Mol Hydrazin bezogen auf 1 Mol einer Verbindung der Formel IIa, oder in Gegenwart eines anderen basischen Mittels, welches allfällige bei der Umsetzung entstehende Säure zu binden vermag, z.B. eines tertiären Amines oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxydes oder -karbonates umsetzt. Die Reaktion kann beispielsweise in Gegenwart von einem unter den Reaktionsbedingungen inerten, vorzugsweise polaren organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol wie Glycerin, Äthanol oder Isopropanol oder Dimethylformamid oder einem offenkettigen oder cyclischen Äther wie Dioxan, Diäthylenglykoldimethyläther oder Tetrahydrofuran ausgeführt werden.
Gegebenenfalls kann auch ein trberschuss Hydrazin als Lösungsmittel dienen. Falls Verbindungen der Formel IIb, worin Xl für Chlor, Brom oder die Mercaptogruppe steht und R1, Ro und A obige Bedeutung besitzen, eingesetzt werden, kann die Umsetzung beispielsweise durch Erhitzen der Verbindungen der Formel IIb in Hydrazinhydrat, gegebenenfalls unter Zusatz eines der oben genannten Lösungsmittel und/oder basischen Kondensationsmittel bei Normaldruck bei Temperaturen zwischen ca. 20 und ca. 1500, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 80 und 1200 bzw. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, erfolgen und die Reaktionszeit kann zwischen 1 und 20 Stunden betragen.
Falls eine Verbindung der Formel IIc, worin R1, R5, R" und A obige Bedeutung besitzen, eingesetzt wird, wird die Umsetzung mit vorzugsweise einem Überschuss Hydrazinhydrat gegebenenfalls unter Zusatz eines der oben genannten Lösungsmittel und/oder basischen Kondensationsmittel im Autoklaven bei Temperaturen zwischen 80" und 1500 durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden, die freien Basen lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen können beispielsweise wie folgt erhalten werden:
Verbindungen der Formel IId, worin Al für eine -(CH2)n- Gruppe, worin n obige Bedeutung besitzt, die Iminogruppe oder eine =NCOORI,-Gruppe, worin R'4 niederes Alkyl oder eine gegebenenfalls im Phenylring durch Chlor, niederes Alkoxy oder niederes Alkyl monosubstituierte Phenyl- oder Phenylalkylgruppe bedeutet, steht, R und R5 obige Bedeutung besitzen und X11 für Chlor oder Brom steht, können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IIe, worin Al, R1 und R obige Bedeutung besitzen, mit einem geeigneten Chlorierungs- bzw. Bromierungsmittel, z.B.
mit Phosphoroxychlorid, Phosphortri- oder -pentachlorid oder Phosphoroxybromid, erhitzt, vorzugsweise auf Temperaturen bis zu ca. 100" bzw. auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.
Verbindungen der Formel lif, worin Rl, R2 und Rs obige Bedeutung besitzen und XIIt für Chlor, Brom, die Hydroxyoder Mercaptogruppe steht, können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IIg, worin Rl, R, und xi" obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel IV, worin R. obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Äthylenchlorid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B.
eines Alkalimetallkarbonates oder einer tertiären Base wie Tri äthylamin, umsetzt, und im Falle, dass Xtlt Hydroxy- oder Mercaptogruppen bedeutet, die als Nebenprodukt entstehenden Phenol- resp. Thiophenolester unter schwach alkalischen oder sauren Bedingungen wieder verseift.
Verbindungen der Formel lih, worin Rl und R, obige Bedeutung besitzen und A2 für A oder die Iminogruppe steht, können z.B. erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Ili, worin Rl, Ro, A2 und Xtt obige Bedeutung besitzen, mit Thioharnstoff oder gegebenenfalls auch Natriumsulfid umsetzt. Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, z.B. einem niederen Alkohol wie Äthanol oder Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen ca. 30 und ca. 100" und kann zwischen ca.
und 4 Stunden dauern.
Verbindungen der Formel IIc können beispielsweise erhalten werde, indem man Verbindungen der Formel IIj, worin Rl, R und A obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel V, worin Ro und XII obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Erdalkali- oder Alkalikarbonates oder -hydroxydes, wie z.B. Kaliumkarbonat, umsetzt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem polaren organischen Lösungsmittel, welches ein gutes Lösungsvermögen für die Verbindungen der Formel IIj besitzt, beispielsweise in Dimethylformamid, durchgeführt.
Verbindungen der Formel IIk, worin Rl und R, obige Bedeutung besitzen, können beispielsweise hergestellt werden, indem man in Verbindungen der Formel III, worin Rl, R und R5 obige Bedeutung besitzen, die R140-CO-Gruppe sauer, z.B. durch mehrstündiges Erhitzen in saurem Me dium, beispielsweise in Salzsäure, oder alkalisch, z.B. durch Erhitzen mit einem Alkalimetallhydroxyd wie Kaliumhydroxyd in einem höhersiedenden Alkanol wie z.B. n-Butanol, abspaltet.
Verbindungen der Formel IIm, worin Rt und R5 obige
Bedeutung besitzen und A3 für eine -(CH2)n-Gruppe, worin n obige Bedeutung besitzt, oder eine =N-COORI,-Gruppe, worin R'4 obige Bedeutung besitzt, steht, können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VI, worin A3, R, und R5 obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B.
einem niederen Alkohol wie Äthanol, in Gegenwart von mindestens äuivalenten Mengen Eisessig mit Hydrazinhydrat oder einem Salz des Hydrazins gegebenenfalls unter Inertgasatmosphäre durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen 70 bis 110 , vorzugsweise auf Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, cyclisiert und die gebildeten Verbindungen der Formel VII worin R1, R5 und A3 obige Bedeutung besitzen, oxydiert, vorzugsweise mit Brom unter Verwendung eines halogenierten Kohlenwasserstoffes wie Chloroform oder Äthylenchlorid als Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel VI können beispielsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin R, und A, obige Bedeutung besitzen, mit einem sekundären Amin, vorzugsweise einem cyclischen Amin wie z.B.
Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin, vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, gegebenenfalls unter Zusatz eines Katalysators, z.B.
p-Toluolsulfonsäure oder eines Molekularsiebes, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, zu einem Enamin der Formel IX, worin R5 und A3 obige Bedeutung besitzen und Y für eine sekundäre Aminogruppe steht, umsetzt, dieses mit einer Verbindung der Formel X worin Rl obige Bedeutung besitzt in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittels, z.B.
eines aromatischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol, eines Halogenkohlenwasserstoffes wie Chloroform oder eines Äthers oder Dimethylformamid vorzugsweise in Acetonitril bei Raumtemperatur versetzt, das Reaktionsgemisch mehrere Stunden erhitzt, vorzugsweise auf Siedetemperatur, und in dem erhaltenen Reaktionsprodukt der Formel XI, worin A3, Rl, R5 und Y obige Bedeutung besitzen, die Enamingruppierung durch Erhitzen mit Wasser, gegebenenfalls unter Zugabe von verdünnter Lauge, Ammoniaklösung, verdünnter Natriumacetatlösung oder verdünnter Mineralsäure wieder spaltet.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher noch nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Insbesondere besitzen sie antihypertensive Eigenschaften, wie sich bei Tierversuchen an der hypertonen Grollmann-Ratte (Methode nach A. Grollmann, [Proc. Soc. Exptl. Biol. and Med. 57, (1944)1 bei Dosen von 0,1 bis 10 mg/kg zeigt.
Aufgrund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung können die
Substanzen z.B. in der Hochdrucktherapie Anwendung fin den. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Administration und des zu behan delnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedi gende Resultate mit einer Dosis von 0,07 bis 10 mg/kg Kör pergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4
Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 700 mg.
So enthalten z.B. für orale Applikation die Teildosen etwa
1,3 bis 350 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel I
3-Hydrazino-5,6,7.8-tetrnhydro4, & imethyl.6.pyridot4,3.c] - pyridazincarbonsäureäthylester
22,7 g 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4,8-dimethyl-6.pyrido- [4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester werden in 180 ml Hydrazinhydrat aufgeschlämmt und bei einer Badtemperatur von 1000 während 6/2 Stunden gerührt. Nach dem Kühlen des Ansatzes mit Eis wird die rohe Titelverbindung abfiltriert und aus 65 ml absolutem Äthanol umkristallisiert, Smp.
173-1750 (Zers.).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: a) Eine Mischung aus 92,2 g 1-Carbäthoxy-3-methyl-4 -piperidon und 53,5 g Pyrrolidin in 1,0 1 Benzol wird während 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und das entstandene Wasser kontinuierlich azeotrop entfernt. Der Ansatz wird eingeengt und der als öl zurückbleibende rohe 1,2,3,6 -Tetrahydro-3-methyl-4-pyrrolidinylpyridin- 1 -carbonsäure äthylester direkt weiterverarbeitet.
b) Eine Mischung von 242,3 g 1,2,3,6-Tetrahydro-3-methyl-4-pyrrolidinylpyridin-1 -carbonsäureäthylester und 271,5 g 2-Brompropionsäureäthylester in 750 ml Acetonitril wird während 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wird mit einer Lösung von 30 g Natriumacetat in 400 ml Wasser versetzt und erneut während 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Es wird vollständig eingeengt und der ölige Rückstand zwischen 700 ml Benzol und 400 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der zurückbleibende rohe l-Carbäthoxy-3-methyl-4-piperidon-5-(2-propionsäure- äthylester) wird durch Vakuumdestillation gereinigt, Kr.,, = 150-160".
c) 109,7 g 1-Carbäthoxy-3-methyl-4-piperidon-5-(2-pro- pionsäureäthylester) und 19,3 g Hydrazinhydrat werden in 500 ml absolutem Äthanol und 40 ml Eisessig während 4 Stunden unter Rückfluss gerührt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum vollständig eingeengt und der Rückstand zwischen 400 ml Chloroform und 200 ml 10-proz. wässriger Natronlauge verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 100 ml Wasser nachgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zum gelborangen Öl eingeengt. Zur weiteren Reinigung wird der rohe Ansatz an einer Aluminiumoxid Säule chromatographiert.
Die mit Chloroform/ 1 % Methanol eluierten Fraktionen können mit Äther kristallisiert werden und ergeben den analysenreinen 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro- -4,8-dimethyl-3-oxo-6-pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäure- äthylester mit dem Smp. 102-104 (Zers.).
d) Zu einer siedenden Lösung von 31,0 g 2,3,4,4a,5,6,7,8 -Octahydro-4,8-dimethyl-3-oxo-6-pyrido[4,3-c]pyridazin-car- bonsäureäthylester in 150 ml Chloroform tropft man innert 50 Minuten eine Mischung von 19,6 g Brom in 50 ml Chloroform und rührt den Ansatz noch eine weitere Stunde bei derselben Temperatur. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 150 ml Eiswasser, trennt die organische Phase ab, wäscht sie mit 50 ml Wasser nach, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt das Filtrat zum kristallinen Rückstand ein. Nach einmaligem Umkristallisieren aus 100 ml absolutem Äthanol erhält man das 6-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4,8-dime- thyl-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon mit dem Smp. 166-1680 (Zers.).
e) 40,6 g 6-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4,8-dimethyl- -3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon werden in 200 ml Phosphoroxychlorid aufgeschlämmt und unter Rühren zum Sieden erhitzt. Schon beim Aufheizen entsteht eine vollständige Lösung, die während total 1 Stunde bei Siedetemperatur gerührt und dann im Vakuum zum Öl eingeengt wird. Man versetzt mit 500 ml Eis/Wasser und 200 ml konz. wässriger Natronlauge und extrahiert das Reaktionsprodukt mit insgesamt 500 ml Chloroform. Aus dem nach Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Einengen der Chloroformphase gewonnenen öligen Rohprodukt erhält man nach dem Kristallisieren mit Äther den 3-Chlor-5,6j,8-tetrahydro4,8-dimethyl-6- -pyrido[4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester mit dem Smp.
73-74 .
Beispiel 2 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-4-methyl-6-pyridot4,3-c]- pyridazincarbonsäureäthylester
Dit Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1, ausgehend von 3 -Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-methyl-6-pvrido(4,3 -cjpvrid- azincarbonsäureäthylester, hergestellt. Zur Reinigung des kristallinen Rohproduktes stellt man das Fumarat, Smp. 1301320, her. Dieses wird mit 10-proz. wässrigem Ammoniak in die kristalline Titelverbindung mit dem Smp. 175-177" (Zersetzung) übergeführt.
Das Ausgangsmaterial kann analog zu dem in Beispiel 1, Stufen b) bis e) beschriebenen Verfahren hergestellt werden; man erhält, ausgehend von 1,2,3 ,6-Tetrahydro-4pvrrolidinyl- pyridin- 1 -carbonsäureäthylester: a) 1-Carbäthoxy-4-piperidon-3-(2-propionsäureäthylester) (Kp.o, = 170 bis 1800).
b) 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-4-methyl-3-oxo-6-pyrido- t4,3-c]pyiridazincarbonsäureäthylester (Smp. 134 bis 136 (Zersetzung) - aus Tetrachlorkohlenstoff).
c) 6-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4-methyl-3(2H)pyrido- t4,3-c]pyridazinon (Smp. 175 bis 178 (Zersetzung) - aus Äthanol).
d) 3 Chlor.5,6,7,8-tetrahydro-4-methyl-6-pvrido(4,3-cl- pyridazincarbonsäureäthylester (Smp. 70 bis 71 - aus Äther/ Hexan).
Beispiel 3
6-(o-Fluorbenzoyl)-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-4-methyl pyrido (4, 3-cjpyndazin
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 hergestellt, ausgehend von 3-Chlor- 6- (o-fluorbenzoyl)- 5,6,7,8-tetrahydro- -4-methylpyridoM3-clpyridazin (Smp. der Titelverbindung 193 bis 196 (Zersetzung) - aus Äthanol/Methanol 3:1).
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Aufschlämmung von 14,4 g 6-Carbäthoxy-5,6,7,8 -tetrahydro-4-methyl-3(2H)pyridot4,3-c]pyridazinon in 100 ml konzentrierter Salzsäure wird während 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man isoliert das so erhaltene 5,6,7,8-Tetrahydro-4-methyl-3 (2H)pyrido[4,3 -c]pyrid- azinon (Smp. des Hydrochlorids 344 bis 348 ), das analog Beispiel 1 e) in das 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-methylpyrido- [4,3-c]pvridazin überführt wird (Smp. des Maleinats: 170 bis 173 ), welches nach Umsetzung mit o-Fluorbenzoylchlorid das 3-Chloro-6-(o-fluorbenzoyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4-methyl -pyrido[4,3-c]pyridazin (Smp. 151 bis 153 ) ergibt.
Beispiel 4 6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7.8-tetrahydr [4,3-c]pyridazin
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1 hergestellt, ausgehend von 6-Benzoyl-3-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-methyl- pyrido[4,3-c]pyridazin. (Smp. der Titelverbindung 153 bis 1550 [Zersetzung] - aus Äthanol).
Zur Reinigung des Rohproduktes stellt man das kristalline Fumarat, Smp. 149 bis 152", her.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 6-Benzoyl-3-chloro -5,6,7,8-tetrahydro-4-methylpyrido[4,3-c]pyridazin (Smp. 145 bis 1470 [Zersetzung] - aus Äthanol) kann wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt werden, unter Verwendung von Benzoylchlorid statt o-Fluorbenzoylchlorid.
Beispiel 5 6-Benzoyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-4,8-dimethyl - -pyrido[4,3-c]pyridazin
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1, ausgehend von 6-Benzoyl-3-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4,8-dimethylpyrido- [4,3-c]pyridazin, hergestellt (Smp. der Titelverbindung 215 bis 2180 [Zersetzung] - aus Äthanol/Methanol 2: 1).
Das Ausgangsmaterial kann analog Beispiel 3 hergestellt werden, ausgehend von 6-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4,8- -dimethyl-3(2H)pyrido[4,3-c]pyridazinon. Folgende Zwischenprodukte werden isoliert: a) 5,6,7,8-Tetrahydro-4,8-dimethyl-3 (2H)pvrido(4,3 -c]py- ridazinon-hydrochlorid (Smp. 330 bis 334" [Zersetzung] - aus Methanol/Wasser).
b) 3 hlor-5,6,7,84etrahydro-4,8-dimethylpvrido[4,3-c]- pyridazin (Smp. des Maleinats 152 bis 154" [Zersetzung] - aus Methanol).
c) 6-Benzoyl-3-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4,8-dimethyl- pyrido[4,3-c]pyridazin (Ö1).
Beispiel 6 3-Hydrazino-5,6,7,8-tetrnhydro-4-phenyl-6-pyndo[4,3-c]- pyridazincarbonsäureäthylester
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1, ausgehend von 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-phenyl-6-pyrido[4,3-c]- pyridazincarbonsäureäthylester, hergestellt. (Smp. der Titelverbindung 176 bis 179 [Zersetzung] - aus Äthanol).
Das Ausgangsmaterial erhält man analog Beispiel 1 b) bis e), ausgehend von 1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyrrolidinylpyri- din-1-carbonsäureäthylester. Folgende Zwischenprodukte werden isoliert: a > 1-Carbäthoxy-4-piperidon-3-(2-phenylessigsäureäthylester) (Kpo = 205 bis 2100).
b) 2,3,4,4a,5,6,7,8-Octahydro-3- oxo-4-phenyi-6-pyrido- [4,3 -c]pyridazincarbonsäureäthylester (Smp. 217 bis 2200 [Zersetzung] - aus Äthanol).
c) 6-Carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4-phenyl-3(2H)pyrido [4,3-c]pyridazinon (Smp. 230 bis 233 [Zersetzung] - aus Äthanol).
d) 3-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-4-phenyl-6-pyrido[4,3-c]- pyridazincarb onsäureäthylester (Smp. 105 bis 107 [Zerset zung] - aus Äther).
Beispiel 7
3-Hydrazino-6,7,8,9-tetrahydro(5H)-4-methylcyclohepta- [c]pyridazin
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1, ausgehend von 3-Chlor-6,7,8,9-tetrahydro(5H)-4-methylcyclohepta- [c]pyridazin, hergestellt. (Smp. 198 bis 200 [Zersetzung] - aus abs. Äthanol).
Das Ausgangsmaterial kann analog zu Beispiel 1, Stufen c) bis e) hergestellt werden; man erhält, ausgehend von Cycloheptanon-2-(2-propionsäureäthylester): a) 2,3,4,4a,6,7,8,9-Octahydro(5H)-4-methylcyclohepta[c]- pyridazinon(3) (Smp. 74 bis 760 - aus Äther/Hexan).
b) 6,7,8,9-Tetrahydro (5H)-3 -hydroxy-4-methylcyclohepta- [c]pyridazin (Smp. 214 bis 2150 - aus Äther).
c) 3-Chlor-6,7,8,9-tetrahydro(5H)-4-methylcyclohepta[c]- pyridazin (Smp. 83 bis 840 - aus Essigester).
Beispiel 8 3-Hydrazino-5,6,7,8,9,JO-hexahydrn-4-methylcyclooctak] pyridazin
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1, ausgehend von 3-Chlor-5,6,7,8,9,1 O-hexahydro-4-methylcycloocta[c]- pyiridazin, hergestellt. (Smp. der Titelverbindung 214 bis 216 [Zersetaung] - aus abs. Äthanol; Smp. des Fumarats der Titelverbindung: 161 bis 163 [Zersetzung] - aus abs. Äthanol).
Das Ausgangsmaterial kann analog zu Beispiel 1, Stufen aj bis e) hergestellt werden; man erhält, ausgehend von Cyclooctanon: a) I-Pyrrolidinylcycloocten (1) (öl - roh) b) -4?rolidinylcycloocten (1)-2-(2-propionsäureäthyl- ester) (öl - roh) c) 4,4a,5,6,7,8,9,10-Octahydro-4-methyl-cycloocta[c]pyrid- azin-3(2H)-on (Smp. 133 bis 135 [Zersetzung] - aus Äthanol/Äther 1:
:1) d) 5,6,7,8,9,10-Hexahydro-4-methyl-cycloocta[c]pyridazin- -3-ol (Smp. 226 bis 229 [Zersetzung] - aus abs. Äthanol) e) 3-Chlor-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-methylcycloocta[c]- pyridazin (Smp. 88 bis 89" [Zersetzung] - aus Essigester)
Beispiel 9
4-n-Butyl-3-hydrazino-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido[4,3-c] pyridazincarbonsäureäthylester
Die Titelverbindung wird analog zu Beispiel 1, ausgehend von 4.n-Butyl-3-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyndo[4,3 -c]pyrid- azincarbonsäureäthylester, hergestellt. (Smp. des Gentisinats der Titelverbindung 185-1880 [Zers.] - aus abs. Alkohol).
Das Ausgangsmaterial kann analog zu Beispiel 1, Stufen b) bis e) hergestellt werden; man erhält, ausgehend von 2 -Brom-capronsäureäthylester: a) 1-Carbäthoxy-4-piperidon-3-(2-capronsäureäthylester) (Sdp. 0,15 mm 155-1630); b) 4-n-Butyl-2,3 ,4,4a,5,6,7,8-octahydro-3-oxo-6-pyndo- [4,3-c]pyridazincarbonsäureäthylester (Öl - roh); c) 4-n-Butyl-6-carbäthoxy-5,6,7,8-tetrahydro-3(2H)pyrido [4,3-c]pyridazinon (Srnp. 83-84" - aus Äther/Petroläther nach Chromatographie an Silicagel-Säule und Elution mit Chloroform mit 1 % Methanol);
d) 4-n-Butyl-3-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-6-pyrido[4,3-c]- pyridazincarbonsäureäthylester (Öl. roh).
EMI4.1
EMI5.1
EMI5.2
EMI5.3
EMI5.4
EMI5.5
EMI5.6
R2-CO-Cl IV R,X" V
EMI5.7
EMI5.8
EMI5.9
EMI5.10
EMI5.11